SU1600630A3 - (Бензофуран-2-ил)-имидазолы, обладающие противогрибковой и антибактериальной активностью - Google Patents

(Бензофуран-2-ил)-имидазолы, обладающие противогрибковой и антибактериальной активностью Download PDF

Info

Publication number
SU1600630A3
SU1600630A3 SU874203231A SU4203231A SU1600630A3 SU 1600630 A3 SU1600630 A3 SU 1600630A3 SU 874203231 A SU874203231 A SU 874203231A SU 4203231 A SU4203231 A SU 4203231A SU 1600630 A3 SU1600630 A3 SU 1600630A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
benzofuran
imidazoles
activity
compounds
Prior art date
Application number
SU874203231A
Other languages
English (en)
Inventor
Пестеллини Витторио
Гелардони Марио
Джаннотти Алессандро Джолитти Данило
Барзанти Адриано
Кьяппи Россела
Ортолани Карло
Original Assignee
А.Менарини Индастрие Фармасеитеке Риуните С.Р.П. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by А.Менарини Индастрие Фармасеитеке Риуните С.Р.П. (Фирма) filed Critical А.Менарини Индастрие Фармасеитеке Риуните С.Р.П. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1600630A3 publication Critical patent/SU1600630A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности получени  (бензофуран-2-ил)-имидазолов общей формулы @ и при этом а)R1-H
R2 - 2-хлор, б) R1 - 5-хлор, R2 - H, в) R1 - 5 - BR
R2 - H, г) R1 - 5 - CL
R2 - 2 - CL
д) R1 - 5,7-дихлор
R2-H, обладающих противогрибковой и антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых с широким спектром активностей веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией имидазола с соответствующим замещенным бензофурана в среде диоксана при температуре дефлегмации с последующим переводом в хлоргидрат полученного основани . Новые соединени  малотоксичны (LD50=750-900 мг/кг) и про вл ют сравнимое с эконазолом и клотримазолом антибактериальное действие и в широком диапазоне активность против грибковых, патогенных микроорганизмов, например дрожжей, дерматофитов и мономорфных гифомицетов. 10 табл.

Description

05
оо
Изобретение относитс  к новым соединени м - (бензофуран-2-ил)-инида- золам, обладающим противогрибковой и антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине.
Цель изобретени  - новые производные имидазола, обладающие как антибактериальной , так и противогрибковой активностью.
Изобретение иллюстрируетс  следу- ЮВ1ИМИ примерам.
Пример 1с, Хлоргидрат -(5-. -бромбензофуран-2-ил)фенилметил J- -1Н-имида3ола.
К 11,9 г имидазола в 250 мл диоксана при температуре дефлегмации и при сильном перемешивании добавл ют по капл м 28,1 г (5-бромбензофуран- -2-ил)фенилметилхлорида в 200 мл диоксана при поддержании смеси при температуре дефлегмации еще в течение 5ч, затем смесь охлаждают, фильтру ы
ют и маточные воды упаривают досуха . Остаток снова берут в этиловый эфир, промывают- сначала 2%-ным раствором гидроокиси натри , а затем водой; из эфирных растворов соединение экстрагируют с помощью 5%-ного раствора сол ной кислоты, а затем подщелачивают 5%-ной гидроокисью натри , получают масло, которое экстрагируют этиловым эфиром. Эфирньм экстракт промьшают, сушат и довод т досуха, получают твердое вещество, которое кристаллизуют из изопропанола. То пл. 123-12А С„
Продукт раствор етс  в этилацета- те, затем газообразный НС1 выдел ет- с; , дава51 осадок, т„ пл 173-174 С
(ацетон)«
П р и м е р 2о Хлоргидрат i-L(5- -хлорбензофуран-2-ил)-(о-хлорфенил)-- 4метил }-1И-имидазола. К 0,2 моль имидазола в 200 мл диоксана медленно добавл ют 0,07 моль I5-хлорбензофуран-2-ил)-(о-хлорфе- йил)метилхлорида в 1 О мл диоксана при перемешивании при температуре кипени ; члрез 5 ч смесь охлаждают, фильтруют, и маточные жидкости сушат :р услови х вакуумировани . Полученное таким образом масло, экстрагируют этиловым эфиром, промывают 2%-ным раствором гидроокиси натри , водой, а затем экстрагируют 5%-ным растворо НС1. Подщелачиванием 5%-ной гидроокисью натри  получают осадок, который экстрагируют простым эфиром, и раствор насьпцаетс  газообразным НС1, осадок, полученный таким образом, кристаллизуют из ацетона, т. пл. 1/8180°С .
