CN103214457A - 一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，所述的氮唑类化合物的结构通式如式（Ⅰ）所示：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的广泛应用，腹膜透析、器官移植、放射治疗的普遍开展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白色念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等机会性深部真菌感染的发病率急剧上升。深部真菌感染在临床上已上升为第三大感染性疾病，严重威胁着人类的生命健康。深部真菌感染可由真正致病性真菌及其条件致病性真菌引起。前者多由外界经肺侵入而致病，目前这类疾病在我国较少见；后者主要包括白色念珠菌、新型隐球菌和烟曲霉菌等，它们属于正常的体内菌群成员，正常情况下不引起疾病，但当机体免疫力低下时却能致病。目前，白色念珠菌，烟曲霉菌和新生隐球菌造成的内脏器官和血液循环系统感染，致残率和致死率一直居高不下。因此，抗真菌药物研究己成为当今世界药物研究的一大热点。
氮唑类化合物是目前临床上应用最广泛的抗真菌药。氮唑类抗真菌药物属于细胞色素P450-14α甾醇去甲基化酶（CYP51或P450-14DM）抑制剂，其能与细胞色素P450结合，主要抑制真菌细胞中羊毛甾醇在细胞色素P450加单氧酶催化作用下的14位去甲基反应，阻断麦角甾醇的生物合成，使真菌细胞中羊毛甾醇蓄积，麦角甾醇缺乏，达到抑菌作用(Koltin Y,Hitchcock CA.Progressin the search for new triazole antifungal agents.Curr Opin Chem Biol.1997,1:176-182.)。1969年氮唑类抗真菌药物克霉唑及咪康唑的问世，引起了全世界药物化学家们的极大兴趣，其作用机理的深入研究，使得氮唑类药物得到了飞速发展，酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等抗真菌药物相继问世。特别是1990年氟康唑的问世，是氮唑类抗真菌药物研究的一个重要里程碑。氟康唑既可静脉注射，又可口服给药，在临床上的应用日益广泛，已成为治疗局部和深部真菌感染的一线药物。
近年来，氟康唑衍生物的合成已成为抗真菌药物研究中的热点，国内外许多科研机构都在进行该方面的研究。目前，已有数以千计的衍生物被合成，并发现了一些抗真菌活性优于氟康唑的化合物，其中部分化合物已上市或进入临床试验阶段。泊沙康唑（Posaconazole）是一带手性侧链的广谱抗真菌药物，由美国Schering-Plough公司研制上市，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，对包括念珠菌、隐球菌和曲霉菌在内的多数致病真菌的活性均优于伊曲康唑(Keating GM.Posaconazole.Drugs,2005,65(11):1553-1567.)。美国Pfizer公司研发的活力康唑已于2002年8月首次在美国上市，用于致死性深部真菌感染治疗。活力康唑（Voriconazole）被认为是氟康唑结构改造中最成功的一个，它对包括耐氟康唑菌株如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等深部致病真菌均有较强的活性(Van Epps HL,Feldmesser M,Pamer EG.Voriconazole inhibits fungal growth without impairing antigen presentation orT-Cell activation.Antimicrob Agents Chemother.2003,47(6):1818-1823.)。日本Eisai公司研制的拉夫康唑（Ravuconazole）对念珠菌的活性高于氟康唑和伊曲康唑，并且对氟康唑耐药的白色念珠菌、克鲁斯念珠菌等具有较高活性(Fung-Tomc JC,Huczko E,Minassian B,et al.In vitro activity of a new oraltriazole,BMS-207147(ER-30346).Antimicrob Agents Chemother,1998,42(2):313-8.Moore CB,Walls CM,Denning DW.In vitro activity of the new triazoleBMS-207147against Aspergillus species in comparison with itraconazole andamphotericin B.Antimicrob Agemts Chemother,2000,44(2):441-443.)。这些新化合物的发现，使得氮唑类抗真菌药物的研究得到进一步的发展。然而，目前临床上应用的氮唑类抗真菌药物在长期大量使用过程中，其耐药性问题也日益突出。因而迫切需要开发新一代高效、低毒、广谱的氮唑类抗真菌药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，本发明的另一目的是提供该类氮唑类抗真菌化合物的制备方法，本发明的第三目的是提供该类氮唑类抗真菌化合物的应用。
为实现上述目的，本发明采取的主要技术方案是：保留了氮唑类抗真菌药物的关键药效基团三唑环、2,4-二氟苯基和叔醇羟基。对于侧链结构，改变了原有的在3-位碳原子上通过进入不同取代基进行修饰的策略，我们将哌啶环直接与2-位碳原子直接相连，限定了侧链的伸展方向。
通过国内外文献检索，至今未见具有抗真菌活性的氮唑类化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-取代基-4-哌啶基)-2-醇类化合物的相关报道。
本发明的第一方面，是提供一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，所述的氮唑类化合物的结构通式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）中，
X选自亚甲基(-CH2-)或羰基
R为氢、烷基、杂环基、取代杂环基、取代苯基烷基；
所述烷基为1-10个碳原子的直链或支链饱和或不饱和低级烷基；优选：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基和乙氧基等；
所述杂环基为2-、3-或4-哌啶基、1-哌嗪基、1-或2-吗啉基、1-或2-呋喃基、2-、4-或5-咪唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、4-或5-三氮唑基；
所述取代杂环基为单取代杂环基或多取代杂环基，所述杂环基为2-、3-或4-哌啶基、1-哌嗪基、1-或2-吗啉基、1-或2-呋喃基、2-、4-或5-咪唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、4-或5-三氮唑基，取代基为C1～C6的烷基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基或卤代烷基；
所述取代苯基烷基
其中，n=0,1,2;
R1选自氢、烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代；
烷基为1-11个碳原子的烷基；
卤素选自F、Cl、Br、I；
烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基。
本发明的部分优选化合物为：
化合物1：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2-醇
化合物2：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-醇
化合物3：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-氰基苄基)-4-哌啶基]-2-醇
化合物4：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基]-2-醇
化合物5：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-醇
化合物6：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-2-醇
化合物7：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(4-溴苯甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇
化合物8：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇
化合物9：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-呋喃甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇
化合物10：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-肉桂酰基-4-哌啶基)-2-醇
化合物11：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-氟肉桂酰基)-4-哌啶基]-2-醇
化合物12：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-甲基肉桂酰基)-4-哌啶基]-2-醇。
本发明的化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。所述盐类的结构式如下：
HN包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括（但不限于）盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸等，有机酸包括（但不限于）乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
本发明的化合物或其盐类可以为消旋体，或为R型或S型异构体。
本发明的第二方面，是提供上述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法选自反应路线一或二：
反应路线一：制备A类目标化合物（A类目标化合物R为氢、烷基、杂环基、取代杂环基、取代苯基烷基；）：
包括以下步骤：
a)制备1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酸，简称中间体(2)
4-哌啶甲酸(1)与醋酐和吡啶加热回流反应生成1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酸(2)；
b)制备1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯，简称中间体(3)
中间体(2)与氯化亚砜在加热条件下反应生成1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯(3)；
c)制备2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮，简称中间体(4)
中间体(3),三氯化铝与2,4-二氟苯加热反应生成2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮(4)；
d)制备2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐，简称中间体(5)
中间体(4)与盐酸溶液加热回流反应得2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5);
e)制备2,4-二氟苯基-(1-取代亚甲基-4-哌啶基)甲酮，简称中间体(6)
中间体(5)与各种溴化物在三乙胺存在下，乙醇溶液中发生反应生成2,4-二氟苯基-(1-取代亚甲基-4-哌啶基)甲酮(6)；
f)制备1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-取代亚甲基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷，简称中间体(7)
中间体(6)与三甲基碘化亚砜，在二甲亚砜和氢化钠中反应生成1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-取代亚甲基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷(7);
g)制备目标化合物(8)
中间体(7)与三氮唑，在N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠中反应生成目标化合物(8)；
反应路线二：制备B类目标化合物（B类目标化合物R为烷基、杂环基、取代杂环基、取代苯基烷基；）：
包括以下步骤：
a)至d)同反应路线一；
h)制备2,4-二氟苯基-(1-取代酰基-4-哌啶基)甲酮，简称中间体(9)
中间体(5)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在二氯甲烷中缩合生成2,4-二氟苯基-(1-取代酰基-4-哌啶基)甲酮(9)；
i)制备1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-取代酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷，简称中间体(10)
中间体(9)与三甲基碘化亚砜，在无水二甲亚砜和氢化钠中反应生成1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-取代酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷(10);
j)制备目标化合物(11)
中间体(10)与三氮唑在无水N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠中反应生成目标化合物(11)。
进一步地，所述药学上可接受的盐类的制备方法，反应路线如下，还包括以下步骤：
k)化合物(8)或(11)（即氮唑类抗真菌化合物）和过量的HN，在室温下反应2～4小时，生成目标化合物的药用盐类(12)。
本发明的第三方面，是提供所述的氮唑类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。
本发明化合物经体外抑菌实验发现，具有较好的抗真菌活性，其中多个化合物对所选真菌的体外抑制活性远强于氟康唑。
本发明的优点在于：
(1)本发明的抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的侧链结构中哌啶环直接与2-位碳原子直接相连，限定了侧链的伸展方向，使侧链与靶酶能够更好地结合，增强了化合物的活性。
(2)本发明的抗真菌化合物及其药学上可接受的盐对大部分真菌表现出较强的抑制活性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、抗菌谱广等优点。本发明为制备抗真菌药物提供了新的氮唑类化合物。
(3)本发明的抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备工艺简单、产率高。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件、常规方法。
实施例1：制备1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酸(2)
将4-哌啶甲酸(1,10.0g，77.4mmol)，醋酐(25mL，264.5mmol)，吡啶(6.3mL，77.7mmo1)加入反应瓶中，加热回流反应4h。减压蒸出过量乙酐，冷却至室温，加入乙醇和乙醚(30mL，V／V=2：3)的混合溶剂，搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酸(2)10.1g，收率76%。
实施例2：制备1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯(3)
将1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酸(2,10.1g,50.5mmol)与氯化亚砜(10.7mL,201.6mmol)加入茄形瓶中，搅拌加热至65℃反应4h。减压蒸出二氯亚砜，得黄色油状物1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯(3)10.9g，收率98%。
实施例3：制备2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮(4)
无水三氯化铝(10.6g,80mmol）和间二氟苯(6mL,60mol)置于100mL三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴入1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯(3,10.9g,19.6mmol)，滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温，加热回流3h，冷却至室温，减压蒸出间二氟苯，按常规将反应液倒入50mL冰水中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取，合并二氯甲烷，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，干燥，得浅黄色油状物2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮(4)10.7g，收率88％。
