DE2408303A1 - Neue 6-aminosubstituierte -7hbenzocyclohepten-7-one - Google Patents

Neue 6-aminosubstituierte -7hbenzocyclohepten-7-one

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DE2408303A1
DE2408303A1 DE19742408303 DE2408303A DE2408303A1 DE 2408303 A1 DE2408303 A1 DE 2408303A1 DE 19742408303 DE19742408303 DE 19742408303 DE 2408303 A DE2408303 A DE 2408303A DE 2408303 A1 DE2408303 A1 DE 2408303A1
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Germany
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hydrogen
lower alkyl
alkyl
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DE19742408303
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Eugene Ervin Galantay
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Sandoz AG. Basel
Case 600-6545
ta ~ iJp^-^/Ws;, /y-^AsYv; A^^/vA^"ν \\~ Neue Yund Verfahren zu deren
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel In
In
40983 57 1079
- 2 - 600-6545
worin entweder R. und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, oder R1 und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, N1—(niederes Alkyl)-piperazinyl- oder einen N1-(Hydroxyalkyl)-piperazinyl-Rest, worin die Alkylgruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält und die Hydroxygruppe sich nicht am Kohlenstoffatom befindet, das dem Stickstoffatom benachbart ist, bilden, und entweder R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluor-(niederes)-alkyl bedeuten, oder R n und R , falls diese an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, zusammen eine Methylendxoxygruppe bilden.
Die niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und können geradekettig oder verzweigt sein. Die bevorzugte Trifluor-(niederes)-alkylgruppe ist die Trxfluormethy!gruppe.
Das 6-Amino-7H-benzoy cycloheptene-on ist bekannt, aber unseres Wissens ist seine pharmakologische Wirkung nicht offenbart worden. Es wurde nunmehr gefunden, dass die Verbindungen der Formel In pharmakologisehe Wirkung besitzen.
Die bisher nicht beschriebenen Verbindungen der Formel In sind unter der Formel I
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600-6545
worin R1 , R , R und R die selbe Bedeutung wie R , R , R n und R.n mit der Massgäbe, dass mindestens einer der Substituenten R , R , R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, zusammengefasst.
Erfindungsgemäss gelangt man entweder
a) zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
II
worin R und R. obige Bedeutung besitzen, mit Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel III,
NH
III
worin R und R_ obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
b) zu Verbindungen der Formel Ia,
Ia
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- 4 - 600-6545
worin R ' und R ' dieselbe Bedeutung wie R und R besitzen, mit der Ausnahme, dass mindestens einer der Substituenten R ' und R ' eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, indem man eine Verbindung der Formel IV,
worin R ' und R ' obige Bedeutung besitzen und R_ für niedriges Alkyl steht, unter stark sauren wässerigen oder stark basischen wässerigen Bedingungen und in einem inerten mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder in einem Ueberschuss von Wasser hydrolysiert oder
c) zu Verbindungen der Formel Ib,
Ib
worin R_ und R4 obige Bedeutung besitzen und R1' und R ' gleich oder verschieden sind und für niedriges Alkyl stehen, indem man Verbindungen der Formel Ic,
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600-6545
Ic
worin R-', R3 und R. obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V,
R2'-Z
worin R~' obige Bedeutung besitzt und Z für ein Säureradikal einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure mit Ausnahme des Fluorid-Ions, in Anwesenheit einer starken Base alkyliert.
Das Verfahren a) wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50° und 250° C/ vorzugsweise zwischen 100° und 200° C durchgeführt. Die Umsetzung kann durch einfaches Verschmelzen der Reaktionsteilnehmer ausgeführt werden, obwohl auch ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Diglym oder Dirnethylacetamid als Reaktionsmedium verwendet werden kann. Die Verbindungen der Formel III, worin R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, können ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionszeit beträgt zwischen 30 Minuten und 5 Stunden. Geeignete Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel III sind die Acetate oder Hydrochloride.