С помощью растворени  гид-рохло- рида в воде и нодщелачивани  получают масло, которое экстрагируют этилвым эфиром, раствор обезвоживают, довод т досуха, и основание кристс л лизуетс  из гексана, т. пло 70-80 С
(разлож.).
Пример 3с Хлоргидрат 1- Г(бензофуран-2-ил)фенилметил -1Н-имидазолао
К 0,08 моль имидазола в 70 мл ацетонитрила при добавл ют
0,22 моль тионилхлорида с последующим вьщерживанием в течение 1 ч, а затем добавл ют 0,02 моль (бензофу- .ран-2-ил)фенилметанола в 20 мл ацетнитрила . Реакционную смесь выдерживают в течение 24 ч при температуре
0
5
20
25
30
35
40
45
50
55
окружающей среды, а затем концентрируют досуха. Остаток экстрагируют в этиловый эфир, прбмьгоают сначала раствором гидрата натри , а затем водой; хлоргидрат получают из эфирных растворов с использованием 5%-ной сол ной кислоты, затем получают масло с Подщелачиванием 5%-ной гидроокисью натри , которое экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный экстракт промьшают, обезвоживают и насьщают газообразным НС1, полученный таким образом осадок кристаллизуют из изопропанола, т. пл. 205- 207°С (разло).
Пример 4. (5-Бромбензофу- ран-2-ил)-(п-хлорфенил)метилхлорид.
К 36,2 г (5-бромбензофуран-2-ил)- -(п-хлорфенил)метанола, растворенного в 50 мл метиленхлорида, добавл ют по капл м при перемешивании 8,6 мл тионилхлорида в 25 мл циклогексана. После выдерживани  в течение 4 ч при раствор довод т досуха в услови х вакуума. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, т пЛо 8385 С о
Пример 5. (5,7-Дихлорбензо- фуран-2-ил)-(п-хлорфенил)метилхлорид ..
к о, 35 моль тионилхлорида в 300мл циклогексана добавл ют порци ми 0,31 моль (5,7-дихлорбензофуран-2- -ил)-(п-хлорфенил)карбинола с последующим 3-часовым перемещиванием при температуре окружающей среды, затем раствор концентрируют, фильтруют и кристаллизуют из циклогексана, т.пло 72-74°С.
Пример 6, (5-Хлор Зензофу- ран-2-ил)(2 -хлорфенил).
1 г (65 ммоль)5-хлорсалицилаль- дегида прибавл ют к раствору, содер жащему 2,6 г (65 ммоль) NaOH в 75 мл безводного этанола. Вьщерживают полученный раствор при температуре примерно с его перемещиванием, медленно прибавл ют к нему 9,4 г (65 ммоль) 2-хлор-У-бромацетофенона. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в теч.ение 8 ч, охлаждают и образовавшийс  осадок собирают фильтрованием. Твердое вещество про- мьгоают этанолом, водой и сушат в сушильном шкафу.. Выход составл ет 62%, т, пл. 75-77 с.
(5-Хлорбензофураи-2-ил)-(2 -хлор- фенил) мета кол „
51600630
Полученный ранее кетой раствор ют в 50 мл диоксана с последующим его восстановлением 1,5 г (АО ммоль) NaBHi, при температуре ниже . Полученный раствор пере-мештшают в течение 6 ч, упаривают до объема 1/3 и развод т водой о Отделенное масло экстрагируют этиловым эфиром, про- мьшают водой и сушат над безводным- сульфатом магни  о После упаривани  остаток перекристаллизовьгоают из гексана с выходом 89% продукта, т. пло 90-91 С.
(5-Хлорбензофуран-2-ил)-(2 -хлор- фенил)метилхлорид.
