NO140009B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av antimykotisk virksomme (1-imidazolyl-(1))-(2-(4`-(4`-klor-fenyl)-fenoksy)-4,4-dimetyl-pentan-3-on og dets salter - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye /1-imidazolyl-( l) J-{ 2-(4'-(4"-klorfenyl)-fenoksy7-4/4-dimetyl-pentan-3-

on og dets salter som har antimykotisk virkning.

Det er allerede kjent at noen N-tritylimidazoler har

en antimykotisk virkning (sammenlign belgisk patent nr. 720.801).

Antimykotisk virksomme imidazolyl-(1)-eter-ketoner

er likeledes allerede kjent (sammenlign DOS nr. 2.105.49 0 og belgisk patent nr. 804.092). Disse viser imidlertid fremfor'

alt meget lave doser etter oral inngivning ikke alltid en til-fredsstillende virkning. Dessuten er deres virkningsspektrum ofte ikke meget bredt.

Det er funnet at den nye imidazolyl-(1)-eter-keton

med formel I

samt dets salter har sterke antimykotiske virkninger.

Videre ble det funnet at man får imidazolyl(1)-eter-keton med formel I når man omsetter forbindelsen med formel II med imidazol i nærvær av vanntiltrekkende midler og fra den dannede base etter vanlige metoder fremstiller et salt.

Overraskende viser imidazolyl(1)-eter-ketonet fremstilt ifølge oppfinnelsen og dets salter en betraktelig høyere antimykotisk virkning, fremfor alt ved oral inngivning, men også ved parenteral og lokal applikasjon, enn de fra teknikkens stand kjente imidazolderivater og også enn de kjente handels-produkter som f.eks. Griseofulvin, Tolnaftan og Nystatin. Stoffene ifølge oppfinnelsen er således en berikning av farmasien.

Anvender man _/—l-hydroksy7 l~ 2-( k ' , (4"-klor-fenyl)-fenoksy_/-4,4-dimetyl-pentan-2-on og imidazol som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis med følgende formelskjema:

Som salter av imidazolyl (l')-eter-ketonet med formel I skal det fortrinnsvis nevnes slike med fysiologisk tålbare syrer. Eksempler på slike syrer er halogenhydrogen-syrene, spesielt klorhydrogensyre, fosforsyre, salpetersyre, mono- og bifunksjonelle karboksylsyrer og hydroksykarboksy1-syrer, som f.eks. eddiksyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, sorbinsyre, melkesyre, 1,5-naftalindisulfonsyre.

Hydroksyderivatet med formel II som skal anvendes som utgangsstoff er ikke kjent, kan imidlertid fremstilles etter kjente fremgangsmåter. Det fåes eksempelvis når de fra forbindelsene III og IV

hvori

Hal betyr halogen,

kondenserte eterketon med formel V

etter vanlige metoder omsettes i nærvær av alkali, f.eks. vandig natronlut, med formaldehyd eller formaldehydavgivende midler, f.eks. en H0%- ig vandig formaldehydoppløsning, i et inert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved forhøyet temperatur, f.eks. reaksjonsblandingens koketempe-ratur.

Som fortynningsmiddel kommer det på tale alle inerte, høyerekokende, med vann ikke blandbare organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis fra ca. 50°C kokende alifatiske og aromatiske hydrokarboner som ligroin, benzen eller toluen.

Omsetningen foretas fortrinnsvis i nærvær av et vanntiltrekkende middel, som brent kalsiumkarbonat eller tørr natriumsulfat eller ved hjelp av en vannutskiller.

Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. 50°C til ca. 180°C, fortrinnsvis ved 80°C til 140°C.

Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man 1 mol av forbindelsen med formel II, fortrinnsvis 1 til 5, spesielt 1 til 1,5 mol imidazol og eventuelt 0,5 til 20, spesielt 1 .til 5 mol av det vanntiltrekkende middel.

Isoleringen av forbindelsen med formel I foretas etter generelt kjente, vanlige metoder. Eksempelvis kan oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum og residuet opptas med metylenklorid. Den organiske fase adskilles deretter. Etter tørkning over natriumsulfat avdestilleres oppløsnings-midlet i vakuum. Det dannede residu renses ved omkrystallisering. Hvis rensing ved omkrystallisering ikke er tilstrekkelig, kan etter første avdestillering av oppløsningsmidlet saltet fremstilles og dette renses ved omkrystallisering. Fra saltet kan det på kjent måte ved hjelp av en base frigjøres forbindelse med formel I i form av basen.

Den nye forbindelse med formel I samt dens salter har meget sterke antimykotiske virkninger. De viser et bredt virkningsspektrum, eksempelvis overfor dermatofyter og gjær som også overfor blfasisk sopp og myggsopp samt overfor stafylokokker og trikomonader. De kan derfor med godt resultat anvendes mot sopp-infeksjon hos dyr og mennesker.

