CN102690240A - 三氮唑烯醚类、肟醚类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了三氮唑烯醚类、肟醚类化合物及其制备方法和应用，属药物化学领域，具体涉及一类具有以下化学结构通式的新三氮唑类抗细菌化合物。本发明化合物的制备方法经济、简单、温和、有效。所得化合物对致病细菌大肠杆菌具有很强的抑菌活性，与临床用药氧氟沙星活性相当，可以用于制备新的抗菌药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，具体涉及一类新型三氮唑烯醚类、肟醚类化合物—(E)-1-(2-(2-取代烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H- 1,2,4-三氮唑类化合物和(E/Z)-1-(2,4-二氟苯乙 酮)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基)-2-取代烷氧基肟类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
三氮唑类化合物因其广泛的生物活性而备受关注，现已有诸多品种作为药物、杀菌剂和植物生长调节剂得到广泛开发和应用。不同结构的三氮唑类化合物其生物活性不同，研究开发新型结构类型的三氮唑类化合物依然是研究的热点。1 , 2 , 4-三氮唑类化合物由于其广泛的生物活性,如抗菌、抗癌等而倍受重视，并且已经有许多已经开发成为上市药物。就目前研究现状分析，叔丁醇羟基是否为氟康唑及氟康唑类似物的抗真菌必须基团还存在很多的争议，因此，把氟康唑结构中的叔丁醇羟基用烯醚或肟醚基团代替，设计其一系列新的衍生物，同时考察其在抗真菌、细菌活性方面的影响，为开发新药提供可能性。
发明内容
本发明目的在于提供新型三氮唑烯醚类和肟醚类抗菌化合物、其制备方法与应用，为目前临床上抗菌药物筛选提供可能。
本发明提供的三氮唑烯醚类和肟醚类化合物的结构通式如下所示：
其中n=1,2,3,4；R1选自ⅰ或ⅱ或ⅲ或ⅳ：
ⅰ为脂肪胺基，优选1-8个碳原子直连、支链或或3-8个碳原子的环状脂肪胺基；吡咯基，四氢吡咯基；哌啶基或取代哌啶基；哌嗪基或取代哌嗪基或三氮唑基、咪唑基；
ⅱ为巯基，优选2-巯基噻唑基，4,5-二氢-2-巯基噻唑基或巯基噻二唑基；
ⅲ为苯酚基或取代苯酚基，其中取代苯酚基为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br、I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基、甲基；
ⅳ为苯胺基或取代的苯胺基，其中取代的苯胺基为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br、I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基、甲基。
本发明所述的三氮唑烯醚类和肟醚类化合物为其E/Z混合体，或为其E型或Z型异构体。
本发明提供了上述化合物的制备方法，通过以下反应路线合成：
通式I反应路线：第一步，根据如下（Ⅰa）反应路线制备烯醚型三氮唑中间体，合成化合物2’：
（Ⅰa）
1 2’
2',4'-二氟-2-[1H-(1,2,4-三唑基)]苯乙酮在碱的作用下发生烯醇式转化并与二卤代烃反应生成(E)-1-(2-(2-卤代烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑（化合物2）；
第二步，分别根据如下反应路线（Ⅰb）、（Ⅰc）（Ⅰd）、（Ⅰe）制备不同的目标化合物Ⅰ；
（Ⅰb）
2 Ⅰ-b
1-(2-(2-溴乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑与不同的脂肪胺在无水丙酮和叔丁醇钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成(E)-N-(2-(1-(2,4-二氟苯乙基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基)乙烯氧基)胺类化合物 (目标化合物Ⅰ-b)；
所用脂肪胺分别为1-8个碳原子直连、支链或3-8个碳原子的环状脂肪胺；或用吡咯、四氢吡咯、哌啶，取代哌啶、哌嗪、取代哌嗪或三氮唑、咪唑等替代脂肪胺生成通式相应化合物。
（Ⅰc）
2 Ⅰ-c
1-(2-(2-溴乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑与苯酚或取代苯酚在无水丙酮和无水碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成1-(2-(2,4-二氟苯乙基)-2-(2-(取代苯酚)乙烷氧)乙烯基)- 1H-1,2,4-三氮唑类化合物 (目标化合物Ⅰ-c)；
所用取代苯酚的取代基为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br、I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基、甲基。
（Ⅰd）
2 Ⅰ-d