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- 6 - GOO-5545
Das Verfahren b) wird vorzugsweise bei höheren Temperaturen, z.B. oberhalb 100° C, durchgeführt. Die Reaktionszeiten variieren, von 5 Minuten zu 6 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten zu 4 Stunden. Das Verfahren kann, vor allem wenn es in höheren Temperaturbereichen und/oder bei längeren Reaktionszeiten durchgeführt wird, zur Bildung von unterschiedlichen Mengen der entsprechenden Verbindungen der Formel II als Nebenprodukt führen. Stark saure Bedingungen, z.B. von pH-Werten bis zu 3, vorzugsweise zwischen 1 und 2 (oder Aeguivalente davon), können beispielsweise durch die Verwendung von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, erhalten werden. Die stark basischen Bedingungen können durch Anwendung von Alkalimetallhydroxiden, z.B. wässerigem Natrium- oder Kaliumhydroxid von entsprechender Konzentration, die einen pH-Wert von z.B. 10 oder mehr besitzen, erhalten werden. Um die Reaktion zu beschleunigen und gleichzeitig als Lösungsmittel zu wirken, sollte Wasser im üeberschuss der theoretisch zur Hydrolyse von Verbindungen der Formel IV notwendigen Menge vorhanden sein. Weitere mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind Essigsäure, niedere Alkanole, z.B. Aethanol, und cyclische Aether, z.B. Tetrahydrofuran.
Das Verfahren c) kann, wenn gewünscht, in inerter Atmosphäre, wie z.B. Stickstoffatmosphäre, und bei Temperaturen von -10° bis +60° C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Reaktionsmedium zu Beginn der Reaktion eisgekühlt,
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7 - 600-6545
und die Temperatur dann z.B. auf Zimmertemperatur erhöht. Das Verfahren wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder Sulfoxid, oder t-Butanol, vorzugsweise jedoch Dimethylformamid, durchgeführt. Falls die Verbindungen der Formel V unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind, kann ein Ueberschuss davon, z.B. ein 10-200-facher Ueberschuss als Lösungsmittel dienen. Die starken Basen umfassen Verbindungen der Formel VI,
M-A VI
worin M ein Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, bedeutet und A für Wasserstoff, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, NH oder -CH -SO -CH , vorzugsweise Wasserstoff steht. Die bevorzugte Base ist Natriumhydrid.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet Z zweckmässigerweise Chlor, Brom, Jod, Arylsulfonat, z.B. p-Toluolsulfonat oder Alkylsulfonat, z.B. Methansulfonat. Falls R * für Methyl steht, dann bedeutet Z vorzugsweise Jodid. Das Verfahren c) wird vorzugsweise für die Herstellung von Verbindungen der Formel Ib) angewendet.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden und umgekehrt. Die zur Sal^bildung geeigneten Säuren umfassen die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure.
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Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formeln II, III und IV sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel In besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften. Im besonderen besitzen sie eine sedativ/hypnotische (schlafeinleitende) Wirkung, wie Versuche zur Feststellung des Wiedereintritts der Hexobarbitalanasthesie bei der Maus und/oder zur Feststellung des Schlafeintrittes in Schlafstudien durchgeführt an Cebus-Affen nach oraler Verabreichung der Verbindungen in Dosen von 7,5 bis 30 mg/kg gezeigt haben. Die verschiedenen Schlafstadien werden überwacht mit Hilfe von chronisch eingepflanzten Elektroden und die Ergebnisse werden mit den Resultaten von Kontrolltieren verglichen.
Die Verbindungen der Formel I sind deshalb zur Verwendung als sedativ/hypnotische (schiafeinleitende) Mittel geeignet. Eine geeignete tägliche Dosierung beträgt zwischen 1500 und 2000 mg, vorzugsweise 150 bis 500 mg, die in einer einzelnen Dosis vor dem Schlafengehen verabreicht wird.
Die Verbindungen der Formel In sowie ihre Salze können oral in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Kapseln, Sirupen und Elixieren verabreicht werden. Die Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können ein oder mehrere übliche Zusätze, wie Süss-Stoffe, Geschmackstoffe, Farbstoffe und Stabilisatoren enthalten.
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- 9 — 500-5545
Von den Verbindungen der Formel In und entsprechend auch Verbindungen der Formel I werden diejenigen bevorzugt, worin R und R. für Wasserstoff stehi zusammen N-Methylpiperazinyl bedeuten.
worin R und R. für Wasserstoff stehen und R, und R?
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad-Celsius angegeben. Die Raumtemperatur beträgt zwischen 20 und 30° C, falls nicht anders gesagt wird.
