DK166917B1

DK166917B1 - 1-oe(benzofuran-2-yl)methylaa-imidazoler, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt farmaceutisk komposition indeholdende disse forbindelser

Info

Publication number: DK166917B1
Application number: DK418187A
Authority: DK
Inventors: Vittorio Pestellini; Mario Ghelardoni; Danilo Giannotti; Alessandro Giolitti; Adriano Barzanti; Rossella Ciappi; Carlo Ortolani
Original assignee: Menarini Sas
Priority date: 1986-08-13
Filing date: 1987-08-11
Publication date: 1993-08-02
Also published as: HUT46910A; ZA875908B; EP0257171A1; CS597887A2; AU604042B2; SU1600630A3; PT85491B; CS272226B2; HU202864B; EP0257171B1; PL267298A1; DD270305A5; IE61019B1; NO170085C; PT85491A; GR3000903T3; IT8609461A0; DE3673822D1; MX7723A; PL149009B1

Description

DK 166917 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte 1-[(benzofuran-2-yl)-methyl]-imidazolderivater med et bredt spektrum af antifungal aktivitet, hvilke forbindelser har den almene formel I

f—0^ I

Λ

U-N

hvor: R og er ens eller forskellige og er et hydrogenatom, 15 halogen, fortrinsvis chlor eller brom, en alkyl-gruppe, fortrinsvis med 1-4 C-atomer, en alkoxy-gruppe, hvor alkylgruppen har 1-4 C-atomer, en nitro-, cyano-, amino- eller acetaminogruppe, R2 er et hydrogenatom, halogen, en alkoxygruppe, hvor 20 alkylgruppen har'1-4 C-atomer, en alkylgr.uppe, fortrinsvis med 1-4 C-atomer, en phenylgruppe, en phenylalkylgruppe, såsom benzyl, eller phenylalke-nyl, hvor alkenylgruppen indeholder 2-4 C-atomer, en nitro-, cyano- amino- eller acetaminogruppe, og 25 R3 er et hydrogenatom, en alkylgruppe, fortrinsvis med 1-3 C-atomer, eller en cyanogruppe, og salte heraf med farmaceutisk acceptable syrer.

Farmaceutisk acceptable salte er navnlig de med lavere toxicitet, og som er almindeligt anvendt i 30 farmaceutisk praksis, såsom de der vindes med saltsyre, phosphorsyre, mono- eller bifunktionelle carboxylsyrer, såsom eddikesyre, propionsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre eller mælkesyre.

DK 166917 B1 2

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne.

5 Forbindelser med den almene formel I kan således vindes ud fra forbindelser med den almene formel II:

OH

hvor R, R.j, R2 og R^ er som ovenfor defineret, direkte ved en behandling med thionylbisimidazol med formlen: 15 —so— 20 eller ved en behandling med 1,1-carbonyldiimidazol med formlen:

/V=x /=N

, N-CO-N

L=/ \==J

25 eller de kan vindes ved en behandling af halogenderivaterne med den almene formel III: 30 - - <3/ DK 166917 B1 3 hvor R, R^ , R2 og R^ er som ovenfor defineret, og "al" angiver halogen med imidazol i fri form eller i form af et salt.

Ikke-begrænsende eksempler på forbindelser med den almene formel II er: (benzofuran-2-yl)(p-chlor-5 phenyl)methanol, (5,7-dichlorbenzofuran-2-yl)(p-chlor-phenyl)methanol, (benzofuran-2-yl)phenylmethanol, (5- nitrobenzofuran-2-yl)phenyl-methanol, (benzofuran-2-yl)-(p-methylphenyl)methanol, (benzofuran-2-yl)(o-chlor-phenyl )methanol, ( 5-chlorbenzofuran-2-^yl) phenylmethanol, 10 (benzofuran-2-yl)(p-fluorphenyl)methanol, (benzofuran-2- yl)(p-biphenylyl)methanol, (benzofuran-2-yl)(o-methyl-phenyl)methanol, (5,7-dichlorbenzofuran-2-yl)phenylmethanol, (5-brombenzofuran-2-yl)phenylmethanol, (ben-zofuran-2-yl)(stilben-4-yl)methanol, (benzofuran-2-15 yl)(o-methoxyphenyl)methanol, (5-chlorbenzofuran-2- yl) (o-chlorphenyl)methanol, (benzofuran-2-yl)(p-nitro-phenyl)methanol, (5-brombenzofuran-2-yl)(p-chlorphenyl)-methanol, (5-brombenzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)-methanol, (3-methylbenzofuran-2-yl)phenylmethanol, 20 '(7-methoxy-benzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methanol, (5- methyl-benzofuran-2-yl)(o-chlorphenylJmethanol.

Disse udgangsforbindelser giver, når de underkastes behandling med thionylbisimidazol eller med carbonyldiimidazol, de tilsvarende imidazolderivater 25 med den almene formel I

Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved anvendelse af to mol thionylbisimidazol eller carbonyldiimidazol for hvert mol anvendt udgangsmateriale med formlen II, og ved at operere i et organisk opløsningsmiddel, såsan acetone, acetonitril, 30 dioxan eller chloroform, hvorhos reaktionen i almindelighed gennemføres i nærværelse af en base, såsom alkalimetalcarbonater, tertiære alkylaminer eller pyridin.