1-(2-(2-溴乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑与苯胺或取代苯胺在无水DMF和无水碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应6-10小时生成N-(2-(1-(2,4-二氟苯乙基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基)乙烯氧基)苯胺类化合物 (目标化合物Ⅰ-d)；
所用取代苯胺的取代基为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br、I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基、甲基。
（Ⅰe）
2 Ⅰ-e
1-(2-(2-溴乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑与巯基噻唑类化合物在无水DMS和无水碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应6-8小时生成1-(2-(2,4-二氟苯乙基)-2-(2-(硫基噻唑)乙氧基)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑类化合物 (目标化合物Ⅰ-e)；
所用的巯基噻唑类化合物为2-巯基噻唑，4,5-二氢-2-巯基噻唑或巯基噻二唑。
通式II反应路线：第一步，（Ⅱa）
1 3 4
2',4'-二氟-2-[1H-(1,2,4-三唑基)]苯乙酮在醋酸-醋酸钠缓冲体系中，以70%乙醇作反应溶液，发生成肟反应得到1H-1,2,4-三氮唑基-2,4-二氟苯乙酮肟（化合物3）
1H-1,2,4-三氮唑基-2,4-二氟苯乙酮肟在碱的作用下与二卤代烃反应生成1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-卤代烷氧基肟（化合物4）
第二步，分别根据如下反应路线（Ⅱb）、（Ⅱc）（Ⅱd）、（Ⅱe）制备不同的目标化合物Ⅱ；
（Ⅱb）
4 Ⅱ-b
1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-溴代烷氧基肟与不同的脂肪胺在无水丙酮和无水碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-胺代乙烷氧基肟化合物 (目标化合物Ⅱ-b)；
所用脂肪胺分别为1-8个碳原子直连、支链或3-8个碳原子的环状脂肪胺；或用吡咯、四氢吡咯、哌啶，取代哌啶、哌嗪、取代哌嗪或三氮唑、咪唑等替代脂肪胺生成通式相应化合物。
（Ⅱc）
4 Ⅱ-c
1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-溴代烷氧基肟与苯酚或取代苯酚在无水DMF和无水碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-取代苯酚乙烷氧基肟化合物 (目标化合物Ⅱ-c)；
所用取代苯酚的取代基为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br、I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基、甲基；
（Ⅱd）
4 Ⅱ
1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-溴代烷氧基肟与苯胺或取代苯胺在无水DMSO和碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-苯胺乙烷氧基肟化合物 (目标化合物Ⅱ-d)；
所用取代苯胺为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br、I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基、甲基。
（Ⅱe）
4 Ⅱ
1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-溴代烷氧基肟与不同的巯基噻唑类化合物在无水丙酮和碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-巯基噻唑乙烷氧基肟化合物 (目标化合物Ⅱ-e)。
所用的巯基噻唑类化合物为2-巯基噻唑，4,5-二氢-2-巯基噻唑或巯基噻二唑。
本发明优点及创新点在于：
1、路线（Ⅰa）制备烯醚型三氮唑衍生物中间体（化合物2），探索了合成路线并进行了优化，提高了反应收率，收率达到65%。
2、制备方法条件简单，原料不需要纯化可直接投料得到单一构型的目标产物。
3、本发明合成的化合物具有良好的体外抗菌活性，对供试菌的体外活性优于左氧氟沙星，可用于克服细菌耐药性问题。
本发明合成的部分优选化合物的化学结构和核磁数据如下表3：
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1：
制备1-(2-(2-溴代乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑（化合物2）
