CH617682A5

CH617682A5 - Process for the preparation of novel 1-imidazol-1-yl-2-(4'-(4''-chlorophenyl)phenoxy-4,4-dimethylpentan-3-on e and its salts

Info

Publication number: CH617682A5
Application number: CH793175A
Authority: CH
Inventors: Wolfgang Kraemer; Karl Heinz Buechel; Manfred Plempel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1974-06-20
Filing date: 1975-06-18
Publication date: 1980-06-13
Also published as: DE2429513A1; IE41167B1; LU72761A1; ES438717A1; NO140009C; SE7507014L; ATA467175A; AR205746A1; JPS5817466B2; AT340410B; JPS5113769A; NO752017L; AU8222175A; BE830413A; PH11567A; IE41167L; IL47502A0; GB1456180A; IL47502A; DD121939A5

Description

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2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuem [l-Imidazolyl-(l)]-{2-[4'-(4"-chlorphenyl)-phenoxy]}-4,4-dimethylpentan-3-on der Formel ol^t^/ ^-o-ch-qq-0 (chj ) ^

Gabe, nicht immer eine befriedigende Wirkung. Ausserdem ist ihr Wirkungsspektrum oft nicht sehr breit.

Es wurde gefunden, dass das neue Imidazolyl(l)-äther-ke-ton der Formel (I)

!!_// \\_/>v chr

(I)

ù

und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel

C °"C ( GH5 ) 3

oh«

I 2

oh mit Imidazol in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln umsetzt und gegebenenfalls aus der erhaltenen Base Salze herstellt.

10

-oh-co-c(ch5)5

ch«

I 2

n

(I)

o

15

sowie dessen Salze starke antimykotische Wirkungen aufweisen.

20 Weiterhin wurde gefunden, dass man das Imidazolyl(l)--äther-keton der Formel (I) erfindungsgemäss erhält, wenn man die Verbindung der Formel (II)

25

30

Cl-^^~^^-0-CH-C0-C (CH3 ) 3

CHr

I '

OH

(II)

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuem [l-Imidazolyl-(l)]-{2-[4'-(4"-chlorphe-nyl)-phenoxy] }-4,4-dimethyl-pentan-3-on und seine Salze, die als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika, verwendet werden können.

Es ist bereits bekannt geworden, dass einige N-Trityl-imidazole eine antimykotische Wirkung aufweisen [vergleiche Belgische Patentschrift 720 801].

Antimykotisch wirksame Imidazolyl-(l)-äther-ketone sind ebenfalls bereits bekannt [vergleiche Deutsche Offenlegungsschrift 2 105 490 und Belgisches Patent 804 092]. Diese zeigen jedoch, vor allem bei sehr niedrigen Dosen nach oraler mit Imidazol in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln umsetzt, und gegebenenfalls aus der erhaltenen Base ein Salz 35 herstellt.

Überraschenderweise zeigen das erfindungsgemäss erhaltene Imidazolyl(l)-äther-keton und dessen Salze eine erheblich höhere antimykotische Wirkung, vor allem bei oraler Gabe, aber auch bei parenteraler und lokaler Applikation, als 40 die aus dem Stand der Technik bekannten Imidazolderivate und auch als die bekannten Handelsprodukte, wie z.B. Griseo-fulvin, Tolnaftat und Nystatin. Die genannten Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man erfindungsgemäss [1-Hydroxy] {2-[4'-(4"-45 -chlorphenyl)-phenoxy] }-4,4-dimethyl-pentan-2-on und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

01-

V/ \

0-CH-C0-C (0H, ),

I 3 3

CHp

I

0h

-h2o

3

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Als Salze des Imidazolyl(l)-äther-ketons der Formel (I) seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphtha-lindisulfonsäure.

Das als Ausgangsstoff zu verwendende Hydroxyderivat der Formel (II) ist noch nicht bekannt, kann aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Es wird zum Beispiel erhalten, wenn man das aus den Verbindungen (III) und (IV)

> \V// \\-0h

(Iii)

(IV)

ci

Hal-CH2-CO-C(CH3)s in welcher

Hai für Halogen steht,

kondensierte Ätherketone der Formel (V)

ai-^^-^)-o-CH2-oo-G(aH5)3 (V)

nach üblichen Methoden in Gegenwart von Alkali, z.B. wäss-riger Natronlauge, mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Mitteln, z.B. eine 40% wässrige Formaldehydlösung, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, bei erhöhter Temperatur, z.B. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt.

