DE2213863C3

DE2213863C3 - Disubstituierte Triphenylmethylimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2213863C3
Application number: DE2213863A
Authority: DE
Inventors: Erik Regel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-03-22
Filing date: 1972-03-22
Publication date: 1982-05-13
Also published as: BE797100A; FR2182889B1; ES412873A1; US4052409A; DE2213863A1; FR2182889A1; DE2213863B2; ZA731981B

Description

(Π)

in welcher

X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit Bromierungs- oder Chlorierungsmitteln umsetzt und anschließend die erhaltenen Triphenylmethylhalogenide gegebenenfalls nach ihrer Isolierung, mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt und das Salz herstellt oder b) Triphenylmethylhalogenide der allgemeinen Formel IU

(Hl)

in welcher

Hai für Brom oder Chlor steht und X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt.

3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem disubstituierten Triphenylmethylimidazol gemäß Anspruch 1.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue disubstituierte Triphenylimidazole, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß einige N-Tritylimidazole gegen pflanzenpathogene Pilze wirksam sind (vgL US-Patentschrift 33 21 366). Weiterhin ist bekannt geworden, daß einige N-Triiylimidazole gegen humanpathogene Pilze wie Epidermatophyten und andere Dermatophyten sowie Sproßpilze und biphasische Pilze wirksam sind (vgL belgischt Patentschrift 7 20 801). Die Wirkung der bekannten Verbindungen ist jedoch insbesondere bei oraler Applikation und bei bestimmten Indikationen nicht voll zufriedenstellend

Es wurde gefunden, daß die neuen disubstituierten Triphenylmeihylimidazole der allgemeinen Formel I

in welcher

X für Methyl oder Chlor steht, Y für Methyl oder Chlor steht, oder im Falle, daß Z Methyl oder Chlor bedeutet, für Wasserstoff

steht, und Z für Methyl oder Chlor steht, oder im Falle, daß Y

Methyl oder Chlor bedeutet, für Wasserstoff

steht,

und deren Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man disubstituierte Triphenylmethylimidazole der allgemeinen Formel I und deren Salze erhält, wenn man in an sich bekannter Weise

a) Triphenylmethylcarbinole der allgemeinen Formel II

^OH I Z

in welcher

X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit Bromierungs- oder Chlorierungsmitteln umsetzt und anschließend die erhaltenen Triphenylmethylhalogenide gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umsetzt und das Salz herstellt oder

b) Triphenylmethylhalogenide der allgemeinen Formel III

Hal

(III)

in welcher

Hal für Brom oder Chlor steht und X, Y und Z die

oben angegebene Bedeutung haben mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen

disubstituierten Triphenylmethylimidazole bei guter

Verträglichkeit eine gute antimykotische Wirkung. Die

erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine BTeiche rung der Pharmazie dar.

Verwendet man 2,6-DichlorphenyI-diphenyl-methylcarbinol und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Chlorierung

(gegebenenfalls isoliert)

el¹

HCl

Verwendet man 2,6-Dichlorphenyl-diphenylmethylchlorid und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

ist

HCl

Die Ausgangsstoffe sind durch die allgemeinen Formeln II und III eindeutig definiert. Als Beispiele seien genannt:

l-(23-DimethyIphenyl-diphenyl)-methylchlorid l-(2,4-Dimethylphenyl-diphenyl)-methylbromid l-(2,5-Dimethylphenyl-diphenyl)-niethylchlorid l-(4-Chlor-2-methylphenyl-diphenyl)-methyl chlorid

l-(23-Dichlorphenyl-diphenyl)-methylbromid !-(ä.e-Dichlorphenyl-diphenyO-methylchlorid

l-(2-Methylphenyl-2'-methylphenyl-phenyl)-

methylchlorid 1 -(2-Chlorphenyl-2'-chlorphenyl-phenyl)-

methylchiorid

sowie die entsprechenden Triphenylmethylcarbinole

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Triphenylmethylcarbinole sowie Tritylhalogenide sind teilweise bekannt, oder können in bekannter Weise so aus den entsprechenden Diphenylketonen durch Umsetzung mit

Phenylmagnesium-bromid, Hydrolyse und gegebenenfalls anschließender Halogenierung nach folgendem Farnelschema hergestellt werden:

1.C₆H₃-MgBr 2. Hydrolyse

Halogenierung

Als Salze der neuen disubstituierten Triphenylmethylimidazole kommen vor allem solche mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren in Frage. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure, die Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, z. B. Naphthalindisulfonsäure, Mono- und Dicarbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, z. B. Weinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure oder Ascorbinsäure.