在100mL干燥的三口瓶中依次加入2',4'-二氟-2-[1H-(1,2,4-三唑基)]苯乙酮(0.05mol，11.4g)、叔丁醇钾(0.1mol，11.2g)，丙酮(160mL)，体系置室温搅拌1.5小时后恒压滴入1,2-二溴乙烷(14mL，0.15mol)。当1,2-二溴乙烷滴入完毕，继续室温反应，直至TLC(254nm，石油醚：丙酮=2：1)检测原料消耗完毕，约需室温反应20个小时，此时体系呈深黄色混浊。反应结束，抽滤反应体系除去固体残渣后，滤液减压蒸除有机溶剂所得油状物加50 mL乙酸乙酯溶解，饱和食盐水(20mL×5)洗涤，MgSO4干燥，得棕色清液。抽滤，滤液50°C旋干，真空干燥，得黄色粘稠物，重结晶（乙酸乙酯：正己烷=5:1），产物真空干燥，得白色结晶状固体10.74g，备用，收率：65%，m.p.:74°C。
实施例2：
制备1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-溴乙烷氧基肟（化合物4）
在醋酸-醋酸钠缓冲体系中，加入2',4'-二氟-2-[1H-(1,2,4-三唑基)]苯乙酮(0.05mol，11.4g)，以70%乙醇150mL作反应溶液，加入盐酸羟胺（0.15 mol， 4.95g），发生成肟反应得到1H-1,2,4-三氮唑基-2,4-二氟苯乙酮肟（化合物3）；
固体肟（E/Z）（化合物3）（10mmol，2.24g），无水碳酸钾（12mmol，1.66g）加入30mL丙酮室温搅拌30min后，滴加1,2-二溴乙烷（30mmol，2.6mL）,滴加完毕后继续室温搅拌，直至TLC(254nm，石油醚：乙酸乙酯：丙酮=1：1：0.3)检测原料消耗完毕，约需室温反应10个小时，此时体系呈深黄色混浊。反应结束，抽滤反应体系除去固体残渣后，滤液减压蒸除有机溶剂所得油状物加50 mL乙酸乙酯溶解，饱和食盐水(20mL×5)洗涤，MgSO4干燥有机层，抽滤，滤液50°C旋干，得黄色粘稠物，重结晶（乙酸乙酯：正己烷=5:1），产物真空干燥，得黄色油状物（E/Z）2.75g，备用，收率：80%。
经柱色谱法分离（石油醚：乙酸乙酯=5:1）得到单一构型1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-溴乙烷氧基肟（E） m.p.: 152~155 °C ，(Z) m.p.: 141~143 °C。
实施例3：
制备化合物Ⅰ-1
25mL单口瓶中一次加入化合物2（1.5mmol，460mg），无水碳酸钠（3mmol，420mg），丙酮10mL室温搅拌30min后，加入三氮唑（5mmol），室温反应8个小时，此时体系呈淡黄色。反应结束，抽滤反应体系除去固体残渣后，滤液减压蒸除有机溶剂所得油状物加10 mL乙酸乙酯溶解，饱和食盐水(5mL×3)洗涤，MgSO4干燥有机层，抽滤，滤液50°C旋干，得粘稠物，重结晶（乙酸乙酯：甲醇=1: 3），产物真空干燥，得白色或浅黄色固体。
实施例4：
制备化合物Ⅰ-3
25mL单口瓶中依次加入化合物2（1.5 mmol，460 mg），无水碳酸钠（3 mmol，420 mg），DMF 6 mL室温搅拌30 min后，加入二乙胺（5 mmol），室温反应6个小时，此时体系呈黄色。反应结束，抽滤反应体系，除去固体残渣后，滤液加20 mL水，用乙酸乙酯 (10mL×5)洗涤，乙酸乙酯层用饱和食盐水(30mL×6)洗涤，MgSO4干燥有机层，抽滤，滤液50°C旋干，得粘稠物，重结晶（丙酮：正己烷=1: 2），产物真空干燥，得浅黄色固体。
实施例5：
制备化合物Ⅰ-5
25mL单口瓶中一次加入化合物2（1.5mmol，460mg），无水碳酸钠（3mmol，420mg），丙酮10mL室温搅拌30min后，加入邻甲基苯酚（5mmol），继续室温搅拌直至TLC(254nm，石油醚：二氯甲烷：丙酮=:1：1：0.2)检测原料消耗完毕，约需室温反应10个小时，此时体系呈黄色。反应结束，抽滤反应体系除去固体残渣后，滤液减压蒸除有机溶剂所得油状物加10 mL乙酸乙酯溶解，饱和食盐水(5mL×3)洗涤，MgSO4干燥有机层，抽滤，滤液50°C旋干，得粘稠物，重结晶（乙酸乙酯：甲醇=1: 3），产物真空干燥，得白色或浅黄色固体。
实施例6：
制备化合物Ⅱ-2
25mL单口瓶中依次加入化合物4（1.5 mmol，525 mg），无水碳酸钠（3 mmol，420 mg），DMF 6 mL室温搅拌30 min后，加入3,5-二甲哌啶（5 mmol），室温反应9个小时。反应结束，抽滤反应体系，除去固体残渣后，滤液加20 mL水，用乙酸乙酯 (10mL×5)洗涤，乙酸乙酯层用饱和食盐水(30mL×6)洗涤，MgSO4干燥有机层，抽滤，滤液50°C旋干，得粘稠物，柱色谱纯化（丙酮：石油醚=1: 4），产物真空干燥，得浅黄油状物。
实施例7：
制备化合物Ⅱ-7
25mL单口瓶中依次加入化合物2（1.5 mmol，525 mg），无水碳酸钾（3 mmol，414 mg），DMSO 6 mL室温搅拌30 min后，加入4,5-二氢-2-巯基噻唑（5 mmol），室温反应9个小时。反应结束，抽滤反应体系，除去固体残渣后，滤液加20 mL水，用乙酸乙酯 (10mL×5)洗涤，乙酸乙酯层用饱和食盐水(30mL×6)洗涤，MgSO4干燥有机层，抽滤，滤液50°C旋干，得粘稠物，重结晶（丙酮：正己烷=1: 2），产物真空干燥，得浅黄固体。
本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物制备方法同上，分别用不同的脂肪胺、取代苯胺、巯基噻二唑反应物替代即可。