Det råprodukt, der stammer fra ovennævnte re-35 aktion, bliver hensigtsmæssigt renset ved krystallisation eller ved at omdanne det til det tilsvarende syresalt, ud fra hvilket den frie base gendannes ved en behandling med alkalier.

DK 166917 B1 4

Ifølge den omhandlede fremgangsmåde kan udgangsmaterialerne med den almene formel II også omdannes til de tilsvarende imidazolderivater med den almene formel I ved en behandling med halogeneringsmidler, således at 5 hydroxygruppen erstattes med et halogen, og ved en efterfølgende behandling af det således vundne halogen-mellemprodukt med imidazol i fri form eller i form af et salt.

Ikke begrænsende eksempler på intermediære halogenderivater med den almene formel III er: 10 (benzofuran-2-yl)(p-chlorphenyl)methylbromid, (5,7- dichlorbenzofuran-2-yl)(p-chlorphenyl)methylchlorid, (benzcfnran-2-yl)phenylmethylchlorid, (5-nitrobenzofuran-2-yl)phenylmethylchlorid, (benzofuran-2-yl)(p-methylphenyl)-methylchlorid, (benzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methyl-15 chlorid, (5-chlorbenzofuran-2-yl)(phenylmethylchlorid, (benzofuran-2-yl)(p-fluorphenyl)methylchlorid, (benzofuran-2-yl)(p-biphenylyl)methylchlorid, (benzo-furan-2-yl)(o-methylphenyl)methylbromid, (5,7-dichlor-benzofuran-2-yl)phenylmethylchlorid, (5-brombenzo-20 furan-2-yl)phenylmethylchlorid, (benzofuran-2-yl)-(stilben-4-yl)methylchlorid, (benzofuran-2-yl)(o- methoxyphenyl)methylchlorid, (5-chlorbenzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methylchlorid, (benzofuran-2-yl)(p- nitrophenylJmethylchlorid, (5-brombenzofuran-2-yl)(p- 25 chlorphenyl)methylchlorid, (5-brombenzofuran-2-yl)- (o-chlorphenyl)methylchlorid eller (5-methylbenzofuran- 2-yl)(o-chlorphenyl)methylchlorid.

Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i polære opløsningsmidler, såsom nitriler, dimethylsulfoxid, 3q acetone eller ethere, såsem ethylether eller dioxan, chlorcarbonhydrider, såsom chloroform eller methylen-chlorid. Det således vundne produkt udvindes sædvanligvis igen ved destillation af opløsningsmidlet. Råproduktet renses passende, som ovenfor omtalt.

25 Udgangsmaterialerne med den almene formel II er generelt kendte, eller de kan, hvis de ikke tidligere er beskrevet i litteraturen, let fremstilles ud fra de ketoner, der for simpelheds skyld er angivet ved den DK 166917 B1 5 almene formel IV: /*3

æ--TI /-\^^'Z

5 (I^· E

hvor R, , R2 og R^ er som ovenfor defineret, ved klassiske reduktionsmetoder, for eksempel en behandling 10 med natriumborhydrid, eller ved en behandling med isopropyl-aluminium.

Ketonerne med den almene formel IV er også generelt kendte, og i det tilfælde, at de ikke tidligere er omtalt i litteraturen, kan de let fremstilles ved 15 de klassiske metoder, såsom ved at behandle det passende salicylaldehyd med den substituerede ω-bromacetophenon.

Eksempler på forbindelser med den almene formel I er anført nedenforr

1. 1 — [(benzofuran-2-yl)(p-chlorphenyl) methyl]-IH

20 imidazol-hydrochlorid (Form. I R = R^ = R^ = H R2 = 4-C1)

Smp. 187-189°C

2. 1-[(5,7-dichlorbenzofuran-2-yl)(p-chlorphenyl)-methyl ]-IH-imidazol-hydrochlorid 25 (Form. I R = R., = Cl R2 = 4-C1 R3 = H) 3. 1 — [(benzofuran-2-yl)phenylmethyl]-lH-imidazol-hydrochlorid (Form. I R = R^ = R2 - R3 = H) 30 Smp. 205-207°C (dek.) 1 1-[(5-nitrobenzofuran-2-yl)phenylmethyl]-lH-imida-zol-hydrochlorid

(Form. I R = 5-N02 R = R2=R3 = H 35 Smp. 168-170°C

DK 166917 B1 6 5. T-[(benzofuran-2-yl)(p-methylphenyl)methyl]-lH-imidazol-hydrochlorid (Form. I R = R1 = R3 = H R2 = 4-CH3)

Smp. 185-186°C 5 6. 1 — [(benzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methyl]-lH-imidazol-hydrochlorid (Form. I R = R1 = R3 = H R2 = 2-C1)

Smp. 179-181°C

10 7. 1-[(5-chlorbenzofuran-2-yl)phenylmethyl]-lH-imi-dazol-hydrochlorid (Form. I R = 5-C1 R = R2 = R3 = H)

Smp. 181-182°C i s 8. 1 — [(benzofuran-2-yl)(p-fluorphenyl)methyl]-lH- imidazol-hydrochlorid (Form. I R = R1 = R3 = H R2 = 4-F)

Smp. 181-182°C

20 9. 1-[(benzofuran-2-yl)(p-biphenylyl)methyl]-1H-imi- dazol-hydrochlorid (Form. I R = R1 = R3 = H R2 = CgH5)