Раствор, содержащий 10,4 г (Збммоль) (5-хлорбензофуран-2-ил)- (2 -хлорфе- нил)метанола в 80 мл хлороформа обрабатывают по капл м при комнатной температуре 3 мл (40 ммоль) SOCli. Затем полученный раствор нагревают до 40 С в течение 1 ч, и после отгонки избытка SOCl/г п вакууме вместе с растворителем получают масло, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1 - 1.(5-Хлорбензофуран-2-ил) -(2- -хлорфенил)метил ,имидазол„
В 100 мл кип ьчего диоксана раствор ют 7,5 г (110 моль) имидазола, а затем медленно прибавл ют 36 ммоль (5-хлорбензофуран-2-ил)-(2 -хлорфе- нил)метилхлорида, растворенного в 20 мл диоксана. После кип чени  реакционной смеси в течение 5 ч с обратным холодильником раствор охлаждают , фильтруют и упаривают в вакууме. Полученное масло поглощают этиловым эфиром, промьшают водой и экстрагируют 2%-ным раствором НС1, После подще- лачивани  раствора 5%-ным NaOH получают осадок, который экстрагируют оп ть этиловым эфиром с последу оп1им насьшдением экстракта газообразным НС1. Полученный осадок отфильтровывают , сушат над и выкристаллизовывают из ацетона (т. пл 178- 180 С). ТСХ: хлороформ/этилацетат, 4/1, Rf 0,45. Полученный хлоргидрат раствор ют в воде. Полученное свободное основание при взаимодействии
10
f5
20
25
30
35
40
45
к
з м т
т з ко
д
50
ис ем ис бу
р  це ны ре 55 ко ср  м пи
с NaHCOj экстрагируют простьпч эфиром , обезвоживают и упаривают. Осадок выкристаллизовывают из гексана, выход 45%, т. пл„ 78-80°(;. Приведен элементный анализ дл  C,H,N.
Целевые соединени  представлены в табл. 1.
0
5
0
5
0
5
0
5
Точки плавлени  указанных соединений определены в открытых: капилл рах , их значени  неоткорректированы . ИК-спектры записаны на. спектрофотометре Parkin Elmer FT 1710 в фазе Nujol. Н-ЯМР спектры записаны на приборе Hitachi-Parkin Elmer R24, использу  триметилсилан в качестве В1гутреннего стандарта. Элементный анализ проводили аналитическ1-1М отделением компании Manarini Farmac eu- tici, который находитс  в пределах to,4% от расчетных значений.
Результаты.
Данные биологических испытаний
Испытани  in vitro.
Исследованы-in vitro 10 производных бензофураноБьк имидазолов формулы (I) дл  определени  их противогрибковой активности против 70 штаммов грибков путем сравнительного анализа с 3 известными имидазолами и действие гризеофульвина в отношении только дерматофитов.
Очень высока  ингибиторна  активность против дерматофитов была продемонстрирована 5 из указанных соединений формулы (I).
Другие гифомицеты и дрожжи продемонстрировали более заметную ва- риащпо в их восприимчивости. Однако отмечена прекрасна  восприимчивость некоторых изол тов из Candida и других дрожжей.
Известно, что производные имидазола обладают широким спектром анти- микотического действи  как in vitro, так in vivo.
Дл  сравнени  испытание подвергли также эконазол, клотримазол, бифона- зол и гризеофульвин в отношении только дермафитов.
Эксперименты проводили in vitro. Дрожжи испытьшали по методу разведени  в агаре, в то врем  как дл 
50
испытани  на чувствительность испытуемых соединений к грибковой плесени использовали методику разведени  в бульоне..
Все испытуемые соединени  раствор ли в ДМСО при начальной их концентрации 2560 мкг/мл. Метод серийных развелент1й использовали дл  определени  минимальной ингибиторной 55 кониентрации (МИК), при которой по сравнению с контрольными соединени ми не наблюдали никакого макроскопического фунгицидного развити .
71
Испытанию подвергли н сумме 70 патогенных и оппоатунистических штаммов , в том числе АО видов дрожжей,, 20 дерматофитов и 10 гифомицетов Фунгицидные штаммы представл ли собой культуры, выделенные на послед-- ней стадии заболевани  или полученные из лабораторной коллекции куль.- тур.