以上合成化合物的核磁数据见表3。
实施例8：
本发明合成的中间体和目标化合物具有抗真菌和细菌作用，优其对大肠杆菌有较强抑制作用，药理实验如下：
（一）实验方法：
采用常规的体外抑菌实验方法-微量稀释法，具体操作参照美国临床实验室标准委员会（CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute）规定的series- dilution法。
选用金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003，大肠埃希菌CMCC(B)44102，铜绿假单胞杆菌（P.Aeruginosa），白色念珠菌CMCC(F)98001，黑曲霉菌CMCC(F)98003五种代表性菌株作为筛选对象；96孔圆底微量板；RPMI 1640培养基（真菌）；LB液体培养基（细菌）；N,N-二甲基甲酰胺（DMSO）；生理盐水；血细胞计数板；酶标仪。
2. 试药液和菌液的制备
对照药物氟康唑、盐酸左氧氟沙星和供试的本发明目标化合物用DMSO溶解配制成104μg/ml的标准储备液，实验前分别用RPMI 1640培养基，LB液体培养基稀释至1280μg/ml，并依次进行梯度稀释至640μg/ml、320μg/ml、160μg/ml、80μg/ml、40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml，制得8个浓度供试药液系列。将连续传种两代纯度和活性良好的菌株用生理盐水洗下，用培养基制成浓度约为1-5×103cuf/ml的菌悬液。
3. 试验方法
在无菌的96孔圆底微量板四周各孔加200μl生理盐水,防止边缘效应；第2列剩余6个孔每孔各加200μl培养基作空白对照；第3列剩余的6个孔每孔各加190μl的培养基和10μl菌悬液不加药作阳性对照孔；第4列到第11列每孔各加入180μl培养基、10μl菌悬液和10μl本发明化合物药液，药液浓度由高到低，依次为64、32、16、8、4、2、1、0.5μg/ml，每个浓度做3个复孔。药物对照为氟康唑（FCZ）和伊曲康唑（ICZ），放置35℃恒温培养，白念珠菌和细菌培养24h，黑曲霉培养48h。
4. 活性数据测定
培养结束时加药孔与对照孔的菌体生长情况符合CLSI方案规定时，实验有效，进而采用MTT法利用酶标仪读取每个孔的光密度值(OD值)，设阳性对照空的OD 值为100%，以OD 值比阳性对照孔低于90%的最低药物浓度为最小抑菌浓度（MIC）。如果初筛MIC小于所设的最小药物浓度，则依次将药物储备液稀释成浓度更小的供试药液系列。
（二） 实验数据及结果
本发明上述合成的15个优选化合物的抗菌活性数据见表4
表4 系列目标化合物对五种菌的体外抗菌活性 ( MIC90 )
注：a金黄色葡萄球菌; b大肠埃希菌; c铜绿假单胞杆菌; d黑曲霉菌; e白色念珠菌; f氟康唑;g盐酸左氧氟沙星;h当MIC90大于256μg/mL 时认为该化合物无抗菌活性。
上述实验结果表明本发明所述化合物具有良好的体外抗菌活性，尤其对大肠杆菌抑菌作用与临床用药盐酸左氧氟沙星相当，以本发明化合物作为活性成份用于制备新的抗菌药物，具有潜在的应用价值。
Claims (11)
1.1-(2-(2-取代烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑类化合物，其特征在于，
具有通式Ⅰ所示结构：
其中n=1,2,3,4；R1选自ⅰ或ⅱ或ⅲ或ⅳ：
ⅰ为1-8个碳原子直连、支链或或3-8个碳原子的环状脂肪胺基、
其中之一；
ⅱ为
其中之一；
ⅲ为苯酚基或取代苯酚基，其中取代苯基为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br或I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基或甲基；
ⅳ为苯胺基或取代的苯胺基，其中取代苯胺基为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br或I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基或甲基。
2.1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基)-2-取代烷氧基肟类化合物，其特征在于，
具有通式Ⅱ所示结构：
II
其中n=1,2,3,4；R1选自ⅰ或ⅱ或ⅲ或ⅳ：
ⅰ为1-8个碳原子直连、支链或3-8个碳原子的环状脂肪胺基、
其中之一；
ⅱ为
其中之一；
ⅲ为苯酚基或取代苯酚基，其中取代基苯酚基为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br或I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基或甲基；
ⅳ为苯胺基或取代苯胺基，其中取代苯胺基为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br或I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，优选如下化合物：
表1化合物结构示例