Smp. 130-133°C (dek.) 25 10. 1-[(benzofuran-2-yl)(o-methylphenyl)methyl]-1H-imidazol-hydrochlorid (Form. I R = R^ = R3 = H R2 = 2-CH3)

Smp. 177-178°C 30 11. 1-[(5,7-dichlorbenzofuran-2-yl)phenylmethyl]-1H-imidazol-hydrochlorid (Form. I R = R1 = Cl R2 = R3 = H) 35 12. 1-[(5-brombenzofuran-2-yl)phenylmethyl]-lH-imi- dazol-hydrochlorid (Form. I R = 5-Br R1 = R2 = R3 = H)

Smp. 173-174°C

DK 166917 B1 7 13. 1 -[(benzofuran-2-yl)(stilben-4-yl)methyl]-1H-imidazol (Form. I R = R1 = R3 = H R2= CH = CH - CgH5)

Smp. 1 45-1 48°C (dek.) 5 14. 1--( (benzof uran-2-yl) (o-methoxyphenyl) methyl J-1H-imidazol-hydrochlorid

(Form. I R = R1 = R3 = H R2 = 2-CH3*<H Smp. 175-177°C

10 15. 1 - [ ( 5-chlorbenzofuran-2-yl) (o-chlorphe.nyl)methyl ] -lH-imidazol-hydrochlorid (Form. I R = 5-C1 R^ = R^ = H R2 = 2-C1)

Smp, 178-180°C 15 16 1 — [(benzofuran-2-yl)(p-nitrophenyl)methyl]-1H- imidazol-hydrochlorid (Form. I R = R1 = R3 = H R2 = 4-NC>2)

Smp. 138-140°C

20 17. 1-[(3-methylbenzofuran-2-yl)phenylmethyl]-1H-imidazol (Form. I R = R = R2 = H R3 = CH3)

Smp. 154-15 5 °C

25 18. 1-[(7-methoxybenzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)-methyl]-1H-imidazol-hydrochlorid (Form. I R = 7-CH3 R., = R3 = H R2 = 2-C1

Smp. 143-146°C (dek.) 30 19. 1 — [(5-methylbenzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-hydrochlorid (Form. I R = 5-CH3 R^ = R3=H R2 = 2-C1)

Smp. 167-169°C 35 20. 1-[(5-brombenzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol DK 166917 B1 8 (Form. I R = 5-Br R1 = R3 = H R2 = 2-C1)

Smp. 78-81°C

5 (Benzofuran-2-yl)-phenylmethyl-imidazolerne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable salte har farmakologiske aktiviteter, der gør dem kommercielt nyttige. Navnlig har de en tydelig antifungal og anti-bakteriel aktivitet, og på grund af deres lave toxi-10 citet er de anvendelige som mycostater, navnlig i hen-, seende til ætiologiske agenser ved vaginal mycosis, visceral mycosis (pulmonær, renal, generelt endocardial) og ved behandling af immunosvækkede personer.

De omhandlede forbindelser er egnede til oral, 15 parenteral samt topisk anvendelse i form af tabletter, piller, pulvere, granuler, sirupper, pastaer, salver, geler, sprayprodukter, lotioner, suspensioner og injektion I de farmaceutiske kompositioner, der er egnede 20 ti1 anvendelse, foreligger de omhandlede forbindelser i en mængde på mellem 0,1 og 30 vægt%, fortrinsvis mellem 0,5 og 10 vægt%, i blanding med de sædvanlige excipi-enser, såsom geleringsmidler, basismaterialer til suppositorier, hjælpemidler til tabletter eller andre 25 exipienser for de aktive bestanddele, såsom antioxidanter, dispergeringsmidler, emuleringsmidler, antiskummemidler, smagskorrigerende midler, præserveringsmidler, opløsningsformidlere og farvestoffer.

Det er tilrådeligt at anvende de aktive for-30 bindeiser i én eller flere daglige doser inden for området mellem 0,5 og 100 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis fra 1 til 30 mg/kg legemsvægt.

Den optimale dosis af og anvendelsesmetoden for de aktive forbindelser, der i hvert enkelt tilfælde skal 35 DK 166917 B1 9 anvendes, bestemmes let af fagmanden på basis af erfaring.

Opfindelsen omfatter også farmaceutiske kompositioner, der indeholder én eller flere forbindelser 5 ifølge opfindelsen, kombineret med et farmaceutisk acceptabelt excipiens. De farmaceutiske kompositioner ifølge opfindelsen, kan også indeholde andre farmaceutisk aktive forbindelser, for eksempel lokalanæstetica og antibakterielle lægemidler.

Nogle eksempler, der viser fremstillingsmetoder 10 for de omhandlede forbindelser, forbindelsernes aktivitet og relevante farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne, er angivet i det følgende.

Eksempel 1 15 1-[(5-Brombenzofuran-2-yl)phenylmethyl]-lH-imidazol- hydrochlorid.

Til 11,9 g imidazol i 250 ml dioxan blev der ved tilbagesvalingstemperatur under stærk omrøring sat 28,1 g (5-brombenzofuran-2-yl)phenylmethylchlorid dråbe-20 vis i 200 ml dioxan, idet tilbagesvaling blev fortsat i yderligere 5 timer, hvorefter der blev afkølet og filtreret, og modervæskerne blev inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev igen optaget i ethylether, vasket først med 2% natriumhydroxidopløsning og der-25 efter med vand. Fra etheropløsningerne blev forbindelsen ekstraheret med en opløsning af 5% saltsyre, og derefter blev der ved alkalisering med 5% NaOH vundet en olie, der igen blev ekstraheret med ethylether. Ether-ekstrakten blev vasket, gjort vandfri og bragt til tør-30 hed, hvorved vandtes et fast stof, der krystalliserede af isopropanol, smp. 123-124°C.

