CN102311399A - 具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域。现有抗真菌药物存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，远不能满足临床治疗需要。本发明提供了一种高效、低毒、广谱的新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物具体为1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(含氮侧链取代)-2-丙醇类化合物，共结构通式如下所示。本发明还提供了该化合物的制备方法，以及在制备抗真菌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新型的三氮唑醇类抗真菌化合物-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物和其盐类，以及制备方法与应用。
背景技术
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。现有抗真菌药物主要有作用于真菌细胞膜脂质的两性霉素B、作用于羊毛甾醇14α-去甲基化酶的氮唑类药物(氟康唑、伊曲康唑。伏立康唑等)和作用于细胞壁β-(1，3)-葡聚糖合成酶的脂肽类药物(卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等)。但就其临床应用而言，现有抗真菌药物存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，远不能满足临床治疗需要。开发广谱、高效和低毒的新型抗真菌药物具有重要意义。
本课题组对三氮唑类抗真菌化合物进行了深入系统的研究，合成了一批高活性的三氮唑类抗真菌化合物，已经申请的中国专利如下：CN200510026331.3，取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法；CN02136947.X，取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法；CN200810202725.3，取代酚氧烷基胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法；CN200910200074.9，哌啶-4-酮-O-取代肟三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法；CN201010117525.5，氮甲基侧链取代的三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法……
发明内容
本发明的目的在于开发广谱、高效和低毒的一类新型的三氮唑醇类抗真菌药物。
本发明人通过同源模技术构建了真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶的三维结构(J Biomol Struct Dyn，22(1)：91-99)，并在此基础上开展唑类药物的合理优化设计研究，设计并合成了多类具有新型含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物。
本发明提供了一种高效、低毒、广谱的新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物具体为1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(含氮侧链取代)-2-丙醇类化合物，共结构通式如下所示：
其中：L基团代表一些含氮基团，如仲氨基、氮甲基、氮乙基、氮正丙基、氮正丁基、氮烯丙基、氮炔丙基、氮苄基、氮甲氧羰亚甲基、氮乙氧羰亚甲基、氮叔丁氧羰亚甲基或哌嗪基。优选地，L基团为氮甲基、哌嗪基、仲氨基、氮烯丙基或氮炔丙基。
n代表碳原子的数目，n为1，3或4。
R基团代表取代苯酚类和各种杂环取代基，其中苯酚的连接位置位于氧原子上，苯环上可以没有取代基也可以有各种取代基，取代基的位置可位于邻、间、对位，也可以是多取代；取代基团包括：
(1)卤素，如F、Cl、Br、I，特别优选4-溴取代；
(2)脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基等。
其中杂环取代基的取代位置可位于除杂原子以外的其它碳原子，特别优选2位；杂环取代基指：噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、四氮唑基。
本发明还提供了上述化合物的药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐包括但不限于：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或甲烷磺酸盐等。
上述芳环取代烷基胺三唑醇类化合物可以为其消旋体，也可以为其R型或S型异构体。
本发明经试验抗真菌效果较好的化合物为L、n与R基团的组合分别如下的化合物：
(1)L基团为仲氨基(NH)，n＝3，R基团为苯酚基。
(2)L基团为仲氨基(NH)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(3)L基团为氮乙基(NCH2CH3)，n＝3，R基团为苯酚。
(4)L基团为氮乙基(NCH2CH3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(5)L基团为氮乙基(NCH2CH3)，n＝4，R基团为4-溴苯酚。
(6)L基团为氮正丙基(NCH2CH2CH3)，n＝3，R基团为苯酚。
(7)L基团为氮正丙基(NCH2CH2CH3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(8)L基团为氮正丙基(NCH2CH2CH3)，n＝4，R基团为4-溴苯酚。
(9)L基团为氮正丁基(NCH2CH2CH2CH3)，n＝3，R基团为苯酚。
(10)L基团为氮正丁基(NCH2CH2CH2CH3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(11)L基团为氮正丁基(NCH2CH2CH2CH3)，n＝4，R基团为4-溴苯酚。
(12)L基团为氮烯丙基(NCH2CH＝CH2)，n＝3，R基团为苯酚。
(13)L基团为氮烯丙基(NCH2CH＝CH2)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(14)L基团为氮炔丙基(NCH2C≡CH)，n＝3，R基团为苯酚。
(15)L基团为氮炔丙基(NCH2C≡CH)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(16)L基团为氮苄基(NCH2Ph)，n＝3，R基团为苯酚。
(17)L基团为氮苄基(-NCH2Ph)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(18)L基团为氮(4-甲基苄基)，n＝3，R基团为苯酚。
(19)L基团为氮(4-甲基苄基)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(20)L基团为氮(4-氟苄基)，n＝3，R基团为苯酚。
(21)L基团为氮(4-氟苄基)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(22)L基团为氮(甲氧羰亚甲基)(NCH2COOCH3)，n＝3，R基团为苯酚。
(23)L基团为氮(甲氧羰亚甲基)(NCH2COOCH3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(24)L基团为氮(乙氧羰亚甲基)(NCH2COOCH2CH3)，n＝3，R基团为苯酚。
(25)L基团为氮(乙氧羰亚甲基)(NCH2COOCH2CH3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(26)L基团为氮(叔丁氧羰亚甲基)(NCH2COOC(CH3)3)，n＝3，R基团为苯酚。
(27)L基团为氮(叔丁氧羰亚甲基)(NCH2COOC(CH3)3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚。
(28)L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-噻吩基。
(29)L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-呋喃基。
(30)L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-喹啉基。
(31)L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-吡啶基。
(32)L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-苯并咪唑基。
(33)L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-苯并噁唑基。
(34)L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-噻吩基。
(35)L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-喹啉基。
(36)L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-吡啶基。
(37)L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-苯并咪唑基。
(38)L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-苯并噁唑基。
(39)L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-苯并噻唑基。
(40)L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为5-四氮唑基。
上述优选化合物的化学结构、产率、分子式如表1下图所示，光谱数据见表2。
表1部分优选化合物的化学结构、产率和分子式
表2部分优选化合物的核磁数据
本发明还提供了上述化合物的合成反应，流程如下：
苯酚类取代基合成路线：
杂环类取代基合成路线：
本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：
其中HX代表盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸等。
本发明化合物的制备方法，具体步骤为：
第一步：制备2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)
间二氟苯(I)与氯乙酰氯在无水AlCl3中发生傅克反应生成2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)；
第二步：制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)
2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)与三氮唑、氯化三乙基苄基铵(TEBA)和K2CO3在CH2Cl2中0～5℃反应5小时，接着在室温反应24小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)；
第三步：制备1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)
2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)；
第四步：A苯酚类取代或B杂环类取代
A苯酚类取代
(1)制备苯氧烷基溴侧链(V)
含有各种取代基的苯酚与1，3-二溴丙烷或1，4-二溴丁烷，在乙醇溶液中回流反应，加入适量的碳酸钾，生成苯氧烷基溴侧链(V)
(2)制备苯氧烷基叠氮侧链(VI)
苯氧烷基溴侧链(V)与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中反应，生成苯氧烷基叠氮侧链(VI)
(3)制备苯氧烷基氨侧链(VII)
苯氧烷基叠氮侧链在甲醇溶液中，加入三苯基磷回流反应，生成苯氧烷基氨侧链(VII)
(4)制备中间体化合物(VIII)
苯氧烷基氨侧链(VII)与1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)在乙醇中，以三乙胺为碱，80℃回流反应6～9h，生成中间体化合物(VIII)。
(5)制备目标化合物(IX)
中间体化合物(VIII)与不同的溴代侧链在乙醇中回流反应，以碳酸钾为碱，生成目标化合物(IX)
B杂环类取代
(1)制备N-杂环取代甲基胺(XI)
氯甲基杂环(X)与L反应生成N-杂环取代甲基胺(XI)，L为甲胺醇溶液时，生成N-甲基-N-杂环取代甲基胺；L为无水哌嗪时，生成N-杂环取代甲基哌嗪；
(2)制备目标化合物(XII)
N-杂环取代甲基胺(XI)与1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)在乙醇中，以三乙胺为碱，80℃回流反应6～9h，生成目标化合物(XII)；
第五步：本发明化合物药学上可接受的盐的合成
目标化合物(M)与过量的酸在室温下反应2～3小时，生成目标化合物(N)，酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸。
本发明还提供了1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(含氮侧链取代)-2-丙醇类化合物及其药用盐在制备抗真菌药物中的应用。
本发明化合物经抗真菌实验发现，对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物如氟康唑相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽的优点，可用于制备新的抗真菌药物。
具体实施方式：
实施例1：2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)的制备
无水三氯化铝100g(0.747mol)和间二氟苯75.33g(0.667mol)置于500mol三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯75.33g(0.667mol)，滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至50℃，在此温度下继续搅拌5小时，将反应液倒入冰水中，析出结晶，过滤得固体，滤液用二氯甲烷400ml分两次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂得固体，合并两次所得固体用甲醇重结晶，得2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮107.38g，收率87.2％，熔点：46～47℃。
实施例2：2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)的制备
将三氮唑27.2g(0.4mol)、TEBA 0.4g、无水K2CO341.56g(0.3mol)加入180ml的CH2Cl2中得悬浮液；将2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)38.2g(0.2mol)溶于60mlCH2Cl2中，于冰浴条件下将其滴加入上述的180ml悬浮液中，约1.5小时滴完，滴毕后在0～5℃反应5小时，常温反应24小时。然后过滤，滤饼用CH2Cl2洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次100ml，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸出CH2Cl2，将残留物溶于100ml无水乙酸乙酯中，搅拌滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于100ml水，用30％的NaOH溶液(w/w)调PH值为9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己烷∶乙酸乙酯(v/v)＝1∶1重结晶，得化合物III 37.98g，收率85.2％，熔点：104～105℃。
实施例3：1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)的制备
取2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)29.8g(0.115mol)，三甲基氧硫化碘25.3g(0.115mol)、三甲基十六烷基溴化铵1.6g，放入500ml三颈瓶中，加入甲苯180ml和20％氢氧化钠溶液(w/w)225ml，60℃加热3小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层用甲苯萃取(100mlX2)，合并甲苯层，水洗至中性，回收绝大部分甲苯后，残留液加120ml乙酸乙酯稀释，0℃下滴加溶有8.3g甲磺酸的乙酸乙酯2ml，析出淡黄色固体，过滤，用甲醇重结晶，得化合物IV21.71g，产率56.7％，熔点：128～129℃。
实施例4：(3-溴丙氧基)苯类化合物(V类化合物)的制备
在250ml的反应瓶里，加入苯酚9.4g(0.1mol)和1，3-二溴丙烷30.3g(0.15mol)，加入乙醇100ml，加入碳酸钾13.8g(0.1mol)，在80℃下回流反应5h，反应基本完全，蒸干溶剂，加入50ml水，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，蒸干乙酸乙酯层，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，得到无色透明的液体，称重为17.6g，收率为81.9％。
其它V类化合物以不同取代的苯酚为原料，与不同长度的1，n-二溴代烷烃反应，重复实施例4中的步骤制得。
实施例5：苯氧烷基叠氮类化合物(XI类化合物)的制备
在100ml的反应瓶中，加入(3-溴丙氧基)苯10.7g(0.05mol)，加入叠氮化钠3.9g(0.06mol)，加入溶剂二甲亚砜60ml，室温搅拌一夜，反应基本完全。反应液中加入水80ml，用乙酸乙酯(80ml×3)萃取，合并乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到微黄色透明液体21.4g，收率为8.2g，收率为92.6％。
其他VI类化合物以不同的V类化合物为原料，与叠氮化钠进行反应，重复实施例5中的步骤制得。
实施例6：苯氧丙基胺类化合物盐酸盐(XII类化合物)的制备
在50ml的反应瓶中，加入(3-苯氧丙基)叠氮0.60g(3.4mmol)，用15ml的甲醇溶解，加入三苯基磷1.07g(4.0mmol)，回流反应2h，反应基本完全。蒸干溶剂，加入适量盐酸酸化的乙酸乙酯溶液，析出白色针状固体0.39g，收率为61.0％，得(3-苯氧丙基)氨的盐酸盐。
不同取代的苯氧烷基叠氮与三苯基磷在甲醇中回流反应可以制得其他VII类化合物。
实施例7：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物1)的制备
取苯氧丙基氨的盐酸盐(VII类化合物)0.94g(5mmol)加入到30mL乙醇中，加入环氧磺酸盐(化合物IV)1.67g(5mmol)及三乙胺(1.5mL)，加热回流7h后，反应基本完全，加入50mL H2O，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。有机层加入适量无水硫酸钠，过滤，蒸干溶剂，残留物柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得黄色油状物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇1.36g，产率为54.0％。
实施例8：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物2)的制备
取4-溴苯氧丙基氨的盐酸盐与环氧磺酸盐(化合物IV)在乙醇中反应，制备方法参照实施例7，得到目标产物为黄色油状物。
实施例9：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-乙基-N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物3)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(VIII类化合物)0.13g(0.32mmol)，溴乙烷0.7g(0.64mmol)，KI 0.03g，K2CO3 0.15g，CH3CN 15mL，回流反应12h，反应基本完全。加入30mL H2O稀释，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。蒸干溶剂，残留物柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，得黄色油状物0.08g，产率为51.3％。
实施例10：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-乙基-N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物4)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴乙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。