Дрожжевые бластоконидии получены из 18-часовой культуры при 37°С на декстрозном агаре Сабуро с последующим их суспендированием в стерильном физиологическом растворе и раз- ieдeниeм до титра I л кл,/мл„ Первый тест проводили на модифицированном агаре Сабуро (2% неопептон с 1% ггао- козой) при рН 6,5„ Подсчет полученных данных осуществл ли после инкубировани , в течение 18 ч при , Дл  второго теста использовали модифицированный агар Сабуро при рН 7. Другие параметры не мен ли.
При использовании методики разведени  в агаре приготавливали серийные разведени  каждого из испытуемых BeniecTB в дозе 128 - 0,03 мкг/мл в 10 мл стерильного физиологического раствора. Затем по 2 мл из каждого разведени  брали и смешивали с 18 мл стерильного модифицированного агара Сабуро, наход щегос  в расплавленном состо нии, а затем полученную Смесь выливали в чащки Петри К каждой серии с различными ко1щентраци ми исытуемого препарата прибавл ли чашку с такой же средой, но без испытуеого вещества, в качестве контрольной . Каждую серию чашек каждого испытуемого вещества инокулировали ноготочечным инокул тором.
Инокул т дерматофитов соскабливали , соблюда  асептику, с 7-дневной культуры на декстррзный агар Сабуро , затем суспендировали в стерильном физиологическом растворе с разведением до получени  конечного ино- кул та с титром 1«10 кл/мЛо Тест проводили в бульоне с микофлорой при рН 7,0. Через 7-10 дней после инкубации при 30°С считьшали полученные данные
Другие гифомицеты выращивали на агаре Сабуро в течение 72 ч, а затем , собирали в стерильный физиологический раствор. Полученьгую суспензию доводили до титра примерно 1х10 кл/мл
006308
Тест проводили в бульоне с микофло- рой (рН 7,0).
При использовании метода разведени  в бульоне приготавливали серий- 5 ные разведени  испытуемых веществ
путем двукратного разбавлени . Конечна  концентраци  колебалась от 128 до 0,03 мкг/мл о. Указанные серии, вместе с-контрольной группой, не содержащей испытуемых лекарств, инкубировали при З7 с в течение 3-7 ч в со- особенност ми разви10
fS
20
25
30
35
0
5
0
5
ответствии с ти  штаммов.
Результаты.
Дрожжи-.
Данные, сведенные в табл. 2, получены из первой серии экспериментов на Candida albleans при рН 6,5 Другие виды дрожжей также показьшали с лабую восприимчивость ко всем 13 веществам, только кроме производных 7, 8 и 9, которые про вл ли хорошую активность против Crytococus neoformans. Неудовлетворительные ре- зультаты заставили модифицировать услови  испытани  путем повышени  рН до 7.
Полученные данные второй серии экспериментов на дроюках подробно представлены в табл„ 3 и 4 относительно С. albicans и других видов дрожжей соответственно. В табл. 5 приведены данные интервала минимальной ингибиторной концентрации (МИК), 50% МИК и 90% МИК на 26 штаммов С. albicans.
Некоторые из указанных штаммов обнарз ивают высокую устойчивость ко всем из испытуемых препаратов, в том числе к тем из контрольньпс, которую про вл ет штамм№ 2 С. albi cans. Другие изол ты демонстрировали разброс относительно высокой чувствительности , которую про вл ли штаммы 3,В5,19/11,23/12,26/13,29/15, 30/16, 31/17,34/20,35/21.38/24, не- которые из которых бьши более восприимчивы к бензофурановому имидазолу № 9, чем хот  бы к одному из известных имидазолов (штаммы № 3,В5 19/11, 35/21).
Другие виды дрожжей показьюали значительные колебани  их восприимчивости к испытуемым веществам, В сущности ингибиторна  способность клотримазола, эконазола и бифанозола, как оказьшаетс , была вьше, чем у бензофурановых имидазолов. Тем HP
менее очень значительна активность соединений №№ 2,8 и 9 на штамм 24 С. pseudotropicalis. Соединение № 9 про вл ло самую высокую активность против видов Torulopsis glabrata и Phodotarula.