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- 10 - 500-6545
Beispiel 1; 6-Amino-5H-benzocyclohepten-7-on
Ein zweihalsiger Kolben, der mit einem Rückflusskühler und Rührer versehen ist, wird unter trockenem Stickstoff mit 8,0 g 6-Acetamido-7H~benzocyclohepten-7-on und 150 ml 2N Chlorwasserstoffsäure gefüllt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad während 3 Stunden unter Rühren erhitzt. Während dieser Zeit bildet sich ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, filtriert, das Filtrat mit Chloroform extrahiert und der Rückstand in dem Extrakt gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, zuletzt unter Hochvakuum. Der Rückstand wird aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert und man erhält das 6-Amino-7H-benzocyclohepten-7-on, vom Smp. 109-111,50C. Als Nebenprodukt entsteht 6-Kydroxy-7H-benzocyclohepten~ 7-on.
Zum gleichen Produkt kann man gelangen, wenn man wie oben beschrieben vorgeht, jedoch die 2N Chlorwasserstoffsäure durch ein Gemisch aus 150 ml 4N Chlorwasserstoffsäure und 150 ml Eisessig ersetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch mit 2N wässeriger Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert.
Man kann zum gleichen Produkt ebenfalls gelangen, indem man wie oben beschrieben vorgeht, jedoch die 2N Chlorwasserstof fsäure durch ein Gemisch aus 15o ml einer wässerigen 2N Natriumhydroxid-Lösung und 50 ml Aethanol ersetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch mit konzentrierter (37 %) Chlorwasserstoffsäure neutralisiert.
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b00-'5545
Beispiel 2: G-Amino-SH-benzocvclohepten-^-on
- - J- ι ι ι 111 ■ III ,I ■ IHB11IIIIIIi. ■»-'■■—■- IPI Il ■■mil I I. .HIIMLIBB-J-HnTl t I. η... LU I. . I ■ IIT . Atlf M .HWf ^ ■,■■..■ I ι J—
Ein Gemisch aus 20 g Ammoniumacetat und 2,0 g 6-Hydroxy-7H-benzocyclohepten-7-on wird während 2 Stunden auf 125° C erhitzt. Danach werden Eis und Wasser zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformaxtrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung flüchtiger Bestandteile eingedampft. Das Rohprodukt wird destilliert und das destillierte Produkt aus Chloroform/Petroläther umkristcillisiert. Man erhält 6-Amino-5H-benzocyclohepten-7-on vom Smp. 109-111,5° C.
Beispiel 3; 6- (I^['-Methyl·piperazino)~7H-benzocyclohepten-7-on
Ein Gemisch von 8,5 g 6~Hydroxy-7H-benzocyclohepten-7-on/ und 9/2 g N-Methylpiperazin-dihydrochlorid in 40 g N-Methylpiperazin wird unter Stickstoff während 2,5 Stunden auf 125° C erhitzt. Das Gemisch wird mit Chloroform und 2N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung aufgearbeitet, die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet,und eingedampft, zum Schluss unter Hochvakuum. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel. Hierbei erhält man das 6- (N1 -Methylpiperazino) -7H^BnZOCyCIoIIePtBn-7-on vom Smp. 129-131° C.
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- 12 - 000-6545
Beispiel 4; 6-(N-Methy!amino)-TH-benzocyclohepten-V-on
Ein Gemisch von 3,5 g 6~Hydroxy-7H-benzocyclohepten-7-on und 2,0 g Methylammonium-acetat wird während 1 1/2 Stunden auf 110° C erhitzt. Das Gemisch wird danach mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei man das 6-(N-Methylamino)-7H-benzocyclohepten~7-on vom Smp. 88-90° C erhält. Nach ümkristallisation aus Aether/ Hexan (1:1) schmilzt die Verbindung bei 108-109° C.
Beispiel 5:
Analog Beispiel 1, jedoch unter Verwendung entsprechend substituierter 6-Acetamido-7H-benzocyclohepten-7-one in ungefähr äquivalenten Anteilen, gelangt man zu folgenden Verbindungen:
6-Amino-3-nitro-7H-benzocyclohepten-7-on, 6-Amino-3-chloro-7H-benzocyclohepten-7-on, 6-Amino-2,3-dimethoxy-7H-benzocyclohepten-7-on und 6-Amino-2 1 S-dichloro^H-benzocyclohepten-^-on.
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- 13 - 000-6545
Beispiel 6:
Analog den Beispielen 2, 3 oder 4, jedoch unter Verwendung entsprechend substituierter 6-Hydroxy-7H~benzocyclohepten-7-~one in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu Verbindungen des Beispiels 5.