4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，它依次包括以下反应路线：
（Ⅰa）
1 2’
2',4'-二氟-2-[1H-(1,2,4-三唑基)]苯乙酮在碱的作用下发生烯醇式转化并与二卤代烃反应生成(E)-1-(2-(2-卤代烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑（化合物2’）；
第二步，分别根据如下反应路线（Ⅰb）、（Ⅰc）（Ⅰd）、（Ⅰe）制备不同的目标化合物Ⅰ；
（Ⅰb）
2 Ⅰ-b
1-(2-(2-溴乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑与不同的脂肪胺在无水丙酮和叔丁醇钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成N-(2-(1-(2,4-二氟苯乙基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基)乙烯氧基)胺类化合物 (目标化合物Ⅰ-b)；
（Ⅰc）
2 Ⅰ-c
1-(2-(2-溴乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑与苯酚或取代苯酚在无水丙酮和无水碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成1-(2-(2,4-二氟苯乙基)-2-(2-(取代苯酚)乙烷氧)乙烯基)- 1H-1,2,4-三氮唑类化合物 (目标化合物Ⅰ-c)；
（Ⅰd）
2 Ⅰ-d
1-(2-(2-溴乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑与苯胺或取代苯胺在无水DMF和无水碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应6-10小时生成N-(2-(1-(2,4-二氟苯乙基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基)乙烯氧基) 取代苯胺类类化合物 (目标化合物Ⅰ-d)；
（Ⅰe）
2 Ⅰ-e
1-(2-(2-溴乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑与巯基噻唑类化合物在无水DMS和无水碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应6-8小时生成1-(2-(2,4-二氟苯乙基)-2-(2-(硫基噻唑)乙氧基)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑类化合物 (目标化合物Ⅰ-e)。
5.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，它依次包括以下反应路线：（Ⅱa）
1 3 4
2',4'-二氟-2-[1H-(1,2,4-三唑基)]苯乙酮在醋酸-醋酸钠缓冲体系中，以70%乙醇作反应溶液，发生成肟反应得到1H-1,2,4-三氮唑基-2,4-二氟苯乙酮肟（化合物3）；
1H-1,2,4-三氮唑基-2,4-二氟苯乙酮肟在碱的作用下与二卤代烃反应生成1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-卤代烷氧基肟（化合物4）
第二步，分别根据如下反应路线（Ⅱb）、（Ⅱc）（Ⅱd）、（Ⅱe）制备不同的目标化合物Ⅱ；
（Ⅱb）
4 Ⅱ-b
1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-溴代烷氧基肟与不同的脂肪胺在无水丙酮和无水碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-胺代乙烷氧基肟化合物 (目标化合物Ⅱ-b)；
（Ⅱc）
4 Ⅱ-c
1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-溴代烷氧基肟与苯酚或取代苯酚在无水DMF和无水碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-取代苯氧乙烷氧基肟化合物 (目标化合物Ⅱ-c)；
（Ⅱd）
4 Ⅱ-d
1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-溴代烷氧基肟与苯胺或取代苯胺类在无水DMSO和碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-取代苯胺乙烷氧基肟化合物 (目标化合物Ⅱ-d)；
（Ⅱe）
4 Ⅱ-e
1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-溴代烷氧基肟与不同的巯基噻唑类化合物在无水丙酮和碳酸钾中10℃温度下搅拌，反应5-8小时生成1-(2,4-二氟苯乙酮)-2-1H-1,2,4-三氮唑基)-2-巯基噻唑乙烷氧基肟化合物 (目标化合物Ⅱ-e)。
6.如权利要求4或5所述的化合物的制备方法，其特征在于，反应路线Ⅰb,Ⅱb中，所用脂肪胺分别为1-8个碳原子直连、支链或3-8个碳原子的环状脂肪胺或用吡咯、四氢吡咯、哌啶、取代哌啶、哌嗪、取代哌嗪、三氮唑或咪唑替代脂肪胺生成通式相应化合物。