Антимикотическа  активность всех испытуемых препаратов увеличивалась при повышении рН с 6,5 до 7,0, Что касаетс  Сг. neoformans, наоборот, самые высокие результаты получены при более низком значении рН 6,5. При таких услови х Сг. neoformans ингибировали 0,5 мкг/мл соединени  9 и 1 мкг/мл соединений 7 и 8, Полу ченные данные демонстрируют аналогич нзто или более высокую активность по сравнению с результатами, полученными при использовании эконазола., кло- тримазола и бифоназола (табл. 6).
Дерматофиты.
Результаты этих экспериментов преставлены в табл. 7 и 8„ Как видно из данных табл. 7, самьм активным препаратом  вл  етс  эконазол, причем все штаммы ингибировали указанным препаратом в концентрации 0,25 мкг/мл Кензофурансвые имидазолы, как установлено , были высокоактивными против
дерматофитов, даже если можно бьшо наблюдать больший разброс значений МИК.
Дл  каждого соединени  были рассчитаны предельные значени  МИК на деформатофиты, которые приведены в табл. 8о
Почти все из испытуемых микроорганизмов продемонстрировали высокую восприимчивость к соединени м 2,7,8, 10 и 9.
Активность указанных веществ была аналогичной клотримазолу и вьше по сравнению с бифоназолом и гризео- фульвином. Среди испытуемых дерматофитов наиболее чувствительными видами оказались Erichophyton rubnim, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum и Epidermophyton floccosum. Род Micro- sporum, как оказалось, про вл л мене сходную чувствительность как к клотримазолу , бифоназолу и гризеофуль- вину, так и вьппеуказанным бензофура- новым имидазолам. Две вьделенные культуры из Microsporura canis были более чувствительны к соединени м 2,7,8 и 10 по сравнению с клотрима- золом, бифоназолом, гризеофульвином и соединением 9. Один из изол тов
.
10
15
.
0063010
М, gypseum, который про вл л высокую резистентность к бифоназолу (МРТК-128 мкг/мл), ингибировали 5 бен- зофурановыми имидазолами (2,7,8,9 и 10) при низких концентраци х, Активность соединени  9 против двух штаммов М. audouinii была одинаковой, как и у эконазола, клотримазола или гризеофульвина, и выше по сравнению с друпми бензофурановыми имидазолами и бифоназолом.
Другие виды грибков.
К указанным видам относились са- пробионтные или условнопатогенные штаммы рода Aspergillus, Penicillium, J Geotrichmn, Trichodermaи Aureobasi- dium. Чувствительность их к бензофу- раковым имидазолам приведена в табл. 9. При сравнении с известньми противогрибковыми веществами, включенными в данное исследование, отмечаетс  прекрасна  активность соединений 7,8,9 и 10 против Penicillium и, главным образом, против Aspergillus/ Geotrichum candidbm и Trichoderma viride - самые высокочувствительные виды указанной группы. Однако, один штамм из G. candidum обнаружи- вает умеренную восприимчивость к соединению 9.
Обсуждение.
Анализ полученных результатов in vitro, приведенных в данном иссле20
25
30
5
0
5
0
5
довании, показьшает, что бензофурано- вые имидазолы про вл ют широкий диапазон действи  и обладают хорошей ингибиторной способностью против множества грибковых патогенных микроорганизмов , в том числе дрожжей, дерматофитов и других мономорфных гифо- мицетов.
Аналогичное многим другим производным имидазола, на их антимикоти- ческое действие, как установлено, оказывают значительное вли ние услови  испытани , особенно рН культура ль ной среды. Однако, в основном новые предлагаемые препараты демонстрируют широкий диапазон их деист- -ВИЯ на семейства рода Candida; виды albicans, как установлено, более чувствительны по сравнению с видами, не относ щимис  к albicans. При испытании соединений против патогенных дрожжей, например как Tonilopsis glabrata и Phodotorula, соединение 9 про вл ло большую активность по сравнению с клртримазолом, эконазо11
лом и бифоназолом. Кроме того, это соединение демонстрировало самую высокую ингибиторную активность относительно Cryptococcus в первом тесте при рН 6,5.
Вы влено, что бензофурановые ими- дазолы про вл ют самую высокую ингибиторную активность против дермато- фитов, Их активность против дермато- фитов в большинстве случаев была одинаковой или вьш1е, чем у эконазола и клотримазола, и главным образом, превосходила активность, чем у грй- зеофульвина.