实施例11：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-乙基-N-(4-溴苯氧丁基)胺基]-2-丙醇(化合物5)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丁基)胺基]-2-丙醇与溴乙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄白色固体。
实施例12：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-丙基-N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物6)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴丙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。
实施例13：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-丙基-N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物7)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴丙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。
实施例14：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-丙基-N-(4-溴苯氧丁基)胺基]-2-丙醇(化合物8)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丁基)胺基]-2-丙醇与溴丙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。
实施例15：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-丁基-N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物9)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴丁烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。
实施例16：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-丁基-N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物10)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴丁烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色固体。
实施例17：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-丁基-N-(4-溴苯氧丁基)胺基]-2-丙醇(化合物11)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丁基)胺基]-2-丙醇与溴丁烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为白色固体。
实施例18：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-烯丙基-N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物12)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与烯丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。
实施例19：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-烯丙基-N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物13)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与烯丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。
实施例20：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-炔丙基-N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物14)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与炔丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。
实施例21：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-炔丙基-N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物15)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与炔丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为浅绿色油状物。
实施例22：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-苄基-N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物16)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为淡黄色油状物。
实施例23：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-苄基-N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物17)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。
实施例24：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-甲基苄基)-N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物18)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与4-甲基溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。
实施例25：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-甲基苄基)-N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物19)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与4-甲基溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。
实施例26：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-氟苄基)-N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物20)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与4-氟溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为浅绿色油状物。
实施例27：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-氟苄基)-N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物21)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与4-氟溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为浅棕色固体。
实施例28：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(甲氧羰亚甲基)-N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物22)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴乙酸甲酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为淡黄色油状物。
实施例29：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(甲氧羰亚甲基)-N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物23)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴乙酸甲酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。
实施例30：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(乙氧羰亚甲基)-N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物24)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴乙酸乙酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为淡黄色油状物。
实施例31：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(乙氧羰亚甲基)-N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物25)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴乙酸乙酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。
实施例32：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(叔丁氧羰亚甲基)-N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物26)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴乙酸叔丁酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄白色固体。
实施例33：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(叔丁氧羰亚甲基)-N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇(化合物27)的制备。
取1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-溴苯氧丙基)胺基]-2-丙醇与溴乙酸叔丁酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。
实施例34：不同的氯甲基杂环(XI)的制备
34.1 2-氯甲基噻吩的制备：
将装有温度计和搅拌子的100mL三颈瓶置于冰盐浴中，向其中加入噻吩21.25mL(0.25mol)和浓盐酸10mL，搅拌，并通入HCl气体，待温度降为0℃时，逐滴滴加甲醛溶液25mL(0.31mol)，保持温度在5℃以下，滴加完毕，再通HCl气体15min。反应结束后，用CH2Cl2萃取(100mL×3)，合并有机层，水洗3次，饱和Na2CO3溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸出CH2Cl2，得到微黄色透明液体21.4g，收率64.6％。
34.2 2-氯甲基吡啶的制备：
取2-甲基吡啶9.31g(0.10mol)溶于CCl4250mL中，升温至80℃回流。将N-溴代丁二酰亚胺19.6g(0.11mol)与偶氮二异丁腈0.33g(2mmol)混匀，分四批加入到反应液中，每次间隔约15min。加毕，继续回流反应4h。反应结束后趁热抽氯，蒸干滤液，残留物柱层析纯化，展开剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，得到微黄油状物2.85g，收率35.1％。
2-氯甲基喹啉可以以2-甲基喹啉为原料，重复实施例9.2中的步骤制得。
34.32-氯甲基苯并咪唑的制备：
取邻苯二胺10.8g(0.10mol)，氯乙酸乙酯15.9g(0.13mol)溶于4mol/L盐酸90mL中，室温下搅拌4h后，加热至110℃，回流反应3h。反应结束后，将反应液倾入至250mL冰水中，加8moL/L氨水调PH至8～9，反应液从橙红色变为黄色，并析出大量固体。抽氯，水洗，收集滤饼，自然干燥，得到淡黄色固体13.0g，收率77.8％。
34.4 2-氯甲基苯并噁唑的制备：
1)邻胺基苯酚的制备：
取邻硝基苯酚13.9g(0.10mol)溶于无水乙醇250mL中，倾入至1L氢化反应釜中，加入10％Pd-C催化剂1g，检查气密性良好后，充入H2，温度调节为25℃，搅拌反应10h。反应结束后，滤出Pd-C，反应液浓缩，得到棕色晶体10.3g，收率94.5％。
2)2-氯乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐的制备：
将氯乙腈37.75g(0.50mol)和绝对无水乙醇25.34g(0.55mol)溶于干燥的乙醚200mL中，冷却至0℃，搅拌下通入干燥的HCl气体，约1.5h后析出大量白色固体，抽氯，滤饼用无水乙醚洗，P2O5真空干燥，得到白色晶体42.0g，收率53.2％。
3)2-氯甲基苯并噁唑的制备：