Som indikasjonsområde i humanmedisinen kan det eksempelvis nevnes: Dermatomykoser og systemmykoser ved Trichophyton mentagrophytes og andre trikofytonarter, mikrosporon-arter, Epidermophyton floccosum, sporesopp og bifasisk sopp samt muggsopp.

Som indikasjonsområde i dyremedisinen kan det eksempelvis anføres: Alle dermatomykoser og systemmykoser, spesielt slike som frembringes ved ovennevnte frembringere.

Den vir<kso>mme forbindelse eiler de farmasøytiske tilbered-ninger kan appliseres lokalt, oralt, parenteralt, intrapertone-alt og/eller rektalt, fortrinnsvis oralt eller lokalt.

Vanligvis har det vist seg fordelaktig såvel i human-som også i veterinærmedisinen å administrere det eller de virksomme stoffer i mengder fra ca. 10 til 300, fortrinnsvis 50 til 200 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, fortrinnsvis i form av flere enkeltinngivninger for oppnåelse av de ønskede resultater. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av type og tyngde av sykdom, type av tilbe-redning og applikasjon av legemidlet samt tidsrom resp. intervall, innen hvilke administrering foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte mengde virksomt stoff, mens i andre tilfeller overskrides den ovenfor anførte virksomme stoffmengde. Fastleggelsen av den hver gang nødvendige optimale dosering og applikasjonstype av det virksomme stoff kan lett foregå av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskap.

Den gode mikrobiologiske virkning av de ifølge oppfinnelsen fremstilte, anvendbare virksomme forbindelser kan demonstreres ved følgende in vitro- og in vivo-forsøk.

Etter disse angivelser kan forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen betegnes som godt tålbare og meget god antimykotisk virkning med bredt virkningsspektrum såvel for den orale som også for den parenterale og lokale applikasjon. Sammenlignet med teknikkens stand viser de seg som overlegne over Clotrimazol, Miconazol og alle andre azolderivater ved deres virkning ved meget lave doser etter oral inngivning overfor Griseofulvin, Tolnaftat, Nystatin og Pimaricin ved deres meget bredere virkningsspektrum og overfor Amphotericin B ved deres vesentlige mindre toksisitet.

1) In vitro-virkning:

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen viser in vitro en bred virkning overfor human- og dyrepatogen sopp, gram-positive bakterier og trikomonader. I følgende tabell er det oppstilt MHK-verdien av forbindelsen overfor representative sopp-typer, Staph, aureus og Trichomonas vaginalis: Virkningsundersøkelsene ble gjennomført i rekke-fortynningsprøve på Sabouraud's Milieu d'épreuve, kjøttvann-druesukker-buljong, blodagar og ifølge Francis og maltekstrakt-peptonmedium ifølge Kimmig. Dyrkningstemperaturene var 28 og 37°C, dyrkningsvarighet 2H- U8- 96 timer. Inokulum utgjorde en-hetlig 5 x 10^ kimer/ml substrat.

Forsøksresultatene er sammenfattet i Tabell A og sammenlignet med to handelspreparater.

Virkningen av noen allerede kjente imidazolyl(1)-eterderivater viser tabell B.

Ifølge disse resultater virker forbindelsen fremstilte ifølge oppfinnelsen såvel overfor dermatofyter og gjær som også overfor bifasisk sopp og muggsopp samt overfor stafylokokker og trikomonader.

Den antimykotiske virkningstype er primært fungi-statisk. Fungisider med en redusering av inokulum mer enn 99% er oppnåelig in vitro og in vivo med 2-4 ganger mini-mal hemmekonsentrasjoner.

I passasjefremgangsmåter og i Szibalsky-teknikken kunne det ikke finnes noen resistensutvikling av primært følsomme kimer. Dermed er det tillatt en konklusjon at resistensutvikling - hvis overhodet - inntrer langsomt og etter multippeltrinn-skjema.

2) In vivo-virkning.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også kurativt virksomme in vivo på infiserte forsøksdyr såvel ved oral som også ved parenteral og lokal applikasjon ved dermato-fytoser og systemmykoser.

a) Virkning ved oral applikasjon.