7.如权利要求4或5所述的化合物的制备方法，其特征在于，反应路线Ⅰc,Ⅱc中，所述取代苯酚为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br或I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基或甲基。
8.如权利要求4或5所述的化合物的制备方法，其特征在于，反应路线Ⅰd,Ⅱd中，所述取代的苯胺为邻、间、对位的单取代或多取代，取代基选自（a）卤素F、Cl、Br或I；（b）羟基、硝基、氨基、甲氧基或甲基。
9.如权利要求4或5所述的化合物的制备方法，其特征在于，反应路线Ⅰe,Ⅱe中，所述巯基类化合物为2-巯基噻唑，4,5-二氢-2-巯基噻唑或巯基噻二唑。
10.中间体(E)-1-(2-(2-溴乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑的制备方法，其特征在于，通过如下步骤实现：2',4'-二氟-2-[1H-(1,2,4-三唑基)]苯乙酮在丙酮溶液中，在叔丁醇钾的催化作用下发生烯醇式转化并与1,2-二溴乙烷反应生成(E)-1-(2-(2-溴乙烷氧基)-2-(2,4-二氟苯乙酮)乙烯基)-1H-1,2,4-三氮唑（化合物2）。
11.权利要求1或2的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成份应用于制备抗细菌药物中。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992017474A1 (en) * | 1991-04-04 | 1992-10-15 | Pfizer Limited | Triazole antifungal agents |
| US6054588A (en) * | 1997-08-14 | 2000-04-25 | Hoffman-La Roche Inc. | Heterocyclic vinyl ethers |
| CN101967129A (zh) * | 2010-10-11 | 2011-02-09 | 同济大学 | 一种4-芳基-1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 |
| CN102311399A (zh) * | 2011-07-07 | 2012-01-11 | 中国人民解放军第二军医大学 | 具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992017474A1 (en) * | 1991-04-04 | 1992-10-15 | Pfizer Limited | Triazole antifungal agents |
| US6054588A (en) * | 1997-08-14 | 2000-04-25 | Hoffman-La Roche Inc. | Heterocyclic vinyl ethers |
| CN101967129A (zh) * | 2010-10-11 | 2011-02-09 | 同济大学 | 一种4-芳基-1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 |
| CN102311399A (zh) * | 2011-07-07 | 2012-01-11 | 中国人民解放军第二军医大学 | 具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| YULAN XU，等: "Structure-based rational design, synthesis and antifungal activity of oxime-containing azole derivatives", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 20, 7 March 2010 (2010-03-07), pages 2942 - 2945, XP027012869 * |
| 吴春丽，等: "三氮唑类抗真菌药物的设计与合成", 《2011年全国药物化学学术会议》, vol. 0001, 19 November 2011 (2011-11-19), pages 199 * |
| 楚勇，等: "新型三氮唑抗真菌化合物的合成及其活性初探", 《药学学报》, vol. 39, no. 11, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 904 - 909 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103232509A (zh) * | 2013-05-14 | 2013-08-07 | 郑州大学 | 氟尿嘧啶类化合物、其制备方法及其应用 |
| CN103232509B (zh) * | 2013-05-14 | 2015-07-08 | 郑州大学 | 氟尿嘧啶类化合物、其制备方法及其应用 |
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