将邻氨基苯酚9.8g(0.09mol)溶于CH2Cl2200mL中，冰浴冷却至0℃，然后在搅拌下加入氯乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐18.5g(0.12mol)，搅拌2h后升至室温，继续反应24h。反应结束后，加CH2Cl2200mL稀释，用等体积水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物柱层析纯化，展开剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。得到黄色油状物10.5g，收率69.5％。
2-氯甲基苯并噻唑可以以邻氨基苯硫酚为原料，重复实施例9.4中的步骤制得。
34.5 5-氯甲基四氮唑的制备：
向悬溶有AlCl313.33g(0.10mol)的干燥THF混合液250mL中，加入NaN328.6g(0.44mol)，室温搅拌15min后，加入ClCH2CN 7.55g(0.10mol)。加热，回流搅拌24h后，加入15％的HCl溶液150mL，将此混合液加热15min后，可见溶液分层，水相用乙酸乙酯提取(50mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，残留物加水溶解，用20％NaOH溶液调PH至10，水层用乙醚洗(50mL×3)，然后用15％HCl调PH＝2，水层用乙酸乙酯提取(50mL×3)，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得到白色固体，用1，2-二氯乙烷重结晶，得到白色晶体7.1g，收率59.7％。
实施例35：N-甲基-N-噻吩甲基胺(XI类化合物)的制备
于100mL圆底烧瓶中，加入甲胺醇溶液50mL，向其中逐滴滴加溶有氯甲基噻吩(X)3.32g(0.025mol)的乙醇溶液20mL，室温下搅拌反应12h，反应几乎完全。反应结束后，蒸干溶剂，得到黄色固体，无须纯化即可用于下一步反应。
其它XI类化合物以不同的氯甲基杂环(X)为原料，与甲胺醇溶液发生取代反应，重复实施例35中的步骤制得。
实施例36：N-杂环取代哌嗪甲基(XI类化合物)的制备
于100ml圆底烧瓶中，加入正丁醇30ml，无水哌嗪12.0g(0.14mol)，无水碳酸钾4.0g，冰浴下向其中滴加溶有氯甲基噻吩3.0g(0.023mol)的正丁醇溶液30ml，室温反应3h后，加热至80℃反应2h。反应结束后，过滤，蒸干溶剂，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取(50ml×3)，有机层干燥，蒸干溶剂，得黄色油状物4.0g，收率95.5％，产物无须纯化即可用于下一步反应。
其它XI类化合物以不同的氯甲基杂环(X)为原料，与无水哌嗪反应，重复实施例36中的步骤制得。
实施例37：N-甲基-N-呋喃甲基胺(XI类化合物)的制备
向250mL三颈瓶中加入呋喃甲醛20.71mL(0.25mol)和甲胺水溶液85mL，升温至75℃回流反应2h后，将反应液倾入反应釜中，加入10％Pd-C1.25g。检查气密性良好后，充入氢气，调节温度为25℃，反应至氢气不再降低。反应结束后，过滤，滤液用浓盐酸酸化至PH＜2，乙醚提取(100mL×3)，水层用20％NaOH调至碱性，乙醚萃取，(150mL×3)，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，残留物减压蒸馏，得到无色油状物5.57g，收率20.0％。
实施例38：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-N-(2-噻吩甲基)-胺基]-2-丙醇(化合物28)的制备
取环氧化物IV 1.67g(0.005mol)，化合物XI 0.76g(0.006mol)，三乙胺3.0mL溶于无水乙醇30mL，升温至80℃，回流搅拌反应9h，反应结束后，蒸干溶剂，残余物柱层析纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得淡黄色固体0.94g，收率51.8％。1H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS)：δ2.10(s，3H)，2.80(d，J＝13.5，1H)，3.08(d，J＝13.5，1H)，3.62(dd，J＝14，2H)，4.46(d，J＝14.2，1H)，4.52(d，J＝14.2，1H)，5.20(s，1H)，6.76～7.61(m，6H)，7.75(s，1H)，8.10(s，1H).
实施例39：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-N-(2-呋喃甲基)-胺基]-2-丙醇(化合物29)的制备
取环氧化物IV与化合物N-甲基-N-呋喃甲基胺在乙醇中反应，制备方法参照实施例38，得黄白色固体。
实施例40：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-N-(2-喹啉甲基)-胺基]-2-丙醇(化合物30)的制备
取环氧化物IV与化合物N-甲基-N-喹啉甲基胺在乙醇中反应，制备方法参照实施例38，得淡黄色固体。
实施例41：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-N-(2-吡啶甲基)-胺基]-2-丙醇(化合物31)的制备
取环氧化物IV与化合物N-甲基-N-吡啶甲基胺在乙醇中反应，制备方法参照实施例38，得淡黄色固体。
实施例42：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-N-(2-苯并咪唑甲基)-胺基]-2-丙醇(化合物32)的制备
取环氧化物IV与化合物N-甲基-N-苯并咪唑甲基胺在乙醇中反应，制备方法参照实施例38，得淡黄色固体。
实施例43：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-N-(2-苯并噁唑甲基)-胺基]-2-丙醇(化合物33)的制备
取环氧化物IV与化合物N-甲基-N-苯并噁唑甲基胺在乙醇中反应，制备方法参照实施例38，得黄白色固体。
实施例44：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(2-噻吩甲基)-哌嗪基]-2-丙醇(化合物34)的制备
取环氧化物IV 1.67g(0.005mol)，化合物XI 1.09g(0.006mol)，三乙胺2.0mL溶于无水乙醇20mL，升温至80℃，回流搅拌反应8h，反应结束后，蒸干溶剂，残余物柱层析纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得黄色油状物1.22g，收率58.4％。
实施例45：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(2-喹啉甲基)-哌嗪基]-2-丙醇(化合物35)的制备
取环氧化合物和2-(哌嗪基-1-基-亚甲基)喹啉在乙醇中反应，制备方法参照实施例44，得到目标产物为黄色油状物。
实施例46：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(2-吡啶甲基)-哌嗪基]-2-丙醇(化合物36)的制备