Соединени  2,7,4,0,8и 9 про вл  ли сильное действие на наиболее часто встречающиес  патогенные микроорганизмы этой группы гр. mentagrophy- tes, Т. rubrum, М. canis, Е, flocco- sums даже « случае, когда М, canis, как устаноШ1ено, про вл ет низкую чувствительность к соединению 9.
Восприимчивость мономорфных гифо- мицетов, кроме дерматофитов, к бен- зофурановым имидазолам относительно низка.
Отмечают умеренную чувствительность к указанным имидазолам видов Aspergillus и Penicillium.
Поскольку активность in vitro любого противогрибкового препарата не может точно отразить его потенциальное терапевтическое действие, то большинство соединений формулы (I) следует подбирать дл  последующих исследований, дл  оценки эффективности их биологических свойств о
В табЛо 10 перечисл етс  противо- бактериальна  активность соединений формулы (I)..
Соединение формулы (I) DLjj OS в мыши составила 500-1000 мг/кг (живой массы, в мыши ддт  бифоназола и клотримазола составл ют 2629 мг/кг,
Противобактериальна  активность,.
Эксперименты были проведены in vitro (в колбе, в пробирке) путем определени  минимальных ингибирующих концентраций (МИК) с использованием метода разбавлени  в агаре и бульоне
Дп  этого изучени  были иcпoJ: ьзo- ваны 377 бактериальных штаммов клинического происхождени , из которых 256 бьши грамположительньгх и 121 грамотрицательных.
Все испытанные вещества были раст ворены в ДМСО при начальной концентрации 2560 мкг/мл. Дл  осуществлени 
00630.12
опытов были использованы следующие разбавлени , полученные удваиванием, мкг/мл: 128,6А; 32; 16,8; А; 2; 1,0; 0,5; 0,25; 0,12; 0,06; 0,03. 5 Культурные среды.
Были использованы следующие культурные среды: агар Мюллера-Хинтона дл  энтеробактерий, Pseudomonas, staphylococcus и Bacillus cereus; агар Rogoca дл  Lactobacillus; Тодда- Хевитта дл  д-гемолитического стрептококка и энтерококка; жидкий тис-, гликолл т дл  Trichomonas.
Прививочньй материал.
10
15
20
25
30
35
18-Часовые культуры при.37 С бьши разбавлены в стерильном физиологическом растворе до достижени  концентрации пор дка 10 кло/мл.
Результаты.
Результаты опытов, выраженные в МИК-интервале (мкг/мл), приведены в табл 10, сравнение было проведено с эконазолом, клотримазолом и бифоназолом .
Вьшоды.
Из изучени  полученных результатов видно, что Противобактериальна  активность производных имидазола формулы (I) в целом  вл етс  сравнимой с противобактериальной активностью зконазола и клотримазола, учитьша  полное отсутствие активности бифоназола .
Результаты биологических испытаний показывают, что наиболее активными  вл ютс  соединени  2,7,8,9 и 10, их LD« (через рот на мышах) составл ет
Величина W gy 900 700 800 800 . 750
Соединени  2 7 8 9
10

Claims (1)

  1. Соединени   вл ютс  перспективными дл  их использовани  в медицине, Формулаизобретени 
    (Бензофуран-2-ил)-имидазолы обшей формулыRi- П-снХ
    ,. Vv™
    5
    где RJ . R ,
    Ни R j- 2-С1; 5-С1 и R 2 - Н; 5-Вг и R. - Н; 5-С1 и R - 2-С1
    или
    - 5,7-0. и R Н,
    обладающие противогрибковой и антибактериальной активностью.