实施例4：制备2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5)
将50mL 6mol/L的浓盐酸加入盛有2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮(4,10.9g,36.7mmo1)的茄形瓶中，加热回流8h。冷却至室温，二氯甲烷(30mL×3)洗涤。分出水层，减压蒸至10mL，加入30mL异丙醇，搅拌后抽滤，干燥，得类白色固体制备2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5)7.2g，收率73％。
实施例5：制备2,4-二氟苯基-(1-取代亚甲基-4-哌啶基)甲酮(6)
(1)制备中间体2,4-二氟苯基-(1-乙基-4-哌啶基)甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，与溴乙烷(600mg,5.6mmol)，三乙胺2mL,在20mL无水乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（8:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-(1-乙基-4-哌啶基)甲酮586mg，收率84%。
(2)制备中间体2,4-二氟苯基-(1-苄基-4-哌啶基)甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，与溴化苄(960mg,5.6mmol)，三乙胺2mL,在20mL无水乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（4:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-(1-苄基-4-哌啶基)甲酮695mg，收率80%。
(3)制备中间体2,4-二氟苯基-[1-(2-氰基苄基)-4-哌啶基]甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，与2-氰基溴化苄(1098mg,5.6mmol)，三乙胺2mL,在20mL无水乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（4:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-(1-苄基-4-哌啶基)甲酮703m g，收率75%。
(4)制备中间体2,4-二氟苯基-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基]甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，与2-溴甲基吡啶氢溴酸盐(1415mg,5.6mmol)，三乙胺4mL,在20mL无水乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（4:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基]甲酮636mg，收率73%。
实施例6：制备1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-取代酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷(7)
(1)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-乙基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(184mg,4.6mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(1012mg,4.6mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-(1-乙基-4-哌啶基)甲酮(586mg,2.3mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应4小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-乙基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷500mg，收率81%。
(2)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-苄基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(176mg,4.4mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(968mg,4.4mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-(1-苄基-4-哌啶基)甲酮(695mg,2.2mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应2小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-苄基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷566mg，收率78%。
(3)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2-氰基苄基)-4-哌啶基)]-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(168mg,4.2mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(924mg,4.2mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(2-氰基苄基)-4-哌啶基]-甲酮(703mg,2.1mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应2小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2-氰基苄基)-4-哌啶基)]-1,2-环氧乙烷585mg，收率80%。
(4)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基)]-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(160mg,4.0mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(880mg,4.0mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基]甲酮(636mg,2.0mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应3小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基)]-1,2-环氧乙烷505mg，收率76%。
实施例7：制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-取代亚甲基-4-哌啶基)-2-醇(8)
(1)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2-醇(表1中化合物1)
将氢化钠(152mg,3.8mmol,60%含量)与三氮唑(513mg,3.8mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-(1-乙基-4-哌啶基)-1-环氧乙烷(500mg,1.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应5小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得类白色固体1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2-醇421mg，收率67%。
(2)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-醇(表1中化合物2)
将氢化钠(136mg,3.4mmol,60%含量)与三氮唑(460mg,3.4mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-(1-苄基-4-哌啶基)-1-环氧乙烷(566mg,1.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应4小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得类白色固体1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-醇425mg，收率62%。