Als Verdünnungsmittel kommen vor allem alle inerten, höher siedenden, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise ab ca. 50°C siedende aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Ligroin, Benzol oder Toluol.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie gebranntes Calciumcarbonat oder trockenes Natriumsulfat oder mit Hilfe eines Wasserabscheiders vorgenommen.

Die Reaktionstemperatur kann in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 50°C bis etwa 180°C, vorzugsweise bei 80°C bis 140°C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man z.B. auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere I bis 1,5 Mol Imidazol und gegebenenfalls 0,5 bis 20, insbesondere 1 bis 5 Mol des wasserentziehenden Mittels ein.

Die Isolierung der Verbindung der Formel (I) kann nach allgemein bekannten, üblichen Methoden vorgenommen werden. Beispielsweise kann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen werden. Die organische Phase wird in der Regel anschliessend abgetrennt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat kann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert werden. Der erhaltene Rückstand wird z.B. durch Umkristalli-sation gereinigt. Falls die Reinigung durch Umkristallisieren nicht ausreichend ist, kann nach dem ersten Abdestillieren des Lösungsmittels das Salz hergestellt werden und dieses durch Umkristallisieren gereinigt werden. Aus dem Salz kann in bekannter Weise mit Hilfe einer Base die Verbindung der Formel (I) in Form der Base freigesetzt werden.

Die neue Verbindung der Formel (I) sowie deren Salze weisen sehr starke antimykotische Wirkungen auf. Sie zeigen ein breites Wirkungsspektrum beispielsweise gegen Dermato-phyten und Hefen als auch gegen biphasische Pilze und Schimmelpilze sowie gegen Staphylokokken und Trichomo-naden. Sie können deshalb mit gutem Erfolg gegen Pilzinfek-5 tionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikro-lo sporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze, sowie Schimmelpilze.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere 15 solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

Pharmazeutische Zubereitungen enthalten neben nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die Verbindung der Formel I und/oder deren Salze, oder nur 20 die Verbindung der Formel I und/oder deren Salze.

Dosierungseinheiten umfassen Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt 25 einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder Y, oder Y einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhn-30 lieh einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeuti-35 sehe Zubereitungen seien Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen und Granulate kön-40 nen den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, 45 (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Na-triumearbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmono-stearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit, und so (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole, oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmit-55 tel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den Wirkstoff oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Investinaltrakts gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und 60 Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen 65 die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett, und höhere Ester (z.B. Cl4-Alkohol mit C10-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

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4

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische oder pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Betonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe, Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzyl-alkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erd-nussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glyce-rin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminium-metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie gebrauchs- u. geschmacksverbessernde Zusätze, wie z.B. Pfefferminzöl u. Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser der Verbindung der Formel I und/oder deren Salze auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen'kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden erfolgen, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal, appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 10 bis 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten wird. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens'leicht erfolgen.

Die gute mikrobiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden.

Nach diesen Angaben können die beanspruchten Präparate als gut verträglich und sehr gut wirksame Antimykotika mit breitem Wirkungsspektrum sowohl für die orale als auch für parenterale und lokale Applikation bezeichnet werden. Verglichen mit dem Stand der Technik erwiesen sie sich als überlegen gegenüber Clotrimazol, Miconazol und allen anderen Azol-Derivaten durch ihre Wirksamkeit bei sehr niedrigen Dosen nach oraler Gabe, gegenüber Criseofulvin, Tolnaftat, Nystatin und Pimaricin durch ihr sehr viel breiteres Wirkungsspektrum und gegenüber Amphotericin B durch ihre wesentlich geringere Toxizität.

1. in vitro-Wirksamkeit

Die erfindungsgemässen Präparate zeigen in vitro eine breite Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze, grampositive Bakterien und Trichomonaden. In der folgenden Tabelle sind die MHK-Werte der Präparate gegenüber repräsentativen Pilzspecies, Staph. aureus und Trichomonas vaginalis zusammengestellt: Die Wirksamkeitsprüfungen wurden im Reihenverdünnungstest auf Saboraud's Milieu d'épreuve, Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon, Blutagar nach Francis und Malz-extrakt-Pepton-Medium nach Kimmig durchgeführt. Be-brütungstemperaturen waren 28 und 37°C, Bebrütungs-dauer 24-48-96 Stunden. Das Inokulum betrug einheitlich 5 X 103 Keime/ml Substrat.