    15
    60063С16
    Продолжение табл. 2
    ИнгиСиторна  активность 13 бенэоураноеых имидазолов
    Таблице 3
    Ингибиторна  активность 10 бензофурановых имидазолов против С. albicans МИК, мг/мл
    Ингибиторна  активность 10 бензофурановых имидазолов против Cryptococcus neoformans при 2 значени х рН
    Таблиц.а 5
    Таблицаб
    160063024
    Таблица 8
    Граничные значени  активности 10 бензофурановых имидазолов против дерматофитов
    Противогрибковые препараты
    0.25,2
    Оо 25
    О о 25 о 128 . Оо25«16
    0.25о16 0.25.16
    Ос25о4
    0.25.4
    0.25о16
    0.25о8 Оо25„2
    0.25.2 0.25о8
    0,25«4
    МИК, мг/мл
SU874203231A 1986-08-13 1987-08-12 (Бензофуран-2-ил)-имидазолы, обладающие противогрибковой и антибактериальной активностью SU1600630A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8609461A IT1216256B (it) 1986-08-13 1986-08-13 (benzofuran-2-il) imidazoli, con attivita' farmacologica,loro sali e procedimenti di fabbricazione relativi.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1600630A3 true SU1600630A3 (ru) 1990-10-15

Family

ID=11130481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203231A SU1600630A3 (ru) 1986-08-13 1987-08-12 (Бензофуран-2-ил)-имидазолы, обладающие противогрибковой и антибактериальной активностью

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4800208A (ru)
EP (1) EP0257171B1 (ru)
JP (1) JPS6372687A (ru)
AR (1) AR243181A1 (ru)
AT (1) ATE56008T1 (ru)
AU (1) AU604042B2 (ru)
CA (1) CA1325212C (ru)
CS (1) CS272226B2 (ru)
DD (1) DD270305A5 (ru)
DE (1) DE3673822D1 (ru)
DK (1) DK166917B1 (ru)
ES (1) ES2037011T3 (ru)
GR (1) GR3000903T3 (ru)
HU (1) HU202864B (ru)
IE (1) IE61019B1 (ru)
IT (1) IT1216256B (ru)
MX (1) MX7723A (ru)
NO (1) NO170085C (ru)
PL (1) PL149009B1 (ru)
PT (1) PT85491B (ru)
SU (1) SU1600630A3 (ru)
YU (1) YU46222B (ru)
ZA (1) ZA875908B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2790377C1 (ru) * 2022-07-05 2023-02-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-диона в качестве противогрибкового средства в отношении Cryptococcus neoformans

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212833D0 (en) * 1992-06-17 1992-07-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0574992A1 (en) * 1992-06-17 1993-12-22 Glaxo Group Limited 5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-3H-isobenzofuran-1-one derivatives, their preparation and use as aromatase inhibitors
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
IT1286866B1 (it) * 1996-10-28 1998-07-17 Menarini Farma Ind Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
GB0223915D0 (en) * 2002-10-15 2002-11-20 Univ Cardiff Benzofuran derivatives formulations and uses thereof
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
ES2627233T3 (es) 2007-10-12 2017-07-27 Massachusetts Institute Of Technology Nanotecnología de vacunas
US7762049B2 (en) 2008-12-31 2010-07-27 Black & Decker Inc. Electric mower having two-motion activation system
CN112063532B (zh) * 2020-08-11 2022-05-24 浙江工业大学 林生地霉及其制备(s)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3928348A (en) * 1970-03-23 1975-12-23 Bayer Ag N-methyl-imidazole derivatives and their production
IT1154888B (it) * 1980-11-12 1987-01-21 Menarini Sas Derivati del benzofurano 2-sostituiti e relativi metodi di preparazione
DE3049542A1 (de) * 1980-12-31 1982-07-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylalkyl-2,3-dihydrobenzofurane, diese enthaltende fungizide und verfahren zu ihrer herstellung
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
FI842502A (fi) * 1983-06-27 1984-12-28 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya 2-substituerade bensofuran derivat.