Als Verdünnungsmittel kommen für das erfindungsgemäße Verfahren (Varianten a) und b)) alle inerten aprotischen polaren organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise niedere Alkylnitri-Ie, z. B. Acetonitril; niedere Dialkylformamide, z. B. Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid, niedere Alkylketone, wie z. B. Aceton, Diäthylketon und Hexamethylphosphorsäureamid und Nitromethan.

Als Säurebindungsmittel können bei der Umsetzung der Tritylhalogenide mit Imidazol alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise: anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Erdalkalihydroxide, Erdalkalicarbonate und organische Basen, wie Amine, insbesondere tertiäre Amine und heterocyclische Basen. Als besonders geeignet seien beispielhaft genannt: Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat, Methyläthylamin, Äthyl-di-cyclohexylamin, Triäthylamin, Piperidin, Pyridin und Lutedin.

Die Reaktionstemperaturen können bei den Verfahrensvarianten a) und b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 150⁰C, vorzugsweise zwischen 60 und !00⁰C.

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Bromierung oder Chlorierung der Carbinole der formel Il erfolgt in bekannter Weise mit den üblichen Halogeniertingsmitteln, z. B. Chlorwasserstoff, Thionylchlorid, fhionylb. >mid, Phosphorylchlorid, Acetylchlorid oder Acetylbromid. Die Isolierung der gebildeten Triphenylmethylhalogenide kann in üblicher Form

«ι erfolgen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Varianten a) und b)) setzt man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formeln II bzw. III, das Halogenierungsmittel (falls erforderlich), Imidazo¹ und das Säurebindungsmittel vorzugsweise in etwa molaren Mengen ein. Wird Imidazol im Überschuß als Säurebindungsmittel eingesetzt, so werden beim erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise etwa 2 Mol Imidazol je Mol Tritylkomponente verwendet.

Zur Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach allgemein bekannten Methoden erfolgt, wird z. B. das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der hinterbliebene Rückstand in üblicher Weise durch Umkristallisaticn gereinigt. In manchen Fällen empfiehlt es sich, ohne Isolierung der zuweilen öligen Basen, nach üblichen Methoden, z. B. durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas, das Salz herzustellen oder, falls die freie Base gewünscht wird, die Basen in Salze überzuführen und anschließend die Basen in bekannter Weise wieder freizusetzen. Auf diese Weise können die freien Basen der allgemeinen Formel I in guter Reinheit erhalten werden.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

■" Tabelle 1

1) l-(2,3-Dimethylphenyl-diphenyl)-methylimidazol

2) 1 -(2,4-Dimethylphenyl-diphenyl)-methylimidazol

3) 1 -(2 5-DimethylphenyI-diphenyl)-methyI-imidazol

4) I-(2-Methyl-4-chlorphenyl-diphen;l)-methylimidazol

h5 5) 1-(2-Chlor-4-methylphenyl-diphenyl)-methyl-

imidazol

6) 1 -(2,3-Dichlorphenyl-diphenyI)-methylimidazol

Fortsetzung

7) t (2,6-Dichlorphenyl-diphenyl)-methylimidazol

8) l-(2-Methylphenyl-2'-methylphenyl-phenyl)-methyl-imidazol

9) I-(2-Chlorphenyl-2'chlorpheny!-phenyl)-methyl-imidazol

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen eine gute ;» Wirkung gegen Dermatophylen. Epidermatophytcn und Sproßpilze sowie biphasische Pilze und Schimmelpilze, z. B. Penicillium und Aspergillus. Sie können deshalb mit gutem Erfolg gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Forme! ! und oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder ■·. mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salzen bestehen sowie Verfahren zur I lerstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Krfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile ι B. Tabletten. Dragees. Kapseln. Pillen. Suppositoricn und Ampullen vorliegen, deren WirkstofftrehaM einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungscmheiten können z. B. 1.2. i oder 4 Einzeldosen oder '/':. Ί oder ^; ^:·■ einer Finzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einet halben ode^r einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

I'nter nichttoxischer,, inerten pharmazeutisch geeigneter. Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel. Füllstoffe und Formiilierungshilfs mittel jeder Art r\\ verstehen Als bevorzugte : pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten Dragees. Kapseln. Pillen. Granulate. Siippositorien. I ösungon. Suspensionen und Emulsionen. Paster. Salben. Gele.Cremes. Lotions. Puder und Sprays genannt.