Produktet blev opløst i ethylacetat, hvorefter luftformigt HC1 blev tilledt, hvorved der dannedes et bundfald, smp. 173—174°C (acetone).

35 DK 166917 Bl 10

Eksempel 2 1-[(5-Chlorbenzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-hvdrochlor id.

Til- 0,2 mol imidazol i 200 ml dioxan blev der 5 langsomt under omrøring ved kogetemperatur sat 0,07 mol (5-chlorbenzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methylchlorid i 10 ml dioxan. Efter yderligere 5 timers henstand blev blandingen afkølet og filtreret, og modervæskerne blev bragt til tørhed i vakuum. Den således vundne olie blev 10 optaget i ethylether, vasket med 2% NaOH-opløsning, med vand og derefter ekstraheret med en 5% HCl-opløsning.

En alkalisering med 5% NaOH fulgte efter, hvorved fremkom et bundfald, der igen blev ekstraheret med ether, og opløsningen blev mættet med luftformigt HC1. Det 15 således vundne bundfald blev krystalliseret af acetone, smp. 178-180°C.

Ved opløsning af hydrochloridet i vand og alkalisering med bicarbonat vandtes en olie, der blev ekstraheret med ethylether. Opløsningen blev gjort vandfri, 20 bragt til tørhed, og basen blev krystalliseret af hexan, smp. 78-80°C (dek.).

Eksempel 3 1-[(Benzofuran-2-yl)phenylmethyl]-1H-imidazol-hydro-25 chlorid.

Til 0,08 mol imidazol i 70 ml acetonitril blev der ved en temperatur på 10°C sat 0,02 mol thionyl-chlorid efterfulgt af 1 times henstand, og derefter blev der tilsat 0,02 ml (benzofuran-2-yl)phenylmethanol i 30 20 ml acetonitril. Reaktionsblandingen holdtes 24 timer ved rumtemperatur og blev derefter koncentreret til tørhed. Inddampningsresten blev optaget i ethylether, vasket først med 2% natriumhydroxidopløsning og derefter med vand. Hydrochloridet vandtes fra etheropløsningerne 35 ved anvendelse af 5% saltsyre, hvorefter der vandtes en olie ved alkalisering med 5% NaOH, hvilken olie blev ekstraheret i ethylether. Etherekstrakten blev vasket, gjort vandfri og mættet med luftformigt HC1. Det så- DK 166917 B1 1 1 ledes dannede bundfald blev krystalliseret af isopro-panol, smp. 205-207°C (dek.).

Eksempel 4 5 (5-Brombenzofuran-2-yl)(p-chlorphenyl)methylchlorid.

Til 36,2 g (5~brombenzofuran-2~yl)(p-chlorphenyl ) methanol opløst i 50 ml methylenchlorid blev der dråbevis under omrøring sat 8,5 ml thionylchlorid i 25 ml cyclohexan. Efter 4 timers henstand ved 10°C 10 blev opløsningen bragt til tørhed i vakuum. Inddampnings-resten blev krystalliseret af petroleumether, smp.

83-85°C.

Eksempel 5 15 (5,7-Dichlorbenzofuran-2-yl)(p-chlorphenyl)methyl-chlorid.

Til 0,35 ml thionylchlorid i 300 ml cyclohexan blev der portionsvis sat 0,31 mol (5,7-dichlorbenzo-furan-2-yl)(p-chlorphenyl)carbinol efterfulgt af 3 20 timers omrøring ved rumtemperatur. Derefter blev opløsningen koncentreret, filtreret, og der blev krystalliseret af cyclohexan, smp. 72-74°C .

•

Biologisk aktivitet: 25 Forsøgene til illustrering af forbindelsernes biologiske aktivitet blev udført in vitro. Gærarterne blev testet ved en agarfortyndingsmetode, mens en suppefortyndingsfremgangsmåde blev anvendt til prøvning af skimmelsvampes påvirkelighed.

30 Alle forbindelserne blev opløst i DMSO, til en startkoncentration på 2560 yg/ml. Serielle fortyndinger blev anvendt for at bestemme den minimale inhiberende koncentration (MIC), ved hvilken, sammenlignet med kontroller, ingen makroskopisk svampevækst kunne påvises.

35 Svampestammerne var nyligt klinisk isoleret el ler opnået fra laboratoriets kultursamling. Gærarten 0 blastoconidia blev opnået fra en 18. kultur ved 37 C på Sabouraud's dextrose agar, herefter suspenderet i en DK 166917 B1 12 steril saltopløsning og fortyndet til et indhold på 1 x 10^ celle pr. ml. Forsøget blev lavet på modificeret Sabouraud's agar (neopepton 2%, glucose 1%) ved pH 7. Resultaterne blev aflæst efter 18 timers inkubation ved 5 37 °C.

Ved agar fortyndingsmetoden blev der dannet serielle fortyndinger af hver forbindelse i koncentrationer fra 128 til 0,03 yg/ml i 10 ml steril saltopløsning. 2 ml af opløsningerne af forbindelserne blev herefter 10 tilsat og blandet med 18 ml af sterilt udstøbt modificeret Sabouraud's agar og hældt i sterile petriskåle.

