PT85491B - Processo para a preparacao de novos (benzofuran-2-il) imidazois possuindo actividade farmaceutica e respectivos sais - Google Patents

Processo para a preparacao de novos (benzofuran-2-il) imidazois possuindo actividade farmaceutica e respectivos sais Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS (BENZ0FURAN-2-IL) IMIDAZOIS POSSUINDO ACTIVIDADE FARMACÊUTICA E RESPECTIVOS SAIS”
A presente invenção refere-se ao processo de preparação de compostos de fórmula geral
I
R3
► em que
- R e Rj, que podem ser diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo, um radical alcoxi em que o grupo alquilo contém um a quatro átomos de carbono, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo acetamino, um grupo sulfamídico ou sulfamidico N-substituido;
R representa um átomo de hidrogénio, um átomo halogéneo, um radical alcoxi, um grupo alquilo, um grupo fenilo, um grupo fenilalquilo, em que o radical alquileno contém dois a quatro átomos de carbono, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo acetamino, ura grupo sulfamídico N-substituido; e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, de preferência contendo um a três átomos de carbono ou um grupo ciano.
.447
Case 43388
I
Descrição do objecto do invento que
A. MENARINI s.a.s. italiana, indus trial, com sede em Via dei Set te SantiN9.3, Firenze, Itália, pretende obter am Portugal para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS (BENZ0FURAN-2-IL)lMIDAZ0IS POSSUIN DO ACTIVIDADE FARMACÊUTICA E RESPECTIVOS SAIS presente invento refere-se a novos derivados benzofuran-2-il imidazol possuindo um largo espectro de actividade antifungicida, correspondente à fórmula geral I, e aos seus sais obtidos pelos ácidos farmacêuticamente aceitáveis:
►
R
R
(I) na qual :
- Re Rlt que podem ser diferentes entre si, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, de preferência cloro ou bromo, um grupo alquilo, contendo de preferência um a quatro átomos de carbono, um radial alcoxi no qual o grupo alquilo contem um a quatro átomos de carbono,um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo acetamino, um grupo sulfamídico ou sulfamídico N-substituído;
.447
Case 43388
R^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alcoxi, no qual o grupo alquilo contem um a quatro átomos de carbono, um grupo alquilo, contendo de preferência um a quatro átomos de carbono, um grupo fenilo, um grupo fe
nilalquilo, tal como benzilo, ou alquileno-fenilo, no qual o radical alquileno contêm dois a quatro átomos de carbono, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo acetamino, um grupo sulfamídico ou sulfamídico N-substituído.
- R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, de preferência contendo um a três átomos de carbono ou um grupo ciano.
Sais farmacêuticamente aceitáveis são, em particular aqueles que tem baixa toxicidade e que são vulgarmente utilizados na prática farmacêutica, tais como, por exemplo, os que se obtêm por ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácidos carboxílicos mono ou bifuncionais, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ãcido succínico, ácido fumãrico, ácido tartârico, ãcido cítrico, ácido saiicí lico, ácido láctico.
Compostos de fórmula geral I podem ser obtidos a partir dos compostos da fórmula geral II
na qual R, R^, R2 e R^ são como atrás definido, directamente, mediante um tratamento com tiomilbis-imidazol tendo a fórmula:
.447
Case 43388 ou mediante um tratamento com 1,1-carbonildi-imidazol tendo a fórmula:
CO
ou podem ser obtidos mediante um tratamento com imidazol livre ou salifiçado, a partir de derivados de halogéneo de fórmula geral III ►
na qual R, R? R? e são como atrás definido e al signifi ca halogéneo.
Exemplos não limitativos de compostos de fórmula geral II são: (benzofuran-2-il) (p-clorofenil) metanol, 5,7-diclorobenzofuran-2-il) (p-clorofenil) metanol, (benzofuran-2-il) fenilmetanol, (5-nitrobenzofuran-2-il) fenil-metanol, (benzo furan-2-il) (p-metilfenil) metanol, (benzofuran-2-il) (0-clo rofenil) metanol, (5-!-clorobenzofuran-2-il) fenilmetanol, (benzofuran-2-il) (p-fluorofenil) metanol, benzofuran-2-il) (p-bifenilil) metanol, benzofuran-2-il) (0-metilfenil) metanol, (5,7-diclorobenzofuran-2-il) fenil metanol, (5-bromoben zofuran-2-il) fenil metanol, (benzofuran-2-il) (stilben-4-il metanol, benzofuran-2-il) (0-metoxifenil) metanol, (5-clorobenzofuran-2-il) (O-clorofenil) metanol, (benzofuran-2-il) (p-nitrofenil) metanol, (5-bromobenzofuran-2-il) (p-clorofenil) metanol, (5-bromobenzofuran-2-il) (O-clorofenil) metanol, (3-metilbenzifuran-2-il) fenil-metanol, (7-metoxi-benzo furan-2-il) (O-clorofenil)-metanol, (5-flietil-benzo£uran-2-il)
.447
Case 43388 (0-clorofenil)-metanol.
Estes compostos iniciais, quando submetidos a tratamento com tionilbis-imidazol ou com carbonil-di-imidazol, produzem os derivados de imidazol correspondentes, de fórmula geral I.
A reacção é geralmente levada a efeito utilizando dois moles de tionilbis-imidazol ou carbonildi-imidazol por cada mol de material inicial utilizado, efectuando-se num solvente orgânico, como por exemplo, acetona , acetonitrilo, dic xano, clorofórmio: a referida reacção é geralmente levada a efeito na presença de uma base como por exemplo, carbonatos alcalinos, aminas alquilo terciárias, piridina.
produto bruto resultante da reacção acima é convenientemente purificado por cristalização ou por transformação no sal de ácido correspondente a partir do qual a base livre é restituída por um tratamento com alcalis.
De acordo com o processo do presente invento, os materiais iniciais da fórmula geral II podem também ser transformados nos derivados imidazol correspondentes, de fórmula geral I, mediante um tratamento com agentes de halogenação de maneira a substituir o grupo hidroxido por um halogéneo e mediante um tratamento sucessivo do halogéneo-intermediário assim obtido, com imidazol livre ou salificado .
Exemplos não limitativos de derivados de halogéneo intermediários de fórmula geral III, são: brometo de (benzofi. ran-2-il) (p-clorofenil) metil, cloreto de (5,7-diclorobenzo furan-2-il) (p-clorofenil) metilo, cloreto de (be zofuran-2il) fenil-metilo, cloreto de (5-nitrobenzofuran-2-il) fenil-metilo, cloreto de (benzofuran-2-il) (p-metilfenil) metilo, cloreto de (benzofuran-2-il) (O-clorofenil) metilo, cloreto de (5-clorobenzofuran-2-il) fenilmetilo, cloreto de (benzofu ran-2-il) (p-fluorofenil) metilo, cloreto de (benzofuran-2il) (p-bifenilil) metilo, brometo de (benzofuran-2-il) (0-me tilfenil) metil, cloreto de (5,7-diclorobenzofuran-2-il) fenilmetilo, cloreto de (5-bromobenzofuran-2-il) fenilmetilo, /1
.447
Case 43388 cloreto de (benzo£uran-2-il) (stilben-4-il) metilo, cloreto de (benzofuran-2-il) (O-metoxifenil) metilo, cloreto de (5-clorobenzofuran-2-il) (O-clorofenil) metilo, cloreto de (ber zo£uran-2-il) (p-nitro£enil) metilo, cloreto de (5-bromoben5 zofuran-2-il) (p-cloro£enil) metilo, cloreto de (5-bromobenzo£uran-2-il) (O-clorofenil) metilo, cloreto de (5-metil-ben zofuran-2-il) (O-clorofenil) metilo.
Esta reacção é geralmente levada a e£eito em solven tes polares, como por exemplo, nitrilos, dimetilsulfoxido, acetona ou éteres,assim como etiléter ou dioxano, clorohidro carbonos, tais como clorofórmio ou cloreto de metileno . 0 produto assim obtido é geralmente corrigido novamente por des tilação do solvente. 0 produto bruto é convenientemente puri ficado como mencionado atrás.
Os materiais iniciais de fórmula geral II são conhe eidos em geral, ou se não foram jâ descritos na literatura, podem ser facilmente preparados a partir de cetonas que por razão de simplicidade, são indicados na fórmula geral IV
na qual R, R^, R^, e Rg são como atrãs definido, mediante pro cessos clássicos de redução, tal como, por exemplo um tratamento com borohidreto de sódio ou mediante um tratamento com isopropil alumínio.
As cetonas de fórmula geral IV também são em geral conhecidas; no caso de não estarem reveladas na literatura, podem ser facilmente preparados mediante processos convencionais, tal como por exemplo por tratamento do salicilaldeido 35 apropriado com a W-bromoaceto£enona substituída.
r·
.447
Case 43388
Alguns exemplos não limitativos de compostos deriva
fórmula geral I são dados a seguir:
cloridrato de l-/_(benzofuran-2-il) (p-cloro-jenil) metil_7-lH-imidazol (Form. I R = = P.3 = H Rg = 4-C1)
p.f. 187-189 2C
4.
5.
cloridrato de l/(5,7-diclorobenzofuran-2-il) (p-clo rofenil)-metil_7-lH-imidazol (Form. I R = R = Ci Rg = 4-C1
R3 = II) cloridrato de 1-/ (benzofuran-2-il) fenilmetilJ^-lH·
-imidazol, (Form. I R = Rg = Rg = P^ = H p.f. 205-207 20 (dec.) cloridrato de l-/~ (5-nitrobenzofuran-2-il) fenilmetil_7-lH-imidazol (Form. I R = 5NO2 Εχ = Rg R3 = H)
p.f. 168-170 2C cloridrato de l-/~ (benzofuran-2-il) (p-metilfenil) metil_7“lH“imidaz°l (Form. I R = Rg = = H Rg = 4-¾)
p.f. 185-186 2C cloridrato de l-/~(benzofuran-2-il) (O-clorofenil) metil -7-1H-imidazol (Form. I R = Rg = R3 = H Rg = 2-C1)
p.f. 179-181 2C cloridrato de 1-/^ (5-clorobenzofuran-2-il) fenilmetil_7-lH-imidazol (Form. I R = 5C1 Rg = Rg = R3 = H)
p.f. 181-182 2C
58.447
Case 43388
coridrato de 1-/ (benzofuran-2-il.) (p-fluorofenil) metÍ1.7-1H-imidazol (Form. I R = R = R3 = H Rg - 4-F)
p.f. 181-182 2C cloridrato de l-/~ (benzofuran-2-il) (p-bi£eniletil) metily~lH-imidazol (Form. I R = R1 = P-3 = H Eg = C6H5)
p.f. 130-133 2C (decj cloridrato de 1-/ (benzofuran-2-il) (0-metilfenil) met ilJ^-ΙΗ-imidazol (Form. I R = E^ R3 = H Rg = 2-CH^
p.f. 177-178 2C cloridrato de 5,7-diclorobenzofuran-2-il) feri ilme t il .7-1H-imidazol (Form. I R = R1 = Cl R2 = R3 = H) cloridrato de l-/~(5-bromobenzofuran-2-il) fenilme tilj -ÍH-imidazol (Form. I R = 5-Br R^ = Rg = R3 = H)
p.f. 173-174 2C
1-Λ (benzofuran-2-il) (stilben-4-il) metilJ^-lH-imi dazol (Form. I R = = R3 = H Rg = CH=CH-C6H5)
p.f. 145-148 2C (dec.) cloridrato de l-/~ (benzofuran-2-il) (0-metoxifenill metil imidazol (Forrn. I R = R = R3 = H Rg = 2-0CH3)
p.f. 175-177 2C
58.447
Case 43388
cloridrato de 1-/ (5-clorobenzofuran-2-il) (0-clo· rofenil) metil_/-lH-imidazol (Form. I P. = 5-C1 Ρχ = R3 = H P_2 = 2-C1) p.f. 178-180 °C cloridrato de l-/~ (benzofuran-2-il) (p-nitrofenil) metil _7-lH-imidazol (Form. I R = P^ = R3 = H
p.f. 138-140 <?C
R = 4—N02)
1-/ (3-metilbenzofuran-2-il) fenilmetil_/-lH-imidazol (Form. I R = R^ = p.f. 154-155 ^C Ea h
E3 = CH3) cloridrato de l-/~ (7-metoxibenzofuran-2-il)(0-clo rofen.il )-metil y-lH-imidazol (Form. I R = 7-OCI-I3 Ρχ = R3 = H R2 = 2-G
p.f. 143-146 °C (dec.) cloridrato de 1-/” (5-metilbenzofuran-2-il) (O-clorofenil) metil_/-lH-imidazol (Form. I P. = 5-CH- R- = R- = H Rn = 2-G )
p.f. 167-169 °C ύ 1 J l-/~ (5-bromobenzofuran-2-il) (θ-clorofenil) metil/ -lH-imidazol (Form. I R = 5-Br P^ = R3 = H Rg 2-C1) cloridrato de l-/~ (5-clorobenzofuran-2-il) (2,5-di clorofenil) metil^-lH-imidazol (Form. I R = 5C1 = R3 = Η Γ<2 = 2.5C1)
p.f. 135-38 2C (dec.)
Os (benzo£uran-2-il) fenilmetil imidazois de £6rmu _ A _
58.447
Case 43388
► )
la geral I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis tem actividades farmacológicas que os tornam comercialmente úteis Em particular, tem uma acção antifungicida e antibactericida marcada e, devido à sua baixa toxicidade, são úteis como micostatos, especialmente quanto a agentes etiológicos de micoses vaginais, micoses viscerais (pulmonar, renal, endocardro generalicado) e no tratamento de indivíduos imunodeprimidos.
Os compostos do presente invento são apropriados para administração oral, parenteral assim como tópica, na forma de comprimidos, pílulas, pôs, grânulos, xaropes, pasta^ pomadas, geles, aerossóis, loções, suspensões e soluções injactáveis.
Nas formulações farmacêuticas apropriadas para admi nistração, os compostos do presente invento encontram-se numa gama de cerca de 0,1 e 30%, de preferência entre 0,5 elO% em peso, numa mistura com os excipientes comuns tais como por exemplo: agentes de gelatinização, bases para supositórios, produtos auxiliares para comprimidos ou outros excipientes para ingredientes activos, como por exemplo, antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, agentes anti-espuma, correctores do sabor, preservativos, agentes corantes e de so lubilização.
â conveniente administrar os compostos activos numa ou mais doses diárias, numa gama de cerca de 0,5 e 100 mg/Kg por peso corporal, de preferência de 1 até 30 mg/Kg por peso corporal.
A dosagem ideal e o processo de administração dos compostos activos a ser usados, são facilmente determinados, em cada caso particular, por qualquer perito, de acordo com a sua experiência.
No presente invento são incluídas formulações farmacêuticas fazendo associações a um ou mais compostos, de acordo com o presente invento, os quais podem ser associados a um ou mais compostos farmaceuticamente activos pertencendo a outros grupos de medicamentos com p .e . medicamentos para n
58.447
Case 43388
I anestesia local e antibactericida.
Alguns exemplos indicando processo de preparação, a actividade representativa e as formulações farmacêuticas apj. cáveis dos compostos de acordo com o invento são dados a seguir:
Exemplo 1; cloridrato de l-/~ (5-br_omobenzofuran-2-il)fenil metil/-lH-imidazol
A 11,9 g de imidazol em 250 ml de dioxano, a tempera tura de refluxo sob agitação vigorosa, são adicionados , gota a gota, 28,1 g de cloreto (5-bromobenzofuran-2-il)fenil metilo, em 200 ml de dioxano continuando com o refluxo por mais 5 horas, em seguida arrefecidos, filtrados e conduzidas as águas-mãe até à secura. 0 redíduo é tomado outra vez com etilétes , lavado primeiro com 2% de uma solução de hidrato de sódio e em seguida com água: o composto é extraído a partir das soluções etéreas por meio de uma solução de ácido clorídrico a 5%, e em seguida, por alcalinização com NaOH a 5%, obtem-se um óleo que é extraído novamente com etiléter. 0 extracto etéreo é lavado, tornado anidro e conduzido até à secura para produzir um sólido que cristaliza com isopropja nol p.f. 123-124 2C.
produto é dissolvido em acelato de etilo, depois HC1 gasoso é libertado produzindo um precipitado: p.f. 173174 2C (acetona).
Exemplo 2: cloridrato de 1-2 (5-clorobenzofuran-2-il) (0-clorofenil)metil ./-1H-imidazol
A 0,2 mol de imidazol em 200 ml de dioxano, é adicio nado lentamente 0,07 mol de cloreto (5-clorobenzofuran-2-il) (O-clorofenil)metilo, em 10 ml de dioxano, sob agitação lenta à temperatura do ponto de fusão: decorridas mais 5 horas, a mistura é arrefecida e filtrada e os licores-mãe são condu zidos até secura no vácuo. 0 óleo assim obtido é tomado com _ ί n _
58.447
Case 43388
etiléter, lavado com uma solução de NaOH a 2%, com água, e se guidamente extraído cóm uma solução de HC1 a 5% . Segue-se uma alcalinização com NaOH a 5% que origina um precipitado que é outra vez extraído com éter e a solução saturada com HC1 gaso so; o precipitado assim obtido é cristalizado da acetona: p .f. 178-80 °c .
Dissolvendo o cloridrato na água e alcalinizando com bicarbonato, obtem-se um óleo que é extraído com etiléter a solução anidra, conduzida até à secura e a base é cristal izada do hexano: p.f. 78-80 20. (dec.).
Exemplo 3: cloridrato de 1-/ (benzofuran-2-il)fenilmetil J-lH-imidazol
A 0,08 mol de imidazol em 70 ml de acetonitrilo, à temperatura de 10 2C, são adicionados 0,02 mol de cloreto de tionilo, seguindo 1 hora de repouso, e depois adicionados 0,02 mol de (benzofuran-2-il)fenilmetanol em 20 ml de acetoni trilo. A mistura de reacção é mantida 24 horas à temperatura ambiente e depois concentrada até à secura. 0 resíduo é tomado com etiléter, lavado primeiro com uma solução de hidrato de sódio a 2%, e em seguida com água: 0 cloridrato é obtido a partir de solunões etéreas usando ácido clorídrico a 5%, depois obtem-se um óleo por alcalinização com NaOH a 5%, que é extraído em etiléter. 0 extracto etéreo é lavado, tornado anidro e saturado com HC1 gasoso: o precipitado assim obtido é cristalizado do isopropanol: p.f. 205-207 SC (dec.).
Exemplo 4 : cloreto de (5-bromobenzofuran-2-il) (p-clorofenill metilo:
A 36,2 g de (5-bromobenzof uran-2-il) (p-clorofenil) metanol dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno, são adi cionados, gota a gota 8,5 ml de cloreto de tionilo em 25 ml de ciclohexano, sob agitação. Depois de repousar 4 horas a 10 20 a solução é conduzida à secura no vácuo. 0 resíduo é
Π Ί
58.447
Case 43388 cristalizado a partir do petróleo éter: p.f. 83-85 5C.
Exemplo 5: cloreto de (5,7-diclorobe-izofuran-2-il) (p-clorofenil) metilo:
A 0,35 mol de cloreto de tionilo em 300 ml de ciclohexano são adicionados, em partes iguais 0,31 mol de (5,7-diclorobenzofuran-2-il) (p-clorofenil)carbinol, seguido de 3 horas de agitação ã temperatura ambiente; a solução é depois concentrada, filtrada e cristalizada do ciclohexano: p.f. 72-74 SC.
A dívidade biológica: usando tal cultura média como, respectivamente, Sabouraud pH7 e Mycological Brotii pH7, as Concentrações de Inibição Mínimas (MIC) tem sido estimadas após dissolução dos compostos que tem a fórmula I, em dimeti sulfoxido: os dados obtidos são geralmente iguais a ou melho res do que os produtos de comparação (bifonazol, griseofulvi na): os compostos do presente invento tem-se mostrado particularmente activos para leveduras, tais como, por exemplo, Torulopsis Glabrata, Rhodotorula Flava, Cryptococcus Neoformans; alguns desmatófitos tais como, por exemplo, Microsporum Canis, Microsporum Gypseum, assim como outros micetos, tais como, por exemplo, Penicillium. Lilacinum, Geotrichum Candidum, Penicillium Funicolosum.
Os compostos também possuem uma acção antibacteri cida: A concentração de Inibição Minima (MIC) a 50% aplicável a bactérias, tal como S. Aureus e P. Aeuriginosa cai entre 0,25 e lVml.
A formulação farmacâutica seguinte é dada como exemplo não limitativo.
Exemplo 6; Preparação de uma pasta:
g de composto de fórmula geral I é solubilizado (ou disper so) a uma temperatura de cerca de 70-75 2C, sob agitação, em e g de monopalmitato de sorbitano, 3 g de spermaceti, 10 g de ácido cetilesteárico, 13,5 g de octildodecanol e 1 g de
Ί C
58.447
Case 43388 álcool benzilico.
A esta solução (suspensão), ainda sob agitação forte, são adicionados 69 g de água já aquecida até 70-75 2C.
Uma vez completada a adição da água, a pasta é arejada no vácuo e conduzida à temperatura ambiente.
depósito do primeiro pedido para ó invento acima descrito foi efectuado em Itália em 13 de Agosto de 1986 sob ο N2 . 9461 A/86.

Claims (8)

  1. -REIVINDICAÇÕESlâ . - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I:
  2. 2θ em que:
    - R e R^, que podem ser diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, de preferência cloro ou bromo, um grupo alquilo, contendo de preferência um a quatro átomos de carbono, um radical alcoxi, em que o grupo con 35 tém um a quatro átomos de carbono, um grupo nitro, um grupo
    13 58.447
    Case 43388
    1 ciano, um grupo amino, um grupo acetamino, um grupo sulfamídico ou sulfamídico N-substituído;
    um radical alcoxi, em que o grupo alquilo contém um a quatro átomos de carbono, um grupo alquilo contendo de preferência um a quatro átomos de carbono, um grupo fenilo, um grupo fenilalquilo, tal como por exemplo, benzilo, ou alquileno fenilo, em que o radical alquileno contém dois a quatro átomos de carbono, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo acetamino, um grupo sulfamídico ou sulfamídico N-substituído;
    Rg representa um átomos de hidrogénio, um grupo alquilo, contendo de preferência uma a três átomos de carbono ou um grupo ciano caracterizado por os compostos de fórmula geral II utilizados como materiais iniciais:
    R
    OH
    CI25 em que R, R^, R2 e Rg são como se definiu atrás, serem tratados directamente com tionilbis-imidazol de fórmula
    14 58.447
    Case 43388
    1 ou com 1,1 -carbonil-di-imidazol de fórmula:
    num solvente orgânico apropriado, em meio básico ou: os referidos materiais de partida de fórmula geral II serem transformados nos derivados de halogéneo correspondentes por meio de agentes de halogenação apropriados e, em seguida, os derivados de halogéneo intermediários assim obtidos, serem tratados com imidazol, ambos sob forma livre e de sal, num solvente orgânico, de preferência de natureza polar e à temperatura de ebulição.
    2*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/(benzofuran-2-il) ( p-clorofenil met ilj/lH-imidazol.
  3. 3S . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/( 5,7-diclorobenzof uran-2-il)-( clorofenil)metilZ-lH-imidazol.
  4. 4^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/(benzofuran-2-il)fenilmetil7-lHimidazol.
  5. 5®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1-/ (5-nitrobenzofuran-2-il) fenilmetil7-lH-imidazol.
  6. 6*. - Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por se preparar l-£ (benzofuran-2-il) ( p-metilfenil) metÍ17-1H-imidazol.
  7. 7a . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1-/” (benzofuran-2-il) (o-clorofenil)metil7-lH-imidazol.
  8. 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/75-clorobenzofuran-2-il)-fenil
    - 15 58 .447
    Case 43388
    I ►
    metil/-lH-imidazol.
    95. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/(benzo£uran-2-il) (p-fluorofenil) metil/-lH-imidazol.
    105. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1-/ (benzo£uran-2-il) (p-bi£enilil) metil7-lH-imidazol.
    115. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/”(benzo£uran-2-il) (o-metil-fenil) _/-lH-imidazol.
    125. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1-/ (5,7-diclorobenzo£uran-2-il) £enilmetil/-lH-imidazol.
    135. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/~ (5-bromobenzo£uran-2-il) £enilmztil/-lH-imidazol.
    145. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/(benzo£uran-2-il) (silben-4-il)metil/-lH-imidazol.
    155 . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/'(benzo£uran-2-il) (o-metoxifenij/ —1H—imidazol.
    165. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/(5-clorobenzofuran-2-il)(o-cloro£enil)metil/-lH-imidazol.
    175. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por se preparar l-/?benzo£uran-2-il) (p-nitro£enil) metil7-lH-imidazol.
    185. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1-/73-metilbenzo£uran-2-il)£enilmetil/-lH-imidazol.
    195. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/*(7-metoxibenzo£uran-2-il) (o-cloro£enil)-metil/-lH-imidazol.
    205. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac
    58.447
    Case 43388 terizado por se preparar 1-/75-metilbenzofuran-2-il) (o-cloro fenil) metil/-lrl-imidazol.
    215 . - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se preparar 1-/75-bromobenzo£uran-2-il) (clorofenil) metil/-lH-imidazol.
    225. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se preparar 1-/75-clorobenzofuran-2-il) (2,5-diclorofenil) metil/-lH-imidazol.
    235 . - Processo para a preparação de composições farmacêuticas antifungicidas e antibactericidas caracterizado por se incorporar, pelo menos, um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1, como principio activo associado a um excipiente farmaceuticamente aceitável.
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