Tabletten. Dragees. Kapseln. Pillen und Granulate ·. können de" oder die Wirkstoffe neben den üblichen Fräger-tolfen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmitte¹, z. B. Starken. Milchzucker. Rohrzucker. Glukose. Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose. Alginate. Gelatine. Polyvinylpyrrolidon.(c) -. Feuchthaltemittel, r. B Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar. Calciiirvjrbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer. z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol. Glycerinmonostearat. ;; (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum. Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenelykole oder Gemische der unter (a)—(i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten. Dragees. Kapseln. Pillen und Granula- ,., te können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaitraktes. gegebenenfails _rs verzogen abgeben, wobei ais Einbettungsmassen z. B-Polyrnersubsianzen und Wachse verwende*, werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette z. B. Kakaofett und höhere iT;ter (z. B. Cn-Alkohol mit Cie-Fettsäure) oder Gemix ht dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den V/irkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse. Paraffine. Stärke, Tragant, Cellulosederivate. Polyäthylenglykole. Silicone, Bentonite. Kieselsäure, Ialkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten. /. B. Milchzucker. Talkum, Kieselsäure. Aluminiumhydroxid. Calciumsulfat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können /usäi/iiili die iiMiuiien Treibmittel /.. B. Chlorfluorkohlcnwasserstoffc enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem otter den Wirkstoffen die üblichen Träpersioffe. wie Lösungsmittel, l.öuingsverinitller und Emulgatoren, z. B. Wasser. Äthylalkohol. Isopropylalkohol. Athylcarbonat. Athylacetjt. Benzylalkohol. Benzylbenzoat. Propylenglykol. iJ-Butylenglvkol. Dimethylformamid. Öle. insbesondere Uaumwolisnatöl. Erdnußo-. Maiskeimöl. Ohvenöi Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin. Glycerinfornial. Tetrahydro furfurylalkohol. Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans ode. Gemische dieser Stoffe enthalten.

Z¹Ur parenteraien Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer f orni vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen d:e üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser. Äthylalkohol. Propylcnglyko^;. Suspendiermittel z. B. äthoxyhcric Isostearylalkohole. Polyoxsäthylcnsorbit- und -sorbitanester. mikrc-kn^tallinc Cellulose. Aluminitimmetahydroxid. Bentonit. Agar-Agar und T":ig<mt oder Gemische dieser Stoffe enthalten

Die genanntrn Fonrulierungsformeln können auch Färbemittel. Kcnservicrungsstoffe· sowie geruchs- und geschmacksxe-bcssernde Zusätze. z.B. Pfeffermmzoi lind Eukalyptusöl und Süßmittel z. B. Sacharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in der. oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise :n einer Konzentration \on etwa O.i bis 99.5 vorzugsweise von etwa 0.5 bis 45 Gewichtsj./ozent der Gesami.nischiing vorhanden sein.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägersteffen.

Die gute mikrobiologische Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich.

Ermittlung des antimykotischen Wirkungsspektrums in vitro durch den Reihenverdünnungstest.

Versuchsbeschreibung

Als Nährsubstrate dienten für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabourauds milieu d'epreuve. für Sproß-

pilze und biphasische Pilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon.
Die Bebrütungstemperatur betrug 28"C, die Bebrii-

IO

tungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle A zusammengefaßt.

Tabelle A: Minimale Hemmkon/enlralionswerte in j'/ml Nährmedium

Beispicl- Nr. (aus Tabelle I)	Trichophvion mentagrophytes m.s. o.s.	Candida m.s.	alhicans o.s	Penicilli- um com mune	Aspcriiilliis niger m.s. o.s.	MkTo- sporon canis
I	4 <1	10*)	1		40 4	4
2	IO <l	10*)	1	100	4 1	4
.1	40 <1	K)*)	1	4	40 1	4
4	K) <1	40	1	4	10 I	4
ft	4 <l	4*)	I	4	Kl < 1	<\|
η	4 <l	10*)	I	4	4 <l	<1
O	hi <M	in	I	II)	10 -; 1	4
9	4 <l	4*1	I	•	10 <l

!Erklärung /u I ,ibellc Λ:

ms. mit 30"'»igcm Serum-Zusai/.
o.s - ohne Serum-Zusatz.

*) ^; 50%igc Wachstumshemmung.

Antiinykotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I im Tierexperiment.

a) Lokalanwendung der bei der experimentellen

Meerschweinchen-Trichophytie
(Erreger:Trichophyton mentagrophytes)

Versuchsbeschreibung

Eine ]%ige Lösung der Wirkstoffe mit einem Dimethylsulfoxid/Glycerin/Wasser-Gemisch (1 : 3 : 6) oder in Polyäthylenglycol 400 wurde während 11 bis 14 Tagen lokal appliziert, nachdem die Trichophytie experimentell erzeugt worden war.

Die Versuchsergebnisse werden durch die Tabelle B wiedergegeben.

Tabelle B: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bei Meerschweinchen-Trichophytie

Beispiel-Nr.
(aus Tabelle It

Trichophyton
mentagrophytes

b) Wirkung bei oraler Applikation
_J() auf die Quinckeanum-Trichophytie der weißen Maus

Mit Dosen von 50, 75 und 100 mg/kg, täglich einmal bis zum achten Tag der Infektion per os gegeben, konnte das Angehen der Quinckeanum-Infektion bei Mäusen unterdrückt werden. Bei Präparaten mit »guter i> Wirkung« aus Versuch a) (Tabelle B) zeigten 0—1 der behandelten Mäuse von 20, in der unbehandelten Kontrolle 19 von 20 Mäusen zehn Tage nach der Infektion Scutula, die als typisches Infektionszeichen der Quinckeanum-Trichophytie zu betrachten sind.

c) Candidose der Mäuse
Versuchsbeschreibung

Mäuse vom Typ SPF-Ci wurden intravenös mit ) 1—2 χ 10⁶ logarithmisch wachsenden Candida-Zellen. die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert.

Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere mit 50. 75, 100 und ν 150 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.

Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Oberlebensrate am 6. Tag p. L betrug bei unbehandelten Kontrolltieren ~ 5%. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle D zusammengefaßt

Tabelle D: Wirkung bei Mäuse-Candidose

Beispiel-Nr.
(Tabelle 1)

Candida albicans

1 = schwache Wirkung = Reduzierung der Infek- J

tionszeichen. 65 3

= Wirkung = rasche Abheilung der Infektin. 4 = gute Wirkung = völlige unterdrückung von ^

Infektionszeichen. -,

	11	f-'ortsct/ung	>80 ■	22 1	3 863	12
		6. Tag pi		Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere
	Heispiel-Nr.	- >')()·,		diejenigen der Beispielt· I, 2. 3, 6 und 7 der Tabelle 1,
	(Tabelle Il	(ν Γ.ig ρ i		zeigen bei MH''-Werten, die denjenigen des bekannten
		MIIK-We	(,ι Mtl ill,ι alhicans	Clotrimazols vergleichbar sind, bereits bei oraler Gabe
	8	I rich.		-, von 25 mg/kg Körpergewicht Wirkung bis sehr gute
	g			Wirkung bei Mäuse-Candidose und Mäuse-Trichophy-
%		+ + + + +	tie, während Clotrimazol eine entsprechende Wirkung
	/eichenerkläri .ig:	+ + + +	erst bei oralen Gaben von 100 mg/kg Körpergewicht
	+ + + + - gute Wirkung		aufweist.
¥■			in Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch den
i	Hin sehr gute Wirkung	i'herlehcnili; am	aus DE-OS 19 08 991 und 19 11 646 bekannten Verbin
I			dungen überlegen, wie aus der folgenden Tabelle
	WirkslDlT	('berlehenile am	hervorgeht.
			eiluini hoi
		rle in !'nil Nlihrni	l'ciiic. -\iper. Micrmp ForulopM-.
		(ami	cum. niger spec. el.ihr.it.ι
		alh.

[irfindunKSKem.iUe Ver bindungen (Beisp. Nr. gemiiH Tabelle 1) 1	O.I	0.5-1	K)H
2	0.125	0.25-1	4
3	0.125	0.5-1	4
4	0.125	0.5-1	4
6	0.125	0.25	4
7	0.06	0.06	10
8	0.125	1	1
9	0.125	1
Verbindungen aus DE-OS 19 08 991

100

10

100

4	0.5
4	0.5
4	0.25
4	0.25
<1	0.25
<1	0.06
4	1

40

N

C N
I
C(CII;).

N

Π

MIIK-Wcrie

1

-

22

•IUM

13

863

14

•\sper.
niger

Micrcisp lcmilopsis
spec. uliibr.it;«

Kill

CH-

C

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; - : ι η!

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— C — N

4 i i

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A-,
N — c

H:

-N

-

>100

Fortsetzung

Wirkstoff

MHK-Werte in i'/ml Nährmedium bei

Trieb.