(3)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-氰基苄基)-4-哌啶基]-2-醇(表1中化合物3)
将氢化钠(136mg,3.4mmol,60%含量)与三氮唑(460mg,3.4mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-(1-乙基-4-哌啶基)-1-环氧乙烷(585mg,1.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应5小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得类白色1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-氰基苄基)-4-哌啶基]-2-醇420mg，收率60%。
(4)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基]-2-醇(表1中化合物4)
将氢化钠(120mg,3.0mmol,60%含量)与三氮唑(405mg,3.0mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基]-1-环氧乙烷(505mg,1.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应5小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得类白色固体1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基]-2-醇397mg，收率65%。
实施例8：制备2,4-二氟苯基-(1-取代酰基-4-哌啶基)甲酮(9)
(1)制备中间体2,4-二氟苯基-(1-乙酰基-4-哌啶基)甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，乙酸(336mg,5.6mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(500mg)与4-二甲氨基吡啶(100mg)在10mL二氯甲烷中室温搅拌过夜，反应毕，蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（5:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-(1-乙酰基-4-哌啶基)甲酮464mg，收率63%。
(2)制备中间体2,4-二氟苯基-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，苯甲酸(683mg,5.6mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(500mg)与4-二甲氨基吡啶(100mg)在10mL二氯甲烷中室温搅拌过夜，反应毕，蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（5:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲酮608mg，收率67%。
(3)制备中间体2,4-二氟苯基-[1-(4-溴苯甲酰基)-4-哌啶基]甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，4-溴苯甲酸(1120mg,5.6mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(500mg)与4-二甲氨基吡啶(100mg)在10mL二氯甲烷中室温搅拌过夜，反应毕，蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（5:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-[1-(4-溴苯甲酰基)-4-哌啶基]甲酮583mg，收率52%。
(4)制备中间体2,4-二氟苯基-[1-(3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，3-硝基苯甲酸(935mg,5.6mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(500mg)与4-二甲氨基吡啶(100mg)在10mL二氯甲烷中室温搅拌过夜，反应毕，蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（5:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-[1-(3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]甲酮670mg，收率65%。
(5)制备中间体2,4-二氟苯基-[1-(2-呋喃甲酰基)-4-哌啶基]甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，2-呋喃甲酸(627mg,5.6mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(500mg)与4-二甲氨基吡啶(100mg)在10mL二氯甲烷中室温搅拌过夜，反应毕，蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（5:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-[1-(2-呋喃甲酰基)-4-哌啶基]甲酮607mg，收率69%。
(6)制备中间体2,4-二氟苯基-(1-肉桂酰基-4-哌啶基)甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，肉桂酸(830mg,5.6mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(500mg)与4-二甲氨基吡啶(100mg)在10mL二氯甲烷中室温搅拌过夜，反应毕，蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（5:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-(1-肉桂酰基-4-哌啶基)甲酮685mg，收率70%。
(7)制备中间体2,4-二氟苯基-[1-(2-氟肉桂酰基)-4-哌啶基]甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，2-氟肉桂酸(930mg,5.6mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(500mg)与4-二甲氨基吡啶(100mg)在10mL二氯甲烷中室温搅拌过夜，反应毕，蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（5:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-[1-(2-氟肉桂酰基)-4-哌啶基]甲酮668mg，收率65%。
(8)制备中间体2,4-二氟苯基-[1-(2-甲基肉桂酰基)-4-哌啶基]甲酮
2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5,720mg,2.8mmol)，2-甲基肉桂酸(907mg,5.6mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(500mg)与4-二甲氨基吡啶(100mg)在10mL二氯甲烷中室温搅拌过夜，反应毕，蒸除溶剂，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析石油醚/乙酸乙酯（5:1）洗脱得油状化合物2,4-二氟苯基-[1-(2-甲基肉桂酰基)-4-哌啶基]甲酮692mg，收率68%。
实施例9：制备1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-取代酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷(10)
(1)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(136mg,3.4mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(828mg,3.4mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-(1-乙酰基-4-哌啶基)甲酮(464mg,1.7mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应4小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷317mg，收率65%。