I) På modell av eksperimentell candidose hos mus.

g Hvite mus av stammen CF--, LSPE infiseres med 1-3

x 10 Candida albicans-celler intravenøst ved punksjon av nålevenen. Ubehandlede kontrolldyr dør av den organcandidose som utvikler seg fra 3. - 6. dag p.i. Gir man preparatene ifølge oppfinnelsen i doser på 2 x 6,25 - 2 x 150 mg/kg legemsvekt oralt, begynnende med infeksjonsdagen til 5- dag etter infeksjonen, så fremkommer følgende overlevningsgrader (tabell C):

De allerede kjente imidazolyl(l)-eter-derivater i tabell B viser ved en dose på 50 mg/kg legemsvekt til 125 mg/kg legemsvekt to ganger daglig overlevningsgrader på ca. 75% til 85% ved 6. dag etter infeksjon.

II) På modell av eksperimentell mus- og marsvin-trikofyti ved Trich. mentagrophytes og Trich. Quinckeanum: Mus (CP-j^SPP) og marsvin (Pearl-bright-white) infiseres på ryggen med sporesuspensjoner av Trich. ment. eller Trich. Quinckeanum. Ved de ubehandlede kontrolldyr utvikler det seg i løpet av 12 dager p.i. frembringertypiske sykdomsbilder av en dermatofytose.

Med orale doser på 1 x 25 til 1 x 100 mg/kg legemsvekt appliseres fra 3. - 12. dag p.i. undertrykker preparatene ifølge oppfinnelsen utviklingen fullstendig av den eksperimentelle dermatofytose.

De allerede kjente imidazolyl(l)-eter-derivater ifølge B viser ikke denne totale virkning. b) Virkning ved lokal applikasjon på modell av eksperimentell marsvin-trikofyti.

Hvite marsvin av 400 - 500 g vekt infiseres på ryggen med en sporesuspensjon av Trich. ment. i den vanlige form. Til lokal terapi påføres preparatene ifølge oppfinnelsen - 1%- ig oppløst i polyetylenglykol 400 fra 4. - 13. dag p.i. en gang daglig tynt på infeksjonsstedet og ut-drives lett med en hornspatel. I følgende tabell er det vist den kurative effekt av preparatene sammenlignet til ubehandlede kontroller (tabell D):

c) Orienterende angivelser til farmakokinetikk etter oral inngivning. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen resorberes godt etter oral inngivning hos mus og marsvin og gir etter doser på 50 mg/kg legemsvekt serumtoppkonsentrasjoner på

Eliminasjonshalveringstiden utgjør ca. 4,5 -

5,5 timer, eliminasjonen foregår til ca. 20% renalt og til ca. 70% fekalt via galle..

d) Akutt toksisitet og tålbarhet.

Den nevnte forbindelse viste hos mus, rotte og

marsvin etter oral applikasjon en LD^q mellom 750 og 1200 mg/ kg KG. Hudtålbarheten ved lokal applikasjon lSS-ig oppløs-ninger var utmerket.

Fremstillingseksempler.

Eksempel 1.

30,3 g (0,1 mol) _ ll-(4 •-(4"-klorfenyl)-fenoksy/- 3,3-dimetyl-butan-2-on suspenderes i 200 ml etanol. Hertil haes 30 ml 30$-ig formalinoppløsning og 3 ml 10i?-ig natronlut. Etter 4 timers oppvarmning under tilbakeløp avdestilleres opp-løsningsmidlet i vakuum. Den gjenblivne olje opptas i 200 ml toluen og oppvarmes etter tilsetning av 10 g (0,15 mol) imidazol natten over under tilbakeløp. Deretter avdestilleres opp-løsningsmidlet i vakuum, residuet opptas i eter og vaskes flere ganger med vann. Den organiske fase tørkes over natrium-sulf at og blandes med 30 ml eterisk saltsyre. Etter oppløs-ningsmidlets avdestillering i vakuum tilsettes 100 ml dietyl-eter og 50 ml eddikester. Man omrører til starting av kry-stallisering. Krystallene frasuges, vaskes med en eter-

eddikester-blanding og tørkes.

Man får 13,8 g (33% av det teoretiske) /I-imidazolyl-{ l) J-/' 2- (4 1 - (4"-klorfenyl) -fenoksy7-4 ,4-dimetyl-pentan-3-on-hydroklorid av smeltepunkt 178-180°C.

Eksempel 2

Den fri base ifølge eksempel 1 får man etter den der omtalte måte, idet man danner hydrokloridet med den beregnede mengde trietylamin i eddikester og frasuger det utfelte tri-etylaminhydroklorid og avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum. Smeltepunkt utgjør 115-116°C.

På analog måte får man

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av det antimykotisk virksomme /1-imidazolyl- (l)_7-/2- (4 ' - (4 "-klorfenyl) - f enoksy_7-4 , 4-dimetyl-pentan-3-on med formel

   og dets salter /karakterisert ved at forbindelser med formel: omsettes med imidazol i nærvær av vanntiltrekkende midler og eventuelt fremstilles av de dannede baser på i og for seg kjent måte salter.