Cand. alb. Penic.

Asper,
niger

Microsp. spec.

Torulopsis glabrata

Verbindungen aus
DE-OS 19 11 646

CH,

CH₃O

CH₃

>100 >100

40

rH_:=CH-Ctl_rC-N I 10

10

40

KM)

CII, χ MCI

I r. i

(O >~c—n' j

100

40

100

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei der Mäuse-Candidose bei der gleichen oralen Dosierung, bei der die Verbindung c) der Tabelle I der DE-OS 19 08 991 eine Überlebensrate von ca. 80% aufweist, eine Überlebensrate von 95-100%. Die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen denjenigen der bekannten Verbindungen. Die bessere Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht jedoch eine geringere Dosierung.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei an Hand der folgenden Beispiele eriiuteri:

220 219/90

IO

31,2 g (0,1 MoI) l-(2,6-Dichlorphenyl-diphenyl)-methyl-chlorid werden in 200 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, mit 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol versetzt und 2'/2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der auf diese Weise erhaltene braune, ölige Rückstand wird mit Wasser gewaschen, danach mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und filtriert In die ätherische Lösung wird langsam trockenes Chlorwasserstoffgas geleitet, das ausgefallene Hydrochlorid schnell abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Unter Rühren wird diese Lösung mit einer 30%igen Natriumcarbonatlösung versetzt die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmitte! abdestilliert Der Rückstand wird aus wenig Acetonitril umkristallisiert

Man erhält ca. 6 g (ca. 16% der Theorie; Feinausbeu- jo te) l-(2,6-DichlorphenyI-diphenyl)-methyl-imidazol vom Schmelzpunkt 168" C

Das als.Ausgangsprodukt verwendete l-(2,6-Dichlorpiienyl-diphenyl)-methyl-chlorid wird folgendermaßen hergestellt: J5

40

mit einem Eis-Salzsäure-Gemisch hydrolysiert und die organische Phase abgetrennt Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein gelbliches Rohöl, das zur weiteren Reinigung mehrmals mit kaltem Pentan ausgezogen wird. Nach dem Abdestillieren des Pentans erhält man eine schwer zu kristallisierende Masse, die in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 23,6 g (0,2 Mol) Thionylchlorid bei 10⁰C und einer Reaktionszeit von einer halben Stunde umgesetzt wird.

In analoger Weise (gleiche Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel) sind auch die übrigen als Ausgangsstoffe verwendbaren Tritylhalogenide erhältlich.

Eine Lösung von 21,4g (0,2 Mol) Brombenzol in 100 ml wasserfreiem Äther wird zu einer Suspension von 43 g (0,2 Mol) Magnesiumspanen in 50 ml wasserfreiem Äther getropft Wenn das Magnesium in Lösung gegangen ist werden 200 ml einer ätherischen Lötung, die 37,5 g (0,15 Mol) 2,6-Dichlorbenzophenon enthalten, langsam bei Raumtemperatur zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt Danach wird

50

CH₃

30,6g (0,1 Mol) l-(2,4-Dimethylphenyl-diphenyl)-methyl-chlorid werden in 200 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und mit 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand gut mit destilliertem Wasser "gewaschen und aus wenig Acetonitril umkristallisiert

Man erhält auf diese Weise 153 g (47% der Theorie; Feinausbeute) 1 -(2,4-Dimethyl-phenyI-diphenyl)-methyl-imidazol vom Schmelzpunkt 168—169° C

Die in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen werden gemäß den Beispielen 1 und 2 (gleiche Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel) hergestellt

Tabelle 2	X	Z	Y	Schmelz
Beispiel-				punkt C
Nr.	CH₃	3-CH,	H	129
3	CHj	5-CH₃	H	119
4	CH,	4-CI	H	188
5	Cl	3-Cl	H	128
6	CH,	H	CH₃	161
7	Cl	H	Cl	180
8

Claims

Patentansprüche:

1. Disubsthuierte Triphenylmethylimidazole der allgemeinen Formel I

in welcher

X für Methyl oder Chlor steht,

Y für Methyl oder Chlor steht, oder im Falle, daß Z

Methyl oder Chlor bedeutet, für Wasserstoff

steht, und Z für Methyl oder Chlor steht, oder im Faiie, daß Y

Methyl oder Chlor bedeutet, für Wasserstoff

steh*,

und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Triphenylmethylimidazolen der allgemeinen Formel und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Triphenylmethylcarbinole der allgemeinen Formel II