(2)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(144mg,3.6mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(877mg,3.6mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲酮(608mg,1.8mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应4小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷431mg，收率68%。
(3)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-溴苯甲酰基)-4-哌啶基]-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(112mg,2.8mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(682mg,2.8mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(4-溴苯甲酰基)-4-哌啶基]甲酮(583mg,1.4mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应4小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-溴苯甲酰基)-4-哌啶基]-1,2-环氧乙烷380mg，收率63%。
(4)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(144mg,3.6mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(877mg,3.6mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]甲酮(670mg,1.8mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应4小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]-1,2-环氧乙烷417mg，收率60%。
(5)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(呋喃甲酰基)-4-哌啶基]-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(152mg,3.8mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(925mg,3.8mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(2-呋喃甲酰基)-4-哌啶基]甲酮(607mg,1.9mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应4小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(呋喃甲酰基)-4-哌啶基]-1,2-环氧乙烷406mg，收率64%。
(6)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-肉桂酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(152mg,3.8mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(925mg,3.8mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-(1-肉桂酰基-4-哌啶基)甲酮(685mg,1.9mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应4小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-肉桂酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷505mg，收率71%。
(7)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2-氟肉桂酰基)-4-哌啶基]-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(144mg,3.6mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(877mg,3.6mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(2-氟肉桂酰基)-4-哌啶基]甲酮(668mg,1.8mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应4小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2-氟肉桂酰基)-4-哌啶基]-1,2-环氧乙烷457mg，收率66%。
(8)制备中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2-甲基肉桂酰基)-4-哌啶基]-1,2-环氧乙烷
将氢化钠(152mg,3.8mmol,60%含量)与三甲基碘化亚砜(925mg,3.8mmol)，在8mL无水二甲亚砜中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(2-甲基肉桂酰基)-4-哌啶基]甲酮(692mg,1.9mmol)缓慢加入上述反应液，加完之后加热至50℃继续反应4小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙醚萃取(30mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得中间体1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2-甲基肉桂酰基)-4-哌啶基]-1,2-环氧乙烷481mg，收率67%。
实施例10：制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-取代酰基-4-哌啶基)-2-醇(11)
(1)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-醇(表1中化合物5)
将氢化钠(88mg,2.2mmol,60%含量)与三氮唑(297mg,2.2mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-环氧乙烷(317mg,1.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应5小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-醇245mg，收率62%。
(2)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-2-醇(表1中化合物6)
将氢化钠(104mg,2.6mmol,60%含量)与三氮唑(351mg,2.6mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-1-环氧乙烷(431mg,1.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应5小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-2-醇336mg，收率65%。
(3)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(4-溴苯甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇(表1中化合物7)
将氢化钠(88mg,2.2mmol,60%含量)与三氮唑(297mg,2.2mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(4-溴苯甲酰基)-4-哌啶基]-1-环氧乙烷(421mg,1.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应5小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(4-溴苯甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇342mg，收率63%。