For hver prøve af en forbindelses koncentration blev en forbindelsesfri plade lavet som kontrol. Hvert sæt af plader for hver forbindelse blev inokuleret i en multi-15 point inoculator.

Dermatocyt inokulatet blev skrabet aseptisk fra en 7 dage gammel kultur på Sabouraud dextrose agar, herefter suspenderet i en steril saltopløsning og fortyndet til der blev opnået et slutinokulat på 1 x 104 20 celle/min. Forsøget blev lavet i en mykologisk suppe ved pH 7. Resultaterne blev aflæst efter 7 til 10 dage ved inkubation ved 30°C.

De andre trådagtige svampe groede i Saboraud's agar i 72 timer, hvorefter de blev høstet med en steril 25 saltopløsning. De heraf resulterende suspensioner blev indstillet til at indeholde ca. 1 x 104 celle/ml. Forsøget blev udført i en mykologisk suppe (pH 7).

Ved suppefortyndingsmetoden blev der lavet dobbelte, serielle fortyndinger af forbindelserne. Slut-30 koncentrationerne var i området fra 128 til 0,03 yg/ml.

Disse, sammen med de forbindelsesfri kontroller, blev 0 inkuberet ved 37 i 3 til 7 dage afhængig af vækstkarakteristikken af stammerne.

Resultaterne er angivet i tabellerne 1, 2, 3, 4, 35 5 og 6.

13 DK 166917 Bl

‘A ,TfNiA’^'t^'^'’cr'^''^''^'<Qi-i<NOOT<Q<N^r<N(Q(Q(NrMiATrCN

*— f<\ Λ Λ ·» Λ ·> o o oo o ooo ^(N(NCOiNsOOOCOOOOO‘^NTj'vOrr<NH(NTrfN't,ir'T^r(N'q· ^ f**\ H rH ΓΛ itv . *- cT ^ ^

^H

E

C7i ^(N^oo^tfooooco^co^TroooDO^-n^^coM-coooTrN

-i *“ >0 «Λ IN »—f ΓΛ \Q

r~ ,—< Ή C_) 1—1 /—, -<i-fN'HT}-rH’<j-''I'N--*rN-'H<NN-ON''—1 ^'ώ 'TrHitMtMr^tS'r 2: «3 rH O ^ <Λ u 0 E 'ΟΜ'ί\Ο'ί'ΰν0'ΰ'!)Ό’ΠΝΜΝ’!Γ^ΝΌ'Τ'Τ(Ν·^νΤ'ί·00 £ Μ T—( f4"\ iH *-H *—4 »H »H *-H (Λ Η (Λ ca "

JJ

0 J5 r^· ΟΙΝθΟ'θΌΌνΟ'ί)'ΰΟίΝ'2'0\0(Ν(Ν(Ν(ΝΜΗ<ΝίΝ'!3(Ν(Ν(Ν U *—< rc> i—( *—i i—» T-* f—ir-« t-η r<\ η η η ίΛ f*\ f<\ γγ\γΛΗ ίΛ (ΛίΛ

CO

a

JD

’“I s£ ΟΟΜΟΟΟΟ-ίΜΟΟΜΟΟΟΟ-ί'^ΝνΟΊ-Η •'"W- N" Ό> Ό, <N <N “"i, Ό ΓΝ ro (Λ ο 1-1 Ο Ο Ο O'-*

U

Ό ι_Τ\ ΊΤΜΤ^'Μ'Γ'ί’Τ'ΤΤ-νίΝΝ'ΰ'ΐ-ΝΝΌ-'ΤΤΤ'Τ^-'ί^-ΝΟΙ·

CN 1 ΠΛ rH rH rH

u ο u_ tH ΚΛ rriN(NOO<NOOOOOOOOOO^H<NN-'ON-rslN<N*ir<NN-->i-'l'fNOOTr 0 1 W\ H rf\ > o 0 2 ιλ 4J O"o 00\ΟΟΟΟΟΝνΰιΠ»<»ΐΓ'ί·|ΛΐΝΐβΐΝΗΜνΟ'9·ΝΙΝΗ^ΙΝΓ>|·4· Ή ϋ3 N 1-1 -”1 o' o"-1 > 03 •H ^

-U

JX i

π c_i if'fl'T’fHirTrTr'i'r^HlNOOINHrtO'ilNINMNM'VN

o © ~ 0 w

•H

u I

P .« Γο f<\ ΓΛ ^ ^ .