Beispiel 7:
Analog den Beispielen 2, 3 oder 4, jedoch bei Ersatz von Arnraoniumacetet durch ungefähr äquivalente Anteile von
a) Piperidiniurnacetat,
b) Isopropylammoniumacetat oder
c) Morpholiniumhydrochlorid (in ungefähr 5-facher Menge von Morpholin, analog Beispiel 3)
gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) 6-Piperidino"7H~benzocyclohepten-7-onr OeI7
NMR: AB Quartettj 2 Doublets bei 7,0 und 7,4 ppm; Doppelbindung in Stellung 8-9. Singlet bei 6,7 ppm: H in in Stellung 5; Multiplets bei 1,6 und 3,0 ppm: Wasserstoff des Piperidyl-Radikals
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- 14 - 600-6545
b) 6-.(N-Isopropylamino)-7H-benzocyclGhepten~7-on, Flüssigkeit,
NMR: AB Quartett; 2 Doublets bei 7,05 und 7,6 ppm:
Doppelbindung in Stellung 8-9. Singlet bei 7,6 ppm. Wasserstoff in Stellung 5. Doublett bei 1,3 pp: äquivalente Methylgruppen des Isopropylradikals.
c) 6-Morphölino-7H~bensocyclohopten-7-on, Srap. 116-118° C,
Das gebildete £»rodukt wird an Silicagel chromatographiert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und, falls es sich bei dem Produkt um einen Feststoff handelt, aus Diäthyläther umkristallisiert.
Beispiel 8: S^Q^jj-DlitieJbhyJ.amino)-^H-benzocyclohepten-
Zu einer eisgekühlten Suspension von 0,2 g 57 % Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid v/erden am Eisbad 0,7 g 6-(N-Methylamino)-7H-benzocyclohepten-7-on zugefügt. Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur werden 4 g Methyl jodid zugesetzt und das Gemisch während 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein OeI, das durch Zugabe von Aether zum kristallinen 6-(N,N-Dimethylamino)-7H-benzocyclohepten-7-on vom Smp. 130-132° C führt. Nach UmkristalIisation aus Aethanol schmilzt die Verbindung bei 142-143°.
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- 15 - 500-5545
Beispiele 9 und 10: Tablette.n..und Kapseln.
Die zur oralen Verabreichung geeignete Zusammensetzung kann zur Schlafeinleitung verwendet vjerden, wenn sie zur Schlafenszeit verabreicht wird«, Es ist eine Teiblette oder Kapsel, die auf ein sich bekannte Weise hergestellt wird und folgende Bestandteile enthält:
Tablette IS££2£-k
Verbindungen der Formel In, ζ.Β 6~Amino~5H-benzocyclohepten-7-on oder 6-(N'-Methyl·- ,pipe raz ino)-7H-benz ocyclohepten~7-on 150
Tragacanth
Lactose 97,5 15Θ
Maisstärke Talk
Magnesiumstearat
TOTAL 300 mg 300 mg
Beispiel 11t
Suspension zur oralen Verabreichung
Die folgende pharmazeutische Zusammensetzung wird auf an sich bekannte Weise hergestellt und soll in einer
150
10
97
25
15
2
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600*
einzigen Dosis zur Schlafeinleitung vor dem Schlafengehen eingenoimaen werden:
Be s t gndte ijLe
Verbindungen der Formel In7 z.B. ö-Amino-SH-benzocyclohepten-V-on oder 6- (N'-Methylpiperazino)-7H~ benzocyclohepten-7-on NatriumcarboxymethyIcellulose Magnesiumaluminiumsilicat Geschmackstoff Farbstoff
Methylparaben, U.S.P. Propylparaben, U.S.P. Polysorbat 80, U.S.P. Sorbitollösung, 70 % U.S.P.
Puffermittel zur Einstellung des pH-hartes
Wasser
Beispiel 12;
Gewicht
150 mg 12,5 mg 47,5 mg nach Bedarf nach Bedarf 4,5 mg 1,0 mg 5 mg 2.500 mg
nach Bedarf
nach Bedarf auf 5 ml
Analog Beispiel 3, jedoch bei Ersatz von N-Methylpiperazinodihydrochlorid und seiner freien Base als Lösungsmittel in ungefähr äquivalenten Anteilen durch die nachfolgenden Verbindungen und der entsprenden freien Basen als Lösungsmittel:
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a) N-Aethylpiperazin-dihydrochlorid,
b) N-(n-Propyl)piperazin-dihydrochlorid/
c) N-(n-Butyl)piperazin-dihydrochlorid, oder
d) N-(2-Hydroxyäthyl)piperazin-dihydrochlorid
gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) 6-(N'~Aethylpiperazino)-7K~benzocyclohepten-7-on.