(4)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇(表1中化合物8)
将氢化钠(88mg,2.2mmol,60%含量)与三氮唑(297mg,2.2mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]-1-环氧乙烷(417mg,1.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应5小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇320mg，收率65%。
(5)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-呋喃甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇(表1中化合物9)
将氢化钠(96mg,2.4mmol,60%含量)与三氮唑(324mg,2.4mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(2-呋喃甲酰基)-4-哌啶基]-1-环氧乙烷(406mg,1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应5小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-呋喃甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇284mg，收率58%。
(6)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-肉桂酰基-4-哌啶基)-2-醇(表1中化合物10)
将氢化钠(112mg,2.8mmol,60%含量)与三氮唑(378mg,2.8mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-(1-肉桂酰基-4-哌啶基)-1-环氧乙烷(505mg,1.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应5小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-肉桂酰基-4-哌啶基)-2-醇408mg，收率68%。
(7)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-氟肉桂酰基)-4-哌啶基]-2-醇(表1中化合物11)
将氢化钠(96mg,2.4mmol,60%含量)与三氮唑(324mg,2.4mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(2-氟肉桂酰基)-4-哌啶基]-1-环氧乙烷(457mg,1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应5小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-氟肉桂酰基)-4-哌啶基]-2-醇345mg，收率64%。
(8)制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-甲基肉桂酰基)-4-哌啶基]-2-醇(表1中化合物12)
将氢化钠(104mg,2.6mmol,60%含量)与三氮唑(351mg,2.6mmol)，在4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌0.5小时，然后将中间体2,4-二氟苯基-[1-(2-甲基肉桂酰基)-4-哌啶基]-1-环氧乙烷(481mg,1.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应液，加完之后加热至85℃继续反应5小时。反应毕，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，然后用饱和氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇（50:1）洗脱得化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-甲基肉桂酰基)-4-哌啶基]-2-醇346mg，收率61%。
实施例11：制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-醇盐酸盐（表1中化合物2的盐酸盐）
取上述制备的化合物2(200mg,0.5mmol),用5mLCH2Cl2溶解，慢慢滴加浓盐酸1mL,滴加完毕后室温反应6h，反应完毕后过滤，异丙醇重结晶，最后得白色晶体124mg,收率57%。
若选用硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸，则得化合物2的硫酸盐、硫氢酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐，制备方法相同。
本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物制备时，采用相应R基团的溴化物或者羧酸作为原料，方法同上。
实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例12：本发明部分目标化合物的X,R基团、产率，核磁氢谱，质谱数据见表1。
表1 本发明部分化合物的R基团、产率和核磁氢谱数据表
实施例13：本发明化合物的药理实验：
1.实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法（详见：Antimicrob AgentsChemother 1995,39(5):1169）
（1）实验菌株
本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象：
白色念珠菌Y0109，白色念珠菌SC5314，近平滑念珠菌ATCC22019，新生隐球菌32609，平滑假丝酵母菌，红色毛癣菌，石膏状小孢子菌，烟曲霉菌07544。
（2）试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1X104～1X105个/mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg/mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640μg／mL。
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μl作空白对照，3-12号孔各加菌悬液100μl，2号孔加菌悬液180μl和药液20μl，2-1l号孔的药物浓度10级倍比稀释，各孔药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.0.5、0.25、0.125、0.0625μl/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为酮康唑(KCZ.)、氟康唑(FCZ.)、伊曲康唑(ICZ.)、沃利康唑(VCZ.)、特比萘酚(TRB.)和两性霉素B(AMB.)。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值（MIC80）。
2.实验结果
体外抑菌实验结果见表2。
表2 部分目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值（MIC80,μl/mL）
由表2可见，本发明化合物具有较好的抗真菌活性，其中多个化合物对所选真菌的体外抑制活性远强于氟康唑，因此本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌药物。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (9)
1.一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，所述的氮唑类化合物的结构通式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）中，
X选自亚甲基或羰基；
R为氢、烷基、杂环基、取代杂环基，或取代苯基烷基；
所述烷基为1-10个碳原子的直链或支链饱和或不饱和低级烷基；
所述杂环基为2-、3-或4-哌啶基、1-哌嗪基、1-或2-吗啉基、1-或2-呋喃基、2-、4-或5-咪唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、4-或5-三氮唑基；