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle A zusammenge-fasst und zwei Handelspräparaten gegenübergestellt.

Die Wirkung einiger bereits bekannter Imidazolyl(l)--äther-Derivate zeigt Tabelle B.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

TABELLE A: In vitro Wirksamkeit

617682

MHK-Werte in y/ml Nährmedium bei

5 H

•2. ° o W

Ó «

o

Keimspecies

A nF /=*

o r—1

o

Griseofulvin

Nystatin

Trich. ment.

1

5-10

20

Microsporon canis

1

5-10

20-40

Candida albicans

2-4

100

5

Torulopsis glab.

4

100

5

Cryptococcus neof.

1-2

100

4-10

Aspergillus spec.

1

40-100

Sporothrix Schenckii

0,1

100

40

Coccidioides immitis

0,1

100

40

Pityrosporum ovale

1

100

1

Staph. aureus

4

100

Trichomonas vaginalis

100

1000

TABELLE B

In vitro-Wirksamkeit bekannter Imidazolyl(l)-äther-Derivate

Verbindung

MHK-Werte in y/ml Nährmedium bei Trichophyton Candida Mikrosporon Aspergillus ment. albicans felinum spec.

I Ii x HCl

40

100

40

617682

6

TABELLE B (Fortsetzung)

Verbindung

0 -C 0-^y

N

o

10 10 40 10

PO-CH-CO-^/^

à"

10 40

40

Cl-Z^-O^H-CO-C (CH3 )3

?H2

Ù

(GH3)3

GH0 l ^

,N

rì

1 N

x HCl

0-G ( GH3 ) 3

JL ?h2

X HCl

8 4

0-(j!H-C0-0 (GH3 ) 3

OH,

A

1 N

7

617682

Nach diesen Ergebnissen wirken die beanspruchten Verbindungen sowohl gegen Dermatophyten und Hefen als auch gegen biphasische Pilze und Schimmelpilze sowie gegen Staphylokokken und Trichomonaden.

Der antimykotische Wirkungstyp ist primär fungistatisch; Fungizidie mit einer Reduzierung des Inokulums um mehr als 99% ist mit den 2-4-fachen minimalen Hemmkonzentrationen in vitro und in vivo erreichbar.

Im Passageverfahren und in der Szibalsky-Technik konnte eine Resistenzentwicklung primär empfindlicher Keime nicht gefunden werden. Damit ist die Aussage erlaubt, dass Resistenzentwicklungen — wenn überhaupt — langsam und nach dem multiplestep-Schema eintreten.

2. in vivo-Wirksamkeit

Die beanspruchten Präparate sind auch in vivo am infizierten Versuchstier sowohl bei oraler als auch bei parenteraler und lokaler Applikation kurativ wirksam bei Dermatophytosen und Systemmykosen.

a) Wirkung bei oraler Applikation

I) am Modell der experimentellen Candidose der Maus. Weisse Mäuse des Stammes CFjSPF werden mit 1-3 X 106 Candida albicans-Zellen i.v. durch Punktion der Schwanzvene infiziert. Unbehandelte Kontrolltiere sterben an der sich entwickelnden Organcandidose vom 3.-6. Tag p.i. Gibt man die beanspruchten Präparate in Dosen von 2 X 6,25 — 2 X 150 mg/kg Körpergewicht oral, beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 5. Tag p.i., so ergeben sich die folgenden Überlebensraten (Tabelle C):

TABELLE C

Wirkung bei oraler Applikation am Modell der experimentellen Candidose der Maus

Die bereits bekannten Imidazolyl(l)-äther Derivate in der Tabelle B zeigen bei einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht bis 125 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich Überlebensraten von ca. 75 % bis 85 % am 6. Tag p.i.

s

II) Am Modell der experimentellen Mäuse- und Meer-schweinchen-Trichophytie durch Trich. mentagrophytes und Trich. Quinckeanum:

Mäuse (CFjSPF) und Meerschweinchen (Pearl-bright-io white) werden auf dem Rücken mit Sporensuspensio nen von Trich. ment, oder Trich. Quinckeanum infiziert. Bei den unbehandelten Kontrolltieren entwickelten sich innerhalb 12 Tagen p.i. die Erreger-typischen Krankheitsbilder einer Dermatophytose. 15 Mit oralen Dosen von 1 X 25 bis 1 X 100 mg/kg Kör pergewicht vom 3.-12. Tag p.i. appliziert unterdrücken die erfindungsgemässen Präparate die Entwicklung der experimentellen Dermatophytosen völlig.