**” R S ΟΟΌ’ΟΟΟ^ΟΟ^'^ΟΟΙ’Ί-οίΝ^ΓΜοΓΝ^^ΟίΛΛ^ΟΐΛ^

.□.0 2 O OO OOO OO

η υ e

C

HH · u

·· H C

4- « JJ 0 . ,U r Οη(Μ(Λίγια\ΟΓ'Μ(7'Οηγ<ιΛΤΙΛ'0 0 ϊ§ E η m -<r 'i'iO ζ5® _Q q fl) -< CQ rfx" ir- J-T IS" Γ'5ΜΛΌΟΟΟ\ΟΗΛ|(ΛτηΛ'ΟΓ'ΟΟΟΌ (0 jj ΗΗΗΗΗΗ(ν|ΜΝΜΜ\«Μ^Κ\ΚΜΛιΛΓ<\'ΛΛ'ί

Η- Ο M

DK 166917 B1 14 iTs {NJ ΙΛ |Λ UA f\| <N xr r-t ·ί Tf 'f'J-'i'fNrJSOINM -· fA _» H \ ^ O o o o tf Ό "T \£)r~< <NCN CN^rfN<N\£>(NTfTi-

rHOt-l (Λ (Λ·ίΟ tA HrA

|λ CN Ό N 00(NJ 00 ΤΤ'ίΧί'ΤΤΓ^Ό'^·'^'

<—' H ff\ _A »H

O

_ -'t- <N Ό "T -<rv0 \00000\Ο^Γ\004^ί· ^ IA rt *-(*-( <N T-( y-4 l-(

O vO -<f Ό <N sO <N 'C'i'C'J'TfAJMH r- i-4nO»—I A A *-H Ό r-< aA

. — COTf vOfN CO Ό OOMCO'iM'tfif

g ^ N0 *—t H i—( Η H AA

S

tji 3.

<N T vO Ό CO CN <N(N(NCNv0s0Ti-(N Ή Γ* (A \fl Η Η AA AA AA AA AA T—1 r-A AA

o 1*4 0 τ co Ό, eo co ooADoo'trArcNoorr

, aa q A-i AA

u o s

g _ <N(N XT(N «· Ό <N(N-<r\OrJ-\0^t-<N

CO UA AA H tAtA r-H r-i 4-1 to (4) Sé n\ rA CO<N tT\0 O^CN^OOCNNOt—t vO r-t r-t vO fT\ »-4 « Λ U* c M fS ία O 0 71 ιλΌ ^1-1 hN (SIAl'tCOtO'O'tf^· f, •'t—I ** · «Α y-4 t: 3 ^ o o o o o ^ ^ * ° c a0 <n tn irs © '•O M-ah (a) ''T f\| (N h co oo \o co tt V. **·t' ^ r, ,—t

03 ,¾ N O O O O

-U W

Ή > .X, __

"-I o o _ a a A A (N <N <N

-1-1 N l/A 00 O'-Ι hhTHOUO^-^ V o ij A ·%·>«» rt ,_( ro U a ° ° ° ° ° H **“> CO in ^ ^ O Ja fs <N Prt U Sej Ciii 5ϋΰ 4-> g t) 3 If ~ i t * jft .. u ·» s. s s -a « s ^

caj c 5* p -¾ S s *3, a o M

f * -f 12 g 00 8 ή tu ^ o S $j 3 c .*a c g g cu ε w TJ § J3 ^ &--3 s P p o

ro ro 2 S S y '3 S «.S

i- ro s ......§ £a y-o CJ υ υ υυοϋΗϋιοο; DK 166917 B1 15

Tabel 3: Inhibitorisk aktivitet overfor C. albicans. MIC i yg/ml

Ancimycotica MIC område MIC 50% MIC 90%

Clotrimazol 0,03-16 2 8

Econazol 0,12-16 4 8 BLfonazol 0,25-16 4 16 3 1-32 4 16 5 2-32 4 16 • 6 0,5-32 4 16 7 8-32 16 32 8 2-32 4 32 10 0,5-32 4 16 1 7 4-128 8 64 72 0,25-16 4 8 74 1-32 4 32 75 0,12-32 2 4 DK 166917 B1 16 ΟΟΙΛΙΛΙΛΟΟΟ ΙΛ1ΛΟΟ ΙΤ» IT\ IT\ IT\ __ _*V _ *» _f*' _** ft _*\ K *1 »N *N ^ Λ Λ i\ rv ^ OOOOOOOO o o o o o o o o <3· ir» O vr> ir\ ir\ t- «—* ·—c ,—i (N h l^rxl ^(ΝΟΟΟΟτΙ-τΤίΝ·—I— o' o' o' o' o' va v"\ trt ir» ir\ m tr\ vn wa va wa ir> trt

^ <N <N rsi fN «NrsifN^rsrNi^fNr^r^rsi^.^r^cs OOOOOOO OO O O OO

ΙΛ1ΓΜΛΙΛΟΟΟ <Γ\ VA ITl O O VA IT\

r- (N <N CN fN ua m VA _( (N rs ΓΜ (SJ va tr\ <N <N

^ OOOOOO o 00 0 0 000

_ ΙΛ ΙΑ Ο ΙΛ O t/A l/A in VA

^ <N ΓΝ VA^j- 'ΝΝτΤτΓΟΟτΤΗ'ίΠ-ΙΝ^ o o o o’ ο" ο” o' θ' ο"'

VA UA

#» ·\ = Ο Ο S.

JT| α va va va va va va ι/α va va ir» ο va Ο 'Ί,^Ι'Ί.Ν IN ΙΑ μ ,η <ΝΙΠ "< Ο Ο Ο Ο θ’ ο o' θ' ο ο” ο*' o' θ'

U

2 VA VA VA VA VA VA VA VA VA Ο Ο ΙΓ\0

Σ NC (S VA^ -i ΓΝ VA

. ο" ο o' o’ ο" o' ο" o' o' θ' ο"' Ο o'

U

υ g ΙΛ Ο Ο g »-'’-'(NINfNi^i^vINTt-fNJOOvOrS’—Ι00 00τΤτΤ(Ν S ιΛ t. Λ Γ.

_3 ο ο ο 05 lr\ ο VA ΙΤι Ο -i-J ONJ CN i-* *“* <Α| VA <Ν (Ν <Ν 00 Ό 00 00 ^ —< pq ιλ\ JZ ο ο ο ο ο ο.

ο · "η 8 ·~ VA Ο O va va Ο Ο g .53-5 »-••-ioooorv<,rv,r'<NT}-r\jr-i(MTrTroo<N<N,ri,r' S r$3 ο ο"ο” ο*'ο"ο"ο" Ό ^ ° C ir\ va va va va va Ο Μ Ο va va

ο "ο »-1 ·—· <Ν f\J ΟΛ 00 <Ν fN <Ν CN

% · - Ν ΟΟΟΟΟΟΟ - Ο ΟΟ

Ο CQ

^ I

> c . VAVAUAVAVAVAVAVAVAVAVAVAVAVAVAVAVAVAVA

ο ο "ο <ν <ν,<ν jj m Ν ο ο ο o' o' ο' ο* ο" ο* o' o' o' ο" ο ο" ο ο" o' o' ϋ w Ή ·η - *.

> u ο vavavavavavavava va ο va va va va va •Η η Ν ΙΝ<Ν(Ν(ΝΓΝΓΝ(Ν<Ν^-,^((ΝΐΤν(ΝΓχ.(ΝίΝ(Ν(Ν(Ν| \ V w Λ ^ *s * λ t, ^ fc, r« ’ ϋ <t r> ι» #<, Γιρ οοοοοοοο ο ο ο ο ο ο ο

CC ^ C

3 g i s tj o _j £ u •H § W, :5 :s ^ s I sss i i g ^ c Ί'Ί'Ί' s £ u s Ι,ΙΊΊΊΙδΙ δβίί·Β:^*Ι £ δ pSScJS'Sg-l I %··Η δ s s E S s s-l l-^s s si's I § o i ·§δΗΗ»5δΐ)οϊδΛΛυιιυ|^ " S iq-uj 17 DK 166917 Bl

Tabel 5: Inhibitorisk aktivitets område overfor dermatophytter

Antimycotica MIC i //g/ml.

Clotrimazol 0^5-2

Econazol 0,25

Bifonazol 0,25-128

Griseofulvin 0,25-16 3 0,25-16 5 0,25-16 6 0,25-4 7 0.25-4 8 0,25-16 10 0,25-8 11 0,25-2 12 0,25-2 14 0,25-8 15 0,25-4 DK 166917 B1 18 λ iOS’-'SS00 00 00 00^ cn in mm <-μ <μ m -r— . . ^ ^ . » o o o o 1-1 -1 o ΟΟΉ-ΤΟΟΓΝ^ΟΟ-ίΟΟΜ NO κ-\ν£)<ΝΌ<Ν*Λ

H *H

CM iO^OOrM^-iCNOOTOOCM C\ ιΛ (N\0 CN

o O 1 •—c i- S!0—JO-'oooo^oo'»

r- ^ CN, CN ΝΌ CN

O O O "-C '-c «-< ΌΌ'θΙ-νΟ'ίΜ'ίΟΟΓΝ »—« f—< *—< *—< \0 CN Ό (*S r°\ r-H ·—( OOoOOfNxrOOCOCO^r CO τη γΛ \D (N N (N \£) »H »—< r-f Ή

E

-“v. m .—I m .—I m rt* oo ΓΝ oo m ? r- '"'i, CN ^„Ό Ν<Λ (N ^

-1 o o o ^ --1 O

•H

O Τ'ΰ'ΤΝ’ΧΓ'ΰΟΟΓΝΟΟΟ £2 sQ «-Η ·—I <N fA <N Ό

^ ·“· O

• kl

“ \OOOfNCNCNrrOO-TOOOO

5 ιΛ >—< ι^'Λ'Λ'ΰΓΝ'θίΝΓΝ

£ *H rH rH

co

4J

co

® CO CO νΰ Tf '—i 00 CO CO (N

s- ^ V VO CNCN CN C^

E «—C f—C i—I

CO

> CO , w „ O C —ΐ(Ν(Ν00Ί··«00 00 00ο

O o <N cM ON <N <N

ItjN *-· 1-1 rH rH Q

o « C—

^ I

9J c mmmmu-\_ in C O Ί3 ΟΝ ΟΝ CN CN CN 'S 'S ^ CN ΓΝ u Hr; _ft «* ·» μη η h * ON ooooo o aJ UJ S3 w Jj -H .Λ > is'o νΟ^ΟΟΤΤΟΟΟΟΟΟΙΝ

Ti O ΰ ^‘N. NO ON ON CN

r: 2 oo HHH

co w e

CO

•H

n >Ί o s fc δ -3 % a S, ^ 5: c k ·§ ^ ^ £ , i § § 3 -s g Ό si S δ a _. ζθ^κΤί·^ν*ακ·2 « o 5 -^1 2 3-3¾ J 3 η Ξ a P fc ra -¾ ? ·£ ft o ‘a 5 I g S s-S 8.11 3-| § cn -τ^-τ^α,ί^α^ΟΟΚτ: DK 166917 B1 1 9

De opnåede data er i almindelighed lig eller bedre end de data, der gælder 'for sammenligningsprodukterne (bifonazol, griseofulvin) . De omhandlede forbindelser har vist sig særligt aktive over for gærarter, 5 såsom Torulopsis Glabrata, Rhodotorula Flava eller Cryptococcus Neoformans, over for adskillige dermath-ophyter, såsom Microsporum Canis eller Microsporum Gypseum, samt over for andre myceter, såsom Penicillium Lilacinum, Geotrichum Candidum eller Penicillium Funi-10 colosum.