b) 6- [N'- (n-Propyl)piperazino3-:7H-benzocyclohepten~7-onf Smp. des Hydrochlorids 222-224° C (aus Aethanol/ Diäthylather [1:1]),
c) 6--[N1- (n-Butyl-piperazino]-7H-benzocyclchepten-7-on oder
d) 6-[N1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]~7H-benzocyclohepten-7-on vom Smp. 89-91° C (aus Diäthyläther), Smp. des Hydrochlorids 228-229q C [aus Methanol/Diäthylather (5:1)].
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Claims (3)

  1. Patentanspruch;
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formal
    worin entweder R1 und R0 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder R. und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, N1-(niederes Alkyl)-piperazinyl- oder einen N1-(Hydroxyalkyl)-piperaainyl-Rest, worin die Alkylgruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält und die Hydroxygruppe sich nicht am Kohlenstoffatom befindet, das dem Stickstoffatom benachbart ist, bilden,und entweder R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluor-(niederes)alkyl bedeuten, oder R und R1 falls diese an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, mit der Massgabe, dass zumindest einer der Substituenten R
    R' und R4 eine
    andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder '.-"■
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    600-6545
    a) zu Verbindungen der Formol I gelc\ngt, indem man Verbindungen der Formel II,
    IT.
    .OH
    v/orin R und U. obige Bedeutung besitzen, Kit Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel III,
    NH
    III
    worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
    b) zu Verbindungen der Formel Ia
    Ia
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    " 2Ü ~ 600-6545
    gelangt, worin R„' und R.1 dieselbe Bedeutung wie R und R. besitzen, mit der Ausnahme, dass mindestens einer der Substituenten R { und R ' eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, indem man eine Verbindung der Formel IV,
    IV
    worin R_' und R ' obige Bedeutung besitzen und R^ für niedriges Alkyl steht, unter stark sauren wässerigen oder stark basischen wässerigen Bedingungein und in einem inerten mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder in einem Ueberschuss von Wasser hydrolysiertT oder
    c) zu Verbindungen der Formel Ib
    Ib
    gelangt, worin R und R. obige Bedeutung besitzen und R.' - i 1
    und R2 1 gleich oder verschieden sind und für niedriges Alkyl stehen, indem man Verbindungen der Formel Ic,
    409835/1079
    - 21 - 600- 6545
    ic
    worin R, ' , R„ und R. obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel Vr
    R2 !-Z V
    worin R„ ' obige Bedeutung besitzt und Z für ein Säxareradikal einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure mit Ausnahme des Fluorid-Ions, in Anwesenheit einer starken Base alkyliert.
    409835/1079
    Ö00-Ö545
  2. 2. Verbindungen der Formel I
    worin entweder R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder R1 und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, N1-(niederes Alkyl)-piperazinyl- oder einen N1-(Hydroxyalkyl)-piperazinyl-Rest, worin die Alky!gruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält und die Hydroxygruppe sich nicht am Kohlenstoffatom befindet, das dem Stickstoffatom benachbart ist, bilden, und entweder R und R. gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluor-(niederes)-alkyl bedeuten, oder R und R , falls
    diese an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, zusammen eine Methylendxoxygruppe bilden, mit der Massgabe, dass zumindest einer der Substituenten R1, R2 f andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt.
    -3 und R eine
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel In,
    ' η
    In
    409X835/1079 original inspected
    23 - COO-5545
    worin entweder R1 und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,, oder R- und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, N1-(niederes Alkyl)-piperazinyl- oder einen N1--(Hydroxyalkyl)-piperazinyl-· Rest, worin die Alkylgruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält und die Hydroxygruppe.sich nicht am Kohlenstoffatom befindet, das dem Stickstoffatom benachbart ist, bilden, und entweder R und R. gleich oder verschieden sind und jeweils Viasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluor-(niederes)-alkyl bedeuten, oder R und R. , falls diese an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden.
    /OP Ο1\ΜΠΑ7 Τ.Π
    ORiQiNAL INSPECTED
    409835/1079
DE19742408303 1973-02-26 1974-02-21 Neue 6-aminosubstituierte -7hbenzocyclohepten-7-one Pending DE2408303A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
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US (1) US3917833A (de)
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