DE3413363A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt Benzofuran-2-yl-ethyl-imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д„ Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986, т, II, с. 357. Там же, с. 359. Там же. Со 362,, *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2790377C1 (ru) * 2022-07-05 2023-02-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-диона в качестве противогрибкового средства в отношении Cryptococcus neoformans

Also Published As

Publication number Publication date
PT85491A (en) 1987-09-01
MX7723A (es) 1993-12-01
DE3673822D1 (de) 1990-10-04
DD270305A5 (de) 1989-07-26
HUT46910A (en) 1988-12-28
NO873383D0 (no) 1987-08-12
CS597887A2 (en) 1990-03-14
PL149009B1 (en) 1989-12-30
EP0257171B1 (en) 1990-08-29
NO170085B (no) 1992-06-01
NO873383L (no) 1988-02-15
IE61019B1 (en) 1994-09-07
YU46222B (sh) 1993-05-28
AU604042B2 (en) 1990-12-06
AR243181A1 (es) 1993-07-30
PL267298A1 (en) 1988-12-08
ES2037011T3 (es) 1993-06-16
ATE56008T1 (de) 1990-09-15
DK166917B1 (da) 1993-08-02
CA1325212C (en) 1993-12-14
IT1216256B (it) 1990-02-22
AU7679987A (en) 1988-02-18
HU202864B (en) 1991-04-29
EP0257171A1 (en) 1988-03-02
DK418187A (da) 1988-02-14
JPS6372687A (ja) 1988-04-02
IE872153L (en) 1988-02-13
ZA875908B (en) 1988-02-12
PT85491B (pt) 1990-06-29
GR3000903T3 (en) 1991-12-10
CS272226B2 (en) 1991-01-15
NO170085C (no) 1992-09-09
DK418187D0 (da) 1987-08-11
US4800208A (en) 1989-01-24
IT8609461A0 (it) 1986-08-13
YU150787A (en) 1988-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ezabadi et al. Sulfonamide-1, 2, 4-triazole derivatives as antifungal and antibacterial agents: Synthesis, biological evaluation, lipophilicity, and conformational studies
Liu et al. Synthesis and antifungal activity of novel sulfoxide derivatives containing trimethoxyphenyl substituted 1, 3, 4-thiadiazole and 1, 3, 4-oxadiazole moiety
US4328348A (en) Novel benzylimidazole derivatives
Karuvalam et al. Design, synthesis of some new (2-aminothiazol-4-yl) methylester derivatives as possible antimicrobial and antitubercular agents
SU1600630A3 (ru) (Бензофуран-2-ил)-имидазолы, обладающие противогрибковой и антибактериальной активностью
CN108997253B (zh) 一类含“1,3,4-噁二唑硫醚”的扁桃酸衍生物及其应用
CN111548320B (zh) 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用
Li et al. Design, synthesis, crystal structure, and antimicrobial activities of new quinazoline derivatives containing both the sulfonate ester and piperidinylamide moieties
FI85701C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolderivat.
Castellano et al. Synthesis and antimicrobial properties of 3-aryl-1-(1, 1′-biphenyl-4-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl) propanes as ‘carba-analogues’ of the N-arylmethyl-N-[(1, 1′-biphenyl)-4-ylmethyl])-1H-imidazol-1-amines, a new class of antifungal agents
Reddy et al. Synthesis, nematicidal and antimicrobial activity of 3-(5-3-methyl-5-[(3-methyl-7-5-[2-(aryl)-4-oxo-1, 3-thiazolan-3-yl]-1, 3, 4-thiadiazol-2-ylbenzo [b] furan-5-yl) methyl] benzo [b] furan-7-yl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-2-(aryl)-1, 3-thiazolan-4-one
Youssif et al. Synthesis and biological evaluation of some novel 1, 2, 3-triazol-N-arylidene Acetohydrazide incorporating benzimidazole ring moiety as potential antimicrobial agents
Abdel-Hafez et al. Synthesis of selenium-containing amino acid analogues and their biological study
CN107056687B (zh) 含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物、制备方法及用途
FI89595C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(tioalkylamino)etyl-1h-imidazolderivat
Siddiqui et al. Synthesis, characterization and antimicrobial evaluation of some new 1, 3-thiazole-2, 4-diamine derivatives
Su et al. Design, synthesis, antifungal activity and molecular docking of novel pyrazole‐4‐carboxamides containing tertiary alcohol and difluoromethyl moiety as potential succinate dehydrogenase inhibitors
CN116731006B (zh) 噻唑氨基胍类化合物及其制备方法和应用
CN111217795B (zh) 一种抗菌药物及其制备方法
CN114605352B (zh) 含1,3,4-噻二唑酰胺的没食子酸类衍生物及制法与用途
CN108440414B (zh) 吡唑酮酰胺类抗真菌药物及其制备方法和应用
KR100232859B1 (ko) 신규 아미노산 아미드 유도체
dos Santos et al. Synthesis and antitubercular evaluation of new 1, 2, 3-triazole derivatives of carbohydrates
KR100232856B1 (ko) 신규 아미노산 아미드 유도체
CN104059011B (zh) 一种取代吡咯衍生物及其制备方法和应用