DE2213863A1

DE2213863A1 - Disubstituierte triphenylmethylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2213863A1
Application number: DE2213863A
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Dr Buechel; Manfred Dr Plempel; Erik Regel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-03-22
Filing date: 1972-03-22
Publication date: 1973-10-04
Also published as: DE2213863C3; DE2213863B2; ES412873A1; ZA731981B; FR2182889B1; FR2182889A1; BE797100A; US4052409A

Description

Disubstituierte Triphenylmethylimidazole,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre
Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue disubstituierte Triphenylmethylimidazole, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß einige N-Tritylimidazole gegen pflanzenpathogene Pilze wirksam sind (vgl. US-Patentschrift 3 321 366). Weiterhin ist bekannt geworden, daß einige N-Tritylimidazole gegen humanpathogene Pilze wie Epidermatophyten und andere Dermatophyten sowie Sprosspilze undit>iphasische Pilze wirksam sind (vgl. Belgische Patentschrift 720 801). Die Wirkung der bekannten Verbindungen ist jedoch insbesondere bei oraler Applikation und bei bestimmten Indikationen nicht voll zufriedenstellend.

Es wurde gefunden, daß die neuen disubstituierten Triphenylmethyiimidazole der Formel

(I)

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in welcher

X für Methyl oder Chlor steht,

Y für Methyl oder Chlor steht, oder im Falle, daß Z

Methyl oder Chlor bedeutet, für Wasserstoff

steht, und
Z für Methyl oder Chlor steht, oder im Falle, daß Y

Methyl oder Chlor bedeutet, für..Wasserstoff

steht,

und deren Salze starke amtimykotische Eigenschaften auf weisen,

Weiterhin wurde gefunden, daß man disubstituierte Triphenylmethylimidazole der Formel (I) und deren Salze erhält, wenn man

a) Triphenylmethylcarbinole der Formel (II)

_ιτ

in welcher

X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit Bromierungs- oder Chlorierungsmitteln umsetzt und anschließend die erhaltenen Triphenylmethylhalogenide gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umsetzt und das Salz herstellt oder

b) Triphenylmethy!halogenide der Formel (III)

III

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m welcher -

Hal für Brom oder Chlor steht und X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben

mit Imidazo!, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen disubstitu-. ierten Triphenylmethylimidazole bei guter Verträglichkeit eine gute antimykotische Wirkung. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man 2,6-Dichlorphenyl-diphenