DE1695189A1

DE1695189A1 - Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten

Info

Publication number: DE1695189A1
Application number: DE19671695189
Authority: DE
Inventors: Robert Duschinsky; Beaman Alden Gamaliel; Tautz William Paul
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-06-10
Filing date: 1967-05-27
Publication date: 1971-04-08
Also published as: US3468902A; DK130585B; CH503741A; FR6691M; BE699358A; AT278005B; FI48083B; ES341604A1; AT278777B; SE345454B; FI48083C; NL6708044A; US3549653A; NO118921B; IL28090A; AT278003B; DK130585C; AT278004B; GB1139455A; CH508632A

Description

RAN 4410/40-1

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel

N-NO₂ (I)

^R2-^Ji— Υ

worin R, und R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten» Z eine der Gruppen a, b, o, d oder e bedeutet, falls wenigstens eines der beiden Symbole R. oder R₂ für niederes Alkyl steht:

109815/2167 ^BAD

b)' -CH₀-CH-CH₀-R

^ OH ^d

c) -CH₀-CH-CH₉-R

^d 0-Ac ^d

d) -CH₂-C-CH₂-R₅

e) -CH₂-C-CH₂-R₃

N-NHCONH«

oder, falls sowohl R, als auch R₂ für Wasserstoff stehen^ Z eine der Gruppen f, g oder h bedeutet:

f) -CH₂-CH-CH₂-I

OR^

g) -CH₀-CH-CH₀-R,

wobei R, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, niederes Alkinyloxy, Halogen-nieder-alkoxyiPolyhalogen-nieder-alkoxy, Halogen-nieder-alkinyloxy, Phenoxy oder durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfach substituiertes Phenoxyj Ao niederes Alkanoyl, Benzoyl oder durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfach substituiertes Benzoylj H₁J Wasserstoff oder niederes Alkanoylj R_. niederes

Alkenyloxy, niederes Alkinyloxy, Halogen-nieder-alkoxy, "109815/2VB7

BAD ORIGINAL

Polyhalogen-nieder-alkoxy, Halogen-nieder-alkinyloxy, Phenoxy oder durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfach substituiertes Phenoxy; R^₂ dasselbe wie R, mit Ausnahme von Wasserstoff; Ac, Benzoyl oder durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfach substituiertes Benzoyl bedeutet.

Im besondern betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der nachstehenden Formeln:

11'

21"

• N.

.N-

NO,

CH₂-CH-

(Ia).

•GH,

¹Il"

R,

21"

.N

NO,

CH₂-CH-CH₂-R₃

R₁₁. ^R21"

(Ib)

H₂-

(Ic)

^R21-

(Id)

NO,

-N

NO,

N-NHCONH,

(Ie)

to.

109815/2

CH₂-CH-CH₂-R₅ 0-Ac₁

(If) (Ig)

(Ih)

W In diesen Formeln haben die Symbole R₁-R^, R₅₁ und

Ac und Ac₁ die obige Bedeutung. R₁₁ und R₂₁ bedeuten Wasserstoff oder niederes Alkyl; wenigstens eines dieser Symbole steht jedoch für niederes Alkyl.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt» dass man

(1) 2-Nitroimidazol mit einem 1,2-Propylenoxyd der allgemeinen Formel

109815/2167

CH

(Ha)

worin R,, die obige Bedeutung besitzt, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel

>-^N0

worin R,, die obige Bedeutung besitzt,

umsetzt und diesen Alkohol erwünschtenfalIs durch Behandlung mit einem niedern Alkanoylierungsmittel in einen niedern Alkancarbonsäureester überführt oder dass man (2) ein 2-Nitro-imidazol der allgemeinen Formel

11" 21"

NO,

(in)

worin R₁₁ und R₂₁ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, jedoch wenigstens eines dieser Symbole für

109815/2167

niederes Alkyl steht, mit einem 1,2-Propylenoxyd der allgemeinen Formel

CH,

(Hb)

worin R_ die obige Bedeutung besitzt, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel

11"

CH^-CH-CH₂-:

(Ib)

worin R,, R.. und Rp, dasselbe wie oben bedeuten, und wenigstens eines der Symbole finder Rp. für niederes Alkyl steht,

umsetzt, ein gegebenenfalls erhaltenes 3-Halogenderivat erwünschtenfalls mit einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ί.Γ

*2Γ

■Ν.

NO,

.CH,

(Ia)

10 9 8 15/2167

worin R,- und R₂- dasselbe wie oben bedeuten und wenigstens eines dieser Symbole für niederes Alkyl steht,

umsetzt, erwUnschtenfalls einen Alkohol der allgemeinen Formel Ib durch Behandlung mit einem Alkanoylierungs- bzw. Benzoylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

■ϊ

Cl

(ΙΟ

H₂-CH-CH₂-R₅
O-Ac

worin R,, Ac, R-, und Rp^ dasselbe wie oben bedeuten und wenigstens eines der Symbole R,. oder Rp. für niederes Alkyl steht,

verestert, oder den Alkohol der allgemeinen Formel Ib erwünschtenfalls mit Chromatlösung zu einem Keton der allgemeinen Formel

^R21

worin R,, R₁- und R₃₁ dasselbe wie oben bedeuten und wenigstens eines der Symbole R₁₁ oder R₂₁ für niederes

1098 15/2 167

Alkyl steht,
oxydiert oder dass man

(j5) ein 2-Nitro-imidazol der allgemeinen Formel III mit Halogenaceton zu einem Keton der allgemeinen Formel

-N.

NO,

CH₂-Jf-

(Id-2)

worin R-, und R₂₁ dasselbe wie oben bedeuten und wenigstens eines dieser Symbole für niederes Alkyl steht

umsetzt oder dass man

(4) einen Alkohol der allgemeinen Formel

(Ib-I)

worin R, die obige Bedeutung besitzt,

mit einem Benzoylierungsmittel zu einem Ester der allgemeinen Formel

10 9 8 15/2167

/H₀-CH-CH₂-R,
0-Ac_n

(Ig)

worin R₅ und Ac₁ dasselbe wie oben bedeuten, verestert oder dass man
(5) einen Alkohol der allgemeinen Formel

NO,

-CH-CHg OH

(Ih-I)

worin R₅₂ die obige Bedeutung besitzt, mit Chromatlösung zu einem Keton der allgemeinen Formel

•T

(Ih)

CH₂ -C-CH,,-:

worin R.₂ die obige Bedeutung besitzt, 109815/2167

oxydiert oder dass man

(6) ein Keton der allgemeinen Formel

■T

NO₂ (Id-I)

worin R₁, R« und R, dasselbe wie oben bedeuten mit Semicarbazid oder einem Salz von Semioarbazid zu einem Semiearbazon der allgemeinen Formel

2"

N;

NO₂

(Ie)

-NHCONH₂

worin R«)R₂ ¹^ R* dasselbe wie oben bedeuten, umsetzt.

Bsispiele von Oxiranverbindungen der allgemeinen Formeln IXa bzw. lib sind:

1,2-Epoxy~j5-halo-propan,
1,2-Epoxy-3-hydroxy-propan,

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l,2-Epoxy-;5-nieder-alkoxy-propan, z.B.l,2-Epoxy-j5-methoxy-propan, l,2-Epoxy-3-äthoxy-propan, 1,2-Epoxy-3-propoxy-propan,

l^-Epoxy-jJ-nieder-alkenyloxy-propan, z.B. 1,2-Epoxy-3-vinyloxy-propan, l^-Epoxy-j^-allyloxy-propan, 1,2-Epoxy-3-butenyloxy -propan,

l,2-Epoxy-3-(halogen-nieder-alkoxy)propan, z.B. 1,2-Epoxy-3-chlor-methoxy-propan, l,2-Epoxy-5-(ß-chloräthoxy)propan, l^-Epoxy-^-trifluormethoxy-propan, 1,2-Epoxy-3-(ß,ß,ß-trifluoräthoxy>propan,l,2-Epoxy-5-(a-chlor- ß-chloräthoxy)propan,

1,2-Epoxy-3-(halogen-nieder-alkinyloxy)-propan, z.B.

l,2-Epoxy-3-(3-Jod-2-propinyloxy)i)ropan, 1,2-Epoxy-3-phenoxy-propan,

1,2-Epoxy-3-(hälogen-phenoxy)propan, 1,2-Epoxy-3-(nieder-alky!phenoxy)propan, .

1,2-Epoxy-3-(ni eder-alkoxyphenoxy)propan.

Die Umsetzung mit den Oxiranderivaten Ha bzw. Hb zwecks Bildung der Alkohole If-I bzw. Ib wird zweckmässig bei erhöhter

Temperatur, beispielsweise zwischen 50 und 150⁰C und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd), eines Alkalimetallcarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat), eines Amins oder von Ammoniak, ausgeführt. Die Umsetzung kann jedoch gewünschtenfalls auch in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels vorgenommen werden. Das Oxiranderivat kann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Es kann jedoch auch ein spezielles Lösungsmittel, wie ein Alkohol, z.B. Aethanol, zugesetzt werden. Auch Wasser kann als Lösungsmittel verwendet werden«

10 9 8 15/2167

Die Epoxyde der allgemeinen Formel Ia können aus den entsprechenden 3-Halogenderivaten (d.h. den Verbindungen der Formel Ib, worin R, ein Halogenatom bedeutet) durch Umsetzung mit einer Base, z.B. Natriumhydroxyd, erhalten werden.

Die Ester der Formeln Ic und" Ig und auch die Ester der Alkohole If-I können auf übliche Art aus den entsprechenden Alkoholen der Formeln Ib, Ib-I bzw. If-I durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einer niederen Alkancarbonsäure, Benzoesäure, substituierten Benzoesäuren, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure bzw. mit esterbildenden Derivaten solcher Säuren, wie den entsprechenden Säureanhydriden oder Säurehalogeniden, wie den Säurechloriden erhalten werden.

Die Ketone der Formel Id-2 können ausgehend von Verbindungen der Formel III durch Umsetzung mit Halogenaceton, z.B, mit Chloraceton, erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines Alkali-nieder-alkoxyds, wie z.B. Natriummethoxyd, Kaliumäthoxyd, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Τϊ-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd.

Die Ketone der Formel Ih können aus den entsprechenden Alkoholen der Formel Ih-I erhalten werden, indem man einen solchen Alkohol in einem ketonischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, mit einer Chromatlösung umsetzt. Die Umsetzung erfolgt

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bevorzugt bei Raumtemperatur; es können jedoch auch höhere und niedrigere Temperaturen angewendet werden, z.B. Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C.

Die Semicarbazone der Formel Ie können aus den entsprechenden Ketonen der Formel Id-I durch Umsetzung mit Semicarbazid oder einem Semicarbazidsalz erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines Alkaliacetats, z.B. Natriumacetat-Trihydrat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niedern Alkenol, z.B. Methanol oder Aethanol, bei erhöhter Temperatur, z.B. bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze können als antimikrobielle Mittel verwendet werden, besonders gegen Bakterien, Fungi, pathogene Hefen und Protozoen, z.B. gegen Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Histomonas meleagridis, Endamoeba hlstolytica, Trypanosomen, z.B. T. cruzi, T. rhodesiense, T. congolense. Die Verbindungen der Formel I können dementsprechend z.B. als Germicide, Trichomonacide, Histomonaclde, Trypanooide oder als Mittel zur Bekämpfung von Hefeinfektionen Verwendung finden.

Die Alkohole der Formeln Ib und If-I eignen ©ich besonders zur Behandlung von durch Protozoen verursachten Infektio-

109815/2167

BAD ORIGINAL

-Ur

nen, wie z.B. Trichomoniasis oder Hlstomoniasls. Diejenigen Alkohole, in denen R, bzw. R-, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (z.B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod), Alkoxy, besonders Methoxy, oder Haloalkoxy, bedeutet, bilden eine besonders bevorzugte Gruppe.

Für die Behandlung von Infektionskrankheiten, wie Trichomoniasis, Trypanosomiasis oder Histomoniasis können die erfindungsgemässen Verbindungen .oral, parenteral oder topisch angewendet werden. Sie können in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen übergeführt werden, z.B. durch Vermischung mit organischen oder anorganischen Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, pflanzlichen OeIe^ Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen, Vaseline. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Salben oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Sie können auch noch Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel oder auch Salze zur Veränderung des osmotlscheii Druckes enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten; Für die orale Anwendung kommt z.B. eine Dosierung von ungefähr 10 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht je nach Art und individuellen Verhältnissen in Frage.

Säur^additionssalze können durch Umsetzung mit anorganischer* Säuren» wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäurβ» Sohwefel-

1093 15/2 16?

BAD ORIGINAL

säure, oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, erhalten werden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

5 S ^S-Dimethyl-^-nitro-imidazol, 0,5 g wasserfreies KpCO, und 30 ml Epichlorhydrin werden 10 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die heisse Lösung wird filtriert und der unlösliche Pestkörper 3 mal mit je 5 ml siedendem Aethanol gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle schmelzen bei 162-162,5°. Nach Umkristallisation aus 90 ml Aethylacetat schmilzt das so erhaltene l-(4,5-Dimethyl-2-nitro-l-imidazolyl)-3-chlor-2-propanol bei 165,5-166,5°.^ I?'^⁰¹ ?69 ιημ;£= 11900.

Beispiel 2

Eine Mischung von 2,50 g 4,5-Dimethyl-2-nitro-lmidazol, 1,88 g l,2-Epoxy-j3-methoxy-propan, 0,25 g Kaliumcarbonat und 25 ml Wasser werden 40 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Tierkohle wird die heisse Lösung filtriert. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle vom Schmelzpunkt 119,5-120,5°. Diese werden aus 10 ml Aethanol umkristallisiert. Das so er-

10 9 8 15/2167

hältene l-(4,5-Diraethyl-2-nltro-l-imidazolyl)-J-

propanol schmilzt bei 120-121°.λ S'i"¹¹*⁰¹¹ 571 ΐημ',Ε « 12 000.

max

Beispiel 3

Eine Mischung von 50,0 g sublimiertem 2-Nitro-imidazol, 5,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 420 ml absolutem Aethanol und 101 ml l,2-Epoxy«3-(2-chlor-äthoxy)-propan wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach 50 Minuten ist die Lösung praktisch klar. Nach weitern 20-30 Minuten wird die heisse Lösung filtriert. Die gebildeten Kristalle werden filtriert, mit 75 ml absolutem Aethanol gewaschen, getrocknet und aus 700 ml kochendem absolutem Aethanol (25 g Tierkohle) umkristallisiert. Man erhält feine, fast farblose Kristalle von l-(2-Nitrol-imidazolyl)-3-(2-chlor-äthoxy)-2-propanol vom Schmelzpunkt 95,5-96,5° ^ f:?i^hano1 314 πιμ,ε = 7200.

Beispiel 4

Eine Mischung von 5*07 g 2-Nitro-imidazol, 0,51 g wasser freiem Kaliumcarbonat, 10,0 ml l,2-Epoxy-3-phenoxy-propan und 50 ml absolutem Aethanol wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach 80 Minuten ist die Lösung mit Ausnahme von etwas KgCO, klar. Naoh weitern 15 Minuten Rückfluss-Sieden wird die Lösung filtriert und das Piltrat abgekühlt. Die sich bildende feste Substanz wird 2 mal mit je 10 ml absolutem Aethanol ge-

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waschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus 100 ml siedendem absolutem Aethanol unter Zusatz von Tierkohle erhält man l-(2-Nitro-l-imldazolyl)-3-phenoxy-2-propanol als Kristalle

vom Schmelzpunkt 142,5-143*5°. * £®!:^hano1 269, 276, 314 nyxj

max

£= 3600, 3900, 7200.

Beispiel 5

Eine Mischung, von 10,0 g sublimiertem 2-Nitro-imidazol, 100 ml absolutem Aethanol, 1,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 26,2 ml l,2-Epoxy-3-(2,4-dichlor-phenoxy)-propan werden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, bis das UV-Spektrum der Reaktionsmischung in 0,1 η NaOH ein Maximum bei 32δ ΐημ und kein Anzeichen einer Schulter bei 370 ΐημ zeigt. Das heisse Gemisch wird filtriert und der unlösliche feste Rückstand mit heissem Aethanol gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisation aus 700 ml siedendem absoluten Aethanol (Tierkohle) erhält man 1-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-(3,4-dichlor-phenoxy)-2-propanol

als Kristalle vom Schmelzpunkt Ι6θ-162°Λ ^Ae^^hano1 292, 313 ιημ;

max

£ = 7700, 8000.

Beispiel 6

Eine Mischung von 10,0 g sublimiertem 2-Nitro-imidazol, 100 ml absolutem Aethanol, 26,6 ml l,2-Epoxy-3-(2-chlor-phenoxy)-propan und 1,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt bis die Lösung klar wird (mit Ausnahme

1 0 9 8 1 H / 7 1 e 7

von KpCO,), was etwa 45 Minuten dauert. Nach weitern 15 Minuten wird das heisse Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat abgekühlt. Man erhält ein leicht gefärbtes Produkt. Nach Umkristallisation aus JOO ml siedendem Aethanol (Tierkohle) erhält man l-^-

panol als Kristalle vom Schmelzpunkt 130-132°^ if!i^hano1 281,

HIcLX.

313 ίημ;£= 4600, 6800.

Beispiel 7

Eine Mischung von 10,0 g sublimiertem 2-Nitro-imidazol, 1,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 100 ml absolutem Aethanol und 21,5 ml l,2-Epoxy-3-allyloxy-propan wird unter Rühren 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man l-(2-Nitro-l-lmidazolyl)-3-allyloxy-2-propanol als Kristalle vom Schmelzpunkt 57*5-58,5°.λ £ » 5500.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 1,00 g l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-allyloxy-2-propanol in 10 ml Chloroform gibt man eine Lösung von 0,30 ml Brom in 5*5 ml Chloroform bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren solange zu,als sich das Brom rasch entfärbt. Es werden etwa 4,5 ml benötigt. Die Mischung wird 30 Minuten stehen gelassen. Dann wird die Lösung filtriert und

1 0 8 B { 5 / 2 1 0 7

das Filtrat eingedampft. Nach Aufarbeitung erhält man farblose Kristalle von l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-5-(2,5-dibrom-propoxy)-

2-propanol vom Schmelzpunkt 71-75° ·λ „f* 517 πΐμ;€ - 8200.

max

Beispiel 9

Eine Mischung von ΓΟ,ΟΟ g sublimiertem 2-Nitro-imidazol, 1,10 g wasserfreiem KpCO-, 100 ml absolutem Aethanol und 25,0 ml l,2-Epoxy-5-(2,2,2-trifluoräthoxy)-propan wird unter Rühren 80 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Man erhält so l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-5-(2,2,2~trifluoräthoxy)-2-propanol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 95-96,5°. Pi Isopropanol

TuoLX.

515 ιημιε= 7500.

Beispiel 10

Zu einer abgekühlten Lösung von 15#0 g Natriumhydroxyd in 150 ml destilliertem Wasser gibt man 50,8 g 5-Jodpropargylalkohol und 28,0 ml Epichlorhydrln. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Schichten werden getrennt und die untere organische Schicht wird im Vakuum erwärmt (0,5 mm, Badtemperatur 60°), um das Wasser und das Epichlorhydrin zu entfernen. Das so erhaltene l,2-Epoxy-5-(5-jod-2-propinyloxy)propan wird getrocknet und ohne weitere Reinigung weiter verwendet.

1 0 9 S 1 Γ. / 2 1 6 7

Ein Gemisch von 7,01 g sublimiertem 2-Nitroimidazol, 0,69 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 48,6 g l,2-Epoxy-3-(3-jod-2-propinyloxy)propan und 100 ml absolutem Aethanol wird unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Man erhält so l-(2-Nitro l-imidazolyl)-3-(3-,Jod-2-propinyloxy)-2-propanol als Kristalle

vom Schmelzpunkt 103-104°.λ Isopropanol ^_{15 mMj£=5 7200#}

max

Beispiel 11

Man löst Anisoylchlorid (3,0 g) in 60 ml wasserfreiem Pyridin und kühlt die Lösung auf 5° ab. Dann gibt man 3,0 g l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-chlor-2-propanol zu und lässt die Lösung in einem Eisbad 2 Stunden stehen. Dann lässt man die Lösung Raumtemperatur annehmen und dampft sie im Vakuum zu einem OeI ein. Dieses wird mit einer Mischung von Aethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung ,In HCl und destilliertem Wasser der Reihe nach extrahiert. Die Aethylacetatschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem OeI eingeengt. Dieses wird in 10-15 ml Benzol gelöst. Es bilden sich beim Stehen Kristalle vom Schmelzpunkt 97,5-101°. Diese werden 2 mal aus absolutem Aethanol kristallisiert, worauf man l-(2-Nitrol-imidazolyl)-3-chlor-2-propanol-anisat als Kristalle vom Schmelzpunkt 106-107,5° erhält.Λ ίί!?"*¹⁰¹ 258, 312 ιημι ε - 19 800; 7500.

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Beispiel 12

Eine Lösung von 9,00 g Anisoylchlorid in l80 ml Pyridin wird in einem Eisbad auf 5° abgekühlt. Dann werden 9,00 g l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-methoxy-2-propanol zugegeben und man lässt die Lösung in einem Eisbad 1,5 Stunden stehen. Die Lösung wird dann im Vakuum zu einem OeI eingeengt. Dieses wird in einer Mischung von 100 ml Aethylacetat und 50 ml In HCl gelöst. Die Schichten werden getrennt und die Aethylacetatschicht wird mit In HCl, gesättigter Natriumcarbonatlösung und mit Wasser der Reihe nach extrahiert. Die Aethylacetatschicht wird getrocknet und im Vakuum zu einem OeI eingeengt. Dieses wird mit Aether behandelt. Die sich bildenden Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-methoxy-2-propanol-anisat als Kristalle vom Schmelzpunkt 73-75°.> ^⁰P**⁰¹ ₂₅8, 31? π.μ, € = 19,300, 7200.

Beispiel 13

8 g l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-chlor-2-propanol werden in 200 ml siedendem Aceton gelöst und die Lösung wird auf 29° abgekühlt. Unter Rühren gibt man 10,0 ml einer CrO,-Lösung zu. (Die CrO,-Lösung enthält 266,7 g CrO, und 230 ml konzentrierte H₂SO^, die mit Wasser auf 1 Liter verdünnt wurde. 1 ml dieser Lösung enthält somit 2,67 rnMol CrO,, was äquivalent mit 4 mMol -CHOH- ist. )

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Die Temperatur steigt auf 36,5° im Verlaufe von 15 Minuten und fällt dann ab. Je nach 20, 30 und 50 Minuten (totale Reaktionszeit) werden 3 I/3 ml-Portionen von CrO,-Lösung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird total 1,5 Stunden gerührt, dann werden 200 ml destilliertes Wasser zugefügt. Die Lösung wird auf 20° abgekühlt und auf ein pH von 7,0 neutralisiert durch langsame Zugabe von 9 ml konzentrierter Ammoniaklösung, Die sich bildende feste Substanz wird filtriert und das Piltrat mit 700 ml Ae thylacetat extrahiert. Der Ae thylacetat extrakt wird getrocknet und zu einem OeI eingedampft. Beim Behandeln mit Aether verfestigt sich dieses OeI. Die feste Substanz wird in 300 ml siedendem Benzol gelöst und das Dekantat wird ungefähr 1 Stunde stehen gelassen. Nach der Filtration erhält man Kristalle von l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-ehlor-2-propanon vom

Schmelzpunkt 91*5-93°.λ ^?¹**¹⁰¹ 313 πιμ;ε = 7^00.

max

Beispiel 14

Zu einer gerührten Lösung von 12,25 g l-(2-Nitro-limidazolyl)-3-methoxy-2-propanol in 300 ml Aceton fügt man bei 21° 15 ml einer CrO,-Lösung wie in Beispiel 13 beschrieben zu. Die Temperatur steigt dabei im Verlaufe von 10 Minuten auf 35° und fällt dann wieder. Dann werden bei 20 und 35 Minuten (totale Reaktionszeit) 5-ml-Portionen von CrO,-Lösung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird total 1 Stunde gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 300 ml destilliertem Wasser versetzt. Die

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Lösung wird dann auf 18° abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 8 ml konzentrierter Ammoniaklösung unter Rühren auf ein pH von 5 neutralisiert. Die trübe Lösung wird filtriert und das Filtrat mit 1200 ml Aethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und das Piltrat im Vakuum zu einem OeI eingedampft. Nach Zugabe von 60 ml Aether verfestigt sich das OeI. Die Festsubstanz wird in einem Mörser mit Aether zerrieben, filtriert und aus 100 ml siedendem Benzol umkristallisiert. Man erhält so l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-methoxy-2-propanon als Kristalle vom Schmelzpunkt 65-66°.

Beispiel 15

Zu einer gerührten Lösung von 10,16 g l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-(2-chloräthoxy)-2-propanol in 250 ml Aceton gibt man, wie in Beispiel 13 "beschrieben, 10 ml einer CrO,-Lösung zu. Die Temperatur steigt dabei im Verlaufe von 8 Minuten auf 32°. Dann werden nach 17 Minuten und 46 Minuten (totale Reaktionszeit)

3 l/3-ml-Portionen von CrO,-Lösung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird total 1 1/4 Stunden gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 250 ml destilliertem Wasser versetzt. Nach Aufarbeitung erhält man kristallines l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-(2-chloräthoxy)-2-propanon vom Schmelzpunkt 69,5-71°.λ i?i

IuCUfV

315 ιημ;^= 7300.

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Beispiel l6

9*05 g l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-2-propanon werden in 90 ml warmem Aethanol gelöst und die Lösung wird mit 90 ml destilliertem Wasser versetzt. Dann gibt man unter Rühren 9*05 g Semicarbazid-hydrochlorid und dann IJ,6 g Natriumacetat-trihydrat zu und rührt bis sich alles gelöst hat. Dann wird die Lösung erhitzt. Bei 45° bilden sich Kristalle. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rühren nahe beim Sieden gehalten und dann abgekühlt. Die sich bildenden Nadeln werden gesammelt, gewaschen [mit KpO/ Aethanol (1:1)] und getrocknet, Schmelzpunkt 222-223° (Zers.). Nach Umkristalllsation aus siedendem Aethanol schmilzt das so erhaltene l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-2-propanon-semicarbazon bei

224-225° (Zers.).λ *f!:^hano1 310 m_M;£- 4500.

max

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 0,40 g l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-methoxy-2-propanon in 5 ml Aethanol gibt man 5 ml Wasser ; dann fügt man 0,40 g Semicarbazid-hydrochlorid und dann 0,60 g Natriumacetat-Trlhydrat zu und rührt bis sich alles gelöst hat. Die Lösung wird 15 Minuten fast bis zum Sieden erhitzt (es bilden sich dabei keine Pestkörper) und wird dann abgekühlt. Die sich bildende feste Substanz wird filtriert und mit 3 ml und dann mit 2 ml Aethanol/ft_g0 (1:1) gewaschen, dann getrocknet. Schmelzpunkt 181-183° (Zers.). Nach Umkristallisation aus sie-

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dendem Aethanol (35 ml) erhält man l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-5-

methoxy-2-propanon-semicarbazon vom Schmelzpunkt 186-187° (Zers.) ~ Aethanol

514 ηιμ;£= 7000.

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 0,90 g l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-5-(2-chloräthoxy)-2-propanon in 10 ml Aethanol gibt man 10 ml
Wasser. Dann fügt man 0,90 g Semicarbazid-hydrochlorid und
1,55 g Natriumacetat-trihydrat zu und rührt bis sich alles gelöst hat. Nach der Aufarbeitung erhält man l-(2-Nitro-l-imidazolyl)-5-(2-chloräthoxy)-2-propanon-seraicarbazon in Form von
farblosen feinen Nadeln vom Schmelzpunkt 156,5-157°.
516 ίαμι £= 7000.

	Beispiel 19	pro Kapsel
a) Kapsel		25 mg
Wirkstoff		145 mg
Laktose		37 mg
Maisstärke		5 mg
Talk		210 mg
	Totalgewicht

10 9 8 15/2167

95

Wirkstoff

Kakaobutter (synthetisch) Carnaubawachs

pro Tablette

Wirkstoff	Totalgewicht	25 mg
Laktose	c) Parenterale Lösung	93,5 mg
Maisstärke	Wirkstoff	70,5 mg
vorgelatinisierte Maisstärke	Propylenglykol	8,0 mg
Calciumstearat	Benzylalkohol (benzaldehydfrei)	3*0 mi?
Aethanol (wasserfrei)	200,0 mg
Natriumbenzoat	pro ml
Benzoesäure	5,1 mg
Wasser für Injektionszwecke q.s.	0,4 ml
d) Suppositorien	0,015 ml
0,10 ml
48,8 mg
1,2 mg
1,0 ml
für 1,3 g Suppositorien

0,010 g 1,245 g 0,045 g

10981 5/2167

	1695189
e) Salbe	pro 100 g
Wirkstoff	5,1 g
Stearinsäure	15,0 g
Leichtmineralö1	1,5 g
Sorbitanmonostearat	2,5 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,08 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,02 g
Sorbitollösung	5,00 g
Polyoxyäthylensorbitan-monostearat	1,69 g
destilliertes Wasser	72,5 g

109815/2167

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel

R₂

" V-NO₂ (I)

worin R. und R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, Z eine der Gruppen a, b, e, d oder e bedeutet, falls wenigstens eines der beiden Symbole R₁ oder R_g für niederes Alkyl steht:

a) -CH₀-CH—-,CHp

b) -CH₂-CH-CH₂-R₅

c) -CH₂-CH-CH₂-R₅

d)

e) -CH₂-C-CH₂-R₅
N-NHCONH₂

oder, falls sowohl R₁ als auch R₂ für Wasserstoff stehen, Z eine der Gruppen f, g oder h bedeutet:

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g)' -CH₅-CH-CH₀-R

h) -CH₂-C-CH₂-R₃₂

wobei R, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, niederes Alkinyloxy, Halogen-nieder-alkoxy,Polyhalogen-nieder-alkoxy, Halogen-nieder-alkinyloxy, Phenoxy oder durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfach substituiertes Phenoxy; Ac niederes Alkanoyl, Benzoyl oder durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfach substituiertes Benzoyl; R^ Wasserstoff oder niederes Alkanoyl; R_. niederes Alkenyloxy, niederes Alkinyloxy, Halogen-nieder-alkoxy,

Polyhalogen-nieder-alkoxy, Halogen-nieder-alkinyloxy, Phenoxy oder durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfach substituiertes Phenoxy; R,₂ dasselbe wie R, mit Ausnahme von Wasserstoff; Ac₁ Benzoyl oder durch Halogen, niederes Alkyl · oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfaoh substituiertes Benzoyl bedeutet,

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dadurch gekennzeichnet, dass man

(l) 2-Nitroimidazol mit einem 1,2-Propylenoxyd der allgemeinen Formel

(Ha)

worin R,, die obige Bedeutung besitzt« zu einem Alkohol der allgemeinen Formel

CH₂-CH-CH₂-R₃₁

OH

; worin R,., die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und diesen Alkohol erwünschtenfalls durch Behandlung mit einem niedern Alkanoylierungsmittel in einen niedern

¹Alkancarbonsäureester überführt oder dass man (2) ein 2-Nitro-imidazol der allgemeinen Formel

11"

21'

(m)

1 0 9 8 1 Γ) / 2 1 6 7

worin R₁₁ und R₂₁ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, jedoch wenigstens eines dieser Symbole für

niederes Alkyl steht,
mit einem 1,2-Propylenoxyd der allgemeinen Formel

(lib)

• worin R_ die obige Bedeutung besitzt, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel

R₂₁-

CH₀-CH-CH₀-R, (Ib)

I₂-CH-CH₂-R₃ I)H

worin R,, R₁₁ und R₂₁ dasselbe wie oben bedeuten, und wenigstens eines der Symbole R^der R₂₁für niederes Alkyl steht,

umsetzt, ein gegebenenfalls erhaltenes 3-Halogenderivat erwünschtenfalls mit einer Base zu einer Verbindung der allge meinen Formel

1 0 9 8 1 B / 2 1 6 7

- 52 -

ir

R,

2Γ

-N.

CH

N0

(la)

worin R-, und R₂₁ dasselbe wie oben bedeuten und wenigstens eines dieser Symbole für niederes Alkyl steht,
umsetzt, erwünschtenfalls einen Alkohol der allgemeinen Formel

Ib durch Behandlung mit einem AlkanoyIierungs- bzw. Benzoylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

(Ic)

H₂-CH-O-Ac

ι worin R_, Ac, R₁₁ und R₂* dasselbe wie oben bedeuten . und wenigstens eines der Symbole R₁₁ oder R₂^ für niederes Alkyl steht,

verestert, oder den Alkohol der allgemeinen Formel Ib er-

\ wünschtenfalls mit Chromatlösung zu einem Keton der allgemeinen

Formel

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Ν0 (ld)

worin R^, R₁₁ und R₂₁ dasselbe wie oben bedeuten und "wenigstens eines der Symbole R₁₁ oder R«, für niederes

Alkyl steht,
oxydiert oder dass man

O) ein 2-Nitro-imidazol der allgemeinen Formel III mit Halogenaceton zu einem Keton der allgemeinen Formel

₂-C-CH₃

worin R₁₁ und R₂₁ dasselbe wie oben bedeuten und wenigstens eines dieser Symbole für niederes Alkyl steht
umsetzt oder dass man

einen Alkohol der allgemeinen Formel

1 0 9 8 1 5 / 2 1 G 7

(Ib-I)

_η -CH-CH« -R-* H

worin R, die obige Bedeutung besitzt,

mit einem Benzoylierungsmittel zu einem Ester der allgemeinen Formel -

(Ig)

worin R~ und Ac₁ dasselbe wie oben bedeuten, verestert oder dass man
(5) einen Alkohol der allgemeinen Formel

-CH-

C
O

worin R,₂ die obige Bedeutung besitzt, mit Chromatlösung zu einem Keton der allgemeinen Formel

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.Ν-

NO,

worin R^₂ die obige Bedeutung besitzt,

oxydiert oder dass man

(6) ein Keton der allgemeinen Formel

1" R₂-

NO,

(Id-I)

worin R,,,R₂ und R, dasselbe wie oben bedeuten . mit Semicarbazid oder einem Salz von Semicarbazid zu einem Semicarbazon der allgemeinen Formel

T <2·

X-NO

(Ie)

-NHCONH^

worin
umsetzt.

und R, dasselbe wie oben bedeuten.

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