Forbindelserne har også en antibakteriel aktivitet. 50% MIC gældende for bakterier, såsom S. Aureus og P. Aeruginosa falder mellem 0,25 og 1,00 pg/ml.

Den følgende farmaceutiske komposition er an-15 ført som et eksempel.

Eksempel 6

Fremstilling af en pasta: 1 g Forbindelse med den almene formel I blev ved 20 en temperatur på ca. 70-75°C under omrøring opløst (eller dispergeret) i 2 g monopalmitat-sorbitan, 3 g . spermaceti, 10 g cetylstearinsyre, 13,5 g octyldode-canol og 1 g benzylalkohol.

Til denne opløsning (suspension) blev der under 25 stadig stærk omrøring sat 69 g vand, der forud var opvarmet til 70-75°C.

Efter endt vandtilsætning blev pastaen vakuum-afluftet og bragt til rumtemperatur.

Claims

20 DK 166917 Bl 1. 1-[(Benzofuran-2-yl)methyl]-imidazoler, kendetegnet ved, at de har den almene formel I: Ci 1. hvor: r og R^ er ens eller forskellige og er et hydrogenatom, halogen, fortrinsvis chlor eller brom, en alkylgruppe, fortrinsvis med 1-4 G-atomer, en alkoxygruppe, hvor alkylgruppen indeholder 1-4 C-15 atomer, en nitro-, cyano-, amino- eller acetamino-gruppe, r2 er et hydrogenatom, halogen, en alkoxygruppe, hvis alkylgruppe indeholder 1-4 C-atomer, en alkylgruppe, fortrinsvis med 1-4 C-atomer, en phenylgruppe, 20 en phenylalkylgruppe, såsom benzyl, eller phenylalke-nyl, hvor alkenylgruppen indeholder 2-4 C-atomer, en nitro-, cyano-, amino- eller acetaminogruppe, og er et hydrogenatom, en alkylgruppe, fortrinsvis med 1_3 C-atomer, eller en cyanogruppe, 25 og salte heraf med farmaceutisk acceptable syrer.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: 1 — [(benzofuran-2-yl)(p-chlorphenyl)methyl] — 1H— imidazol, 30 1-[(benzofuran-2-y1)phenylmethyl]-1H-imidazol, 1-[(5-nitrobenzofuran-2-yl)phenylmethyl]-1H-imidazol, 1-[(benzofuran-2-yl)(p-methylphenyl) methyl] — 1H— imidazol, 21 DK 166917 B1 1-[(benzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methyl]—IH— imidazol, 1-[(5-chlorbenzofuran-2-yl)phenylmethyl]-1H-imidazol, 1 -[(benzofuran-2-yl)(p-fluorphenyl) methyl] — 1H— 5 imidazol, 1 —[(benzofuran-2-yl)(p-biphenylyl) methyl]-1H-imidazol, 1 -[(benzofuran-2-yl)(o-methylphenyl) methyl] -1H-imidazol, 10 1-[(5,7-dichlorbenzofuran-2-yl)phenylmethyl]-1H- imidazol, 1 -[(5-brombenzofuran-2-yl)phenylmethyl] — 1H— imidazol, 1 -[(benzofuran-2-yl)(stilben-4-yl) methyl]-1H-imidazol, 15 1 -[(benzofuran-2-yl)(o-metoxyphenyl]-1H-imidazol, 1 -[(5-chlorbenzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol, 1-[(benzofuran-2-yl)(p-nitrophenyl) methyl] — 1H— imidazol, 20 1 — [(3-methylbenzofuran-2-yl)phenylmethyl]-1H-imidazol, 1 -[(7-methoxybenzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methyl]-iH-imidazol, 1 -f(5-methylbenzofuran-2-yl)(o-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol og 25 1-[( 5-brombenzofuran-2-yl) (o-chlorphenyl )methyl]-1H-imidazol
3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II: 30 & —Γ Γ f/ \c π iMf E OH 35 22 DK 166917 Bl hvor R, R.j, R2 R3 er som defineret i krav 1, behandles direkte med thionyibisimidazol med formlen: eller med 1,1'-carbonyldiimidazol med formlen: 10 /1/·=·^ /=r,y | N-CO-N i et egnet organisk opløsningsmiddel i basisk miljø, 15 eller nævnte udgangsmateriale med den almene formel II omdannes til det tilsvarende halogenderivat ved indvirkning af et egnet halogeneringsmiddel, hvorefter det således vundne intermediære halogenderivat behandles med imidazol, enten i fri form eller i saltform, i et 20 organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis af polær art og ved kogetemperatur.
4. Farmaceutisk komposition, kendetegnet ved, at den som aktiv bestanddel indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1 i kombination med et 25 farmaceutisk acceptabelt excipiens.
5. Kemisk forbindelse til terapeutisk anvendelse, kendetegnet ved, at det er en forbindelse ifølge krav 1.
6. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1, 30 til fremstilling af en farmaceutisk komposition til anvendelse som antifungalt og/eller antibakterielt middel.