Die bereits bekannten Imidazolyl(l)-äther Derivate der 20 Tabelle B zeigen diese totale Wirkung nicht.

b) Wirkung bei lokaler Applikation am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie.

Weisse Meerschweinchen von 400-500 g Gewicht werden auf dem Rücken mit einer Sporensuspension von Trich. 25 ment, in der üblichen Form infiziert. Zur lokalen Therapie werden die beanspruchten Präparate — l%ig gelöst in Polyäthylenglycol 400 vom 4.-13. Tag p.i. einmal täglich dünn auf die Infektionsstelle aufgetragen und mit einem Hornspatel leicht verrieben. In der folgenden Tabelle 30 sind die kurativen Effekte der Präparate im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle dargestellt (Tabelle D):

TABELLE D

Wirkung bei lokaler Applikation am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie

35

Überlebensraten am 6. Tag p.i. in '

1 bei

Dosis in mg/kg KG

Nystatin 40

Präparat o W

M

Intensität der kurativen Wirkung bei lokaler Applikation am 13. Tag p.i.

45

(CH3 h

CH,

n q

x HCl

50 Kontrolle

-1—I—h / H—I—I—h starke

Dermatophytose o

2

X

6,25

85

2

X

12,5

85

2

X

25

90

2

X

50

100

2

X

100

2

X

150

100

< 10

30 50

+ + + = gute Wirkung, d.h. nur geringe Infektionszeichen + + + + = sehr gute Wirkung, d.h. keine Infektionszeichen 55 feststellbar.

c) Orientierende Angaben zur Pharmakokinetik nach oraler Gabe.

Die beanspruchten Präparate werden nach oraler Gabe 60 bei Mäusen und Meerschweinchen gut resorbiert und liefern nach Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht Serumspitzenkonzentrationen von

65

Kontrollen durchschnittlich 3-5%

617682

8

4-6 y/ml bei

G 1-^2^-^)" °-°H"c 0-0 ^ CH3 H

CH«..

I 2

ü

x HCl

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 4,5-5,5 Std.; die Elimination erfolgt zu ca. 20% renal und zu •—70% faecal via Galle.

d) Akute Toxizität und Verträglichkeit.

Die genannten Präparate zeigten bei Mäusen, Ratten und Meerschweinchen nach oraler Applikation eine LD50 zwischen 750 und 1200 mg/kg KG. Die Hautverträglichkeit bei lokaler Applikation 1 %iger Lösungen war ausgezeichnet.

10

15

Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und mit 30 ml ätherischer Salzsäure versetzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum werden 100 ml Diäthyläther und 50 ml Essigester hinzugegeben. Man rührt bis zum Einsetzen der Kristallisation. Die Kristalle werden abgenutscht, mit einem Äther-Essigester-Gemisch gewaschen und getrocknet.

Man erhält 13,8 g (33% der Theorie) [l-Imidazolyl-(l)]-- {2- [4'-(4' '-chlorphenyl)-phenoxy] }-4,4-dimethyl-pentan-3-on--hydrochlorid vom Schmelzpunkt 178-180°C.

Beispiel 2

G1O^)-°1H-G0-c (ch3 b

ÇH2 N.

20

O

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

Cl-^^-^^-O-CH-CO-C (CH,; )

)Er

A Lü

x HCl

Die freie Base des Beispiels 1 erhält man nach dem dort beschriebenen Weg, indem man das Hydrochlorid mit der 25 berechneten Menge Triäthylamin in Essigester versetzt und das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid absaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Schmelzpunkt beträgt 115-116°C.

30 In analoger Weise erhält man

Beispiel Nr.

Struktur

35

30,3 g (0,1 Mol) {l-[4'-(4"-chlorphenyl)-phenoxy]}-3,3--dimethyl-butan-2-on werden in 200 ml Äthanol suspendiert. Dazu werden 30 ml 30%ige Formalinlösungund 3 ml 10%-ige Natronlauge gegeben. Nach 4-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in 200 ml Toluol aufgenommen und nach Zusatz von 10 g (0,15 Mol) Imidazol über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische ch0

x hno,

40

45

q x H,P04 x H2S04

Schmelzpunkt

3 ci-<^<Q-o-ch-S-c(ch3)3 170° Zers.

196°C 153°C

v