取环氧化合物和2-(哌嗪基-1-基-亚甲基)吡啶在乙醇中反应，制备方法参照实施例44，得到目标产物棕色油状物。
实施例47：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(2-苯并咪唑甲基)-哌嗪基]-2-丙醇(化合物37)的制备
取环氧化合物和2-(哌嗪基-1-基-亚甲基)苯并咪唑在乙醇中反应，制备方法参照实施例44，得到目标产物为浅黄色固体。
实施例48：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(2-苯并噁唑甲基)-哌嗪基]-2-丙醇(化合物38)的制备
取环氧化合物和2-(哌嗪基-1-基-亚甲基)苯并噁唑在乙醇中反应，制备方法参照实施例44，得到目标产物为浅黄色油状物。
实施例49：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(2-苯并噻唑甲基)-哌嗪基]-2-丙醇(化合物39)的制备
取环氧化合物和2-(哌嗪基-1-基-亚甲基)苯并噻唑在乙醇中反应，制备方法参照实施例44，得到目标产物为浅黄色油状物。
实施例50：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(5-四氮唑甲基)-哌嗪基]-2-丙醇(化合物40)的制备
取环氧化合物和5-(哌嗪基-1-基-亚甲基)四氮唑在乙醇中反应，制备方法参照实施例44，得到目标产物为黄白色固体。
实施例51：本发明化合物的抗真菌实验
本发明合成的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物具有抗真菌作用，其药理实验结果如下：
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：Antimicrob AgentsChemother 1995，39(5)：1169)
1.材料与方法
(1)实验菌株
本实验选用了以下4种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由长征医院真菌室提供。
1)白色念珠菌(Candida albicans，标准株ATCC76615)；
2)近平滑念珠菌(Candida parapsilosis，标准株ATCC90018)；
3)新型隐球菌(Cryptococcus neofrmans标准株ATCC32609)；
4)红色毛癣菌(Trichophyton rubrum临床株0504656)；
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1×104～1×105个/ml。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg/ml的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640μg/ml。
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μl作空白对照，3-12号孔各加菌悬液120μl，2号孔加菌悬液160μl和药液1.6μl，2-11号孔的药物浓度作10级4倍比稀释，各孔药物浓度分别为64、16、4、1、0.25、0.0625、0.0156、0.0039、0.00097、0.00024μg/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为氟康唑。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC)。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果如表3所示。
实验结果表明：本发明所述化合物及其盐类具有较好的抗真菌活性，部分化合物如化合物1～3，29，34，35～39等的体外抗真菌活性强于氟康唑，说明这些化合物及其盐类可用于制备治疗抗真菌感染的药物。
表3部分优选化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC80，μg/ml)
FLZ：Fluconazole氟康唑
Claims (10)
1.一类具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物的结构通式如下所示：
其中：L基团代表仲氨基、氮甲基、氮乙基、氮正丙基、氮正丁基、氮烯丙基、氮炔丙基、氮苄基、氮甲氧羰亚甲基、氮乙氧羰亚甲基、氮叔丁氧羰亚甲基或哌嗪基；
n代表碳原子的数目，n为1，3或4；
R基团代表取代苯酚类或杂环取代基，其中苯酚的连接位置位于氧原子上，苯环上无取代基或有取代基，取代基的位置可位于邻、间、对位，也可多取代；取代基团选自(I)或(II)：
(I)卤素：F、Cl、Br、I；
(II)脂肪链：甲基、乙基、三氟甲基或叔丁基；
其中杂环取代基的取代位置位于除杂原子以外的其它碳原子，杂环取代基指：噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或四氮唑基。
2.根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的L基团为氮甲基、哌嗪基、仲氨基、氮烯丙基或氮炔丙基。
3.根据权利要求1或2所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的R基团为取代苯酚类，苯环上的取代基为4-溴取代。
4.根据权利要求1或2所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的R基团为杂环取代基，杂环取代基的取代位置为2位。
5.根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或甲烷磺酸盐。
6.根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物为其消旋体、R型异构体或S型异构体。
7.根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物为L基团、n与R基团的组合分别如下的化合物：
L基团为仲氨基(NH)，n＝3，R基团为苯酚基，
L基团为仲氨基(NH)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮乙基(NCH2CH3)，n＝3，R基团为苯酚，
L基团为氮乙基(NCH2CH3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮乙基(NCH2CH3)，n＝4，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮正丙基(NCH2CH2CH3)，n＝3，R基团为苯酚，
L基团为氮正丙基(NCH2CH2CH3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮正丙基(NCH2CH2CH3)，n＝4，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮正丁基(NCH2CH2CH2CH3)，n＝3，R基团为苯酚，
L基团为氮正丁基(NCH2CH2CH2CH3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮正丁基(NCH2CH2CH2CH3)，n＝4，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮烯丙基(NCH2CH＝CH2)，n＝3，R基团为苯酚，
L基团为氮烯丙基(NCH2CH＝CH2)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮炔丙基(NCH2C≡CH)，n＝3，R基团为苯酚，
L基团为氮炔丙基(NCH2C≡CH)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮苄基(NCH2Ph)，n＝3，R基团为苯酚，
L基团为氮苄基(-NCH2Ph)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮(4-甲基苄基)，n＝3，R基团为苯酚，
L基团为氮(4-甲基苄基)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮(4-氟苄基)，n＝3，R基团为苯酚，
L基团为氮(4-氟苄基)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮(甲氧羰亚甲基)(NCH2COOCH3)，n＝3，R基团为苯酚，
L基团为氮(甲氧羰亚甲基)(NCH2COOCH3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮(乙氧羰亚甲基)(NCH2COOCH2CH3)，n＝3，R基团为苯酚，
L基团为氮(乙氧羰亚甲基)(NCH2COOCH2CH3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮(叔丁氧羰亚甲基)(NCH2COOC(CH3)3)，n＝3，R基团为苯酚，
L基团为氮(叔丁氧羰亚甲基)(NCH2COOC(CH3)3)，n＝3，R基团为4-溴苯酚，
L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-噻吩基，
L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-呋喃基，
L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-喹啉基，
L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-吡啶基，
L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-苯并咪唑基，
L基团为氮甲基，n＝1，R基团为2-苯并噁唑基，
L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-噻吩基，
L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-喹啉基，
L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-吡啶基，
L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-苯并咪唑基，
L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-苯并噁唑基，
L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为2-苯并噻唑基，或
L基团为哌嗪基，n＝1，R基团为5-四氮唑基。
8.一种如权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其合成反应流程如下：
苯酚类取代基合成路线：
杂环类取代基合成路线：
本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：
其中HX代表盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸。
9.根据权利要求8所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，具体步骤为：
第一步：制备2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)
间二氟苯(I)与氯乙酰氯在无水AlCl3中发生傅克反应生成2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)；
第二步：制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)
2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)与三氮唑、氯化三乙基苄基铵(TEBA)和K2CO3在CH2Cl2中0～5℃反应5小时，接着在室温反应24小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)；
第三步：制备1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)
2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)；
第四步：A苯酚类取代或B杂环类取代
A苯酚类取代
i.制备苯氧烷基溴侧链(V)
含有各种取代基的苯酚与1，3-二溴丙烷或1，4-二溴丁烷，在乙醇溶液中回流反应，加入适量的碳酸钾，生成苯氧烷基溴侧链(V)；
ii.制备苯氧烷基叠氮侧链(VI)
苯氧烷基溴侧链(V)与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中反应，生成苯氧烷基叠氮侧链(VI)；
iii.制备苯氧烷基氨侧链(VII)
苯氧烷基叠氮侧链在甲醇溶液中，加入三苯基磷回流反应，生成苯氧烷基氨侧链(VII)；
iv.制备中间体化合物(VIII)
苯氧烷基氨侧链(VII)与1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)在乙醇中，以三乙胺为碱，80℃回流反应6～9h，生成中间体化合物(VIII)；
v.制备目标化合物(IX)
中间体化合物(VIII)与不同的溴代侧链在乙醇中回流反应，以碳酸钾为碱，生成目标化合物(IX)；
B杂环类取代
i.制备N-杂环取代甲基胺(XI)
氯甲基杂环(X)与L反应生成N-杂环取代甲基胺(XI)，L为甲胺醇溶液时，生成N-甲基-N-杂环取代甲基胺；L为无水哌嗪时，生成N-杂环取代甲基哌嗪；
ii制备目标化合物(XII)
N-杂环取代甲基胺(XI)与1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)在乙醇中，以三乙胺为碱，80℃回流反应6～9h，生成目标化合物(XII)；
第五步：本发明化合物药学上可接受的盐的合成
目标化合物(M)与过量的酸在室温下反应2～3小时，生成目标化合物(N)，酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸。
10.根据权利要求1-7任一所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。
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