所述取代杂环基为单取代杂环基或多取代杂环基，所述杂环基为2-、3-或4-哌啶基、1-哌嗪基、1-或2-吗啉基、1-或2-呋喃基、2-、4-或5-咪唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、4-或5-三氮唑基，取代基为C1～C6的烷基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基或卤代烷基；
所述取代苯基烷基
其中，n=0,1,2;
R1选自氢、烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基，或卤代烷氧基，位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代；烷基为1-11个碳原子的烷基；卤素选自F、Cl、Br，或I；烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基，或新戊氧基。
2.根据权利要求1所述的一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，式（Ⅰ）中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基，或乙氧基。
3.根据权利要求1所述的一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的氮唑类化合物为：
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2-醇、
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-醇、
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-氰基苄基)-4-哌啶基]-2-醇、
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(吡啶-2-甲基)-4-哌啶基]-2-醇、
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-醇、
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-2-醇、
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(4-溴苯甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇、
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(3-硝基苯甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇、
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-呋喃甲酰基)-4-哌啶基]-2-醇、
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1-肉桂酰基-4-哌啶基)-2-醇、
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-氟肉桂酰基)-4-哌啶基]-2-醇，或
1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-[1-(2-甲基肉桂酰基)-4-哌啶基]-2-醇。
4.根据权利要求1所述的一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐，其结构式如下：
其中的HN为有机酸或无机酸。
5.根据权利要求4所述的一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的无机酸包括盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸，或甲磺酸；有机酸包括乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸，或草酸。
6.根据权利要求1所述的一种氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的氮唑类化合物及其药学上可接受的盐为消旋体、R型异构体或S型异构体。
7.一种如权利要求1所述的氮唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，该方法选自反应路线一或二：
反应路线一：制备A类目标化合物，A类目标化合物R为氢、烷基、杂环基、取代杂环基、取代苯基烷基：
包括以下步骤：
a)制备1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酸，简称中间体(2)
4-哌啶甲酸(1)与醋酐和吡啶加热回流反应生成1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酸(2)；
b)制备1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯，简称中间体(3)
中间体(2)与氯化亚砜在加热条件下反应生成1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯(3)；
c)制备2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮，简称中间体(4)
中间体(3),三氯化铝与2,4-二氟苯加热反应生成2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮(4)；
d)制备2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐，简称中间体(5)
中间体(4)与盐酸溶液加热回流反应得2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(5);
e)制备2,4-二氟苯基-(1-取代亚甲基-4-哌啶基)甲酮，简称中间体(6)
中间体(5)与各种溴化物在三乙胺存在下，乙醇溶液中发生反应生成2,4-二氟苯基-(1-取代亚甲基-4-哌啶基)甲酮(6)；
f)制备1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-取代亚甲基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷，简称中间体(7)
中间体(6)与三甲基碘化亚砜，在二甲亚砜和氢化钠中反应生成1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-取代亚甲基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷(7);
g)制备目标化合物(8)
中间体(7)与三氮唑，在N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠中反应生成目标化合物(8)；
反应路线二：制备B类目标化合物，B类目标化合物R为烷基、杂环基、取代杂环基、取代苯基烷基：
包括以下步骤：
a)至d)同反应路线一；
h)制备2,4-二氟苯基-(1-取代酰基-4-哌啶基)甲酮，简称中间体(9)
中间体(5)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在二氯甲烷中缩合生成2,4-二氟苯基-(1-取代酰基-4-哌啶基)甲酮(9)；
i)制备1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-取代酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷，简称中间体(10)
中间体(9)与三甲基碘化亚砜，在无水二甲亚砜和氢化钠中反应生成1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-取代酰基-4-哌啶基)-1,2-环氧乙烷(10);
j)制备目标化合物(11)
中间体(10)与三氮唑在无水N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠中反应生成目标化合物(11)。
8.根据权利要求7所述的氮唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述的药学上可接受的盐的制备，在反应路线一或二基础上，还包括以下步骤：
k)化合物(8)或(11)和过量的HN，在室温下反应2～4小时，生成目标化合物的药用盐(12)；其中的HN为有机酸或无机酸。
9.一种如权利要求1所述的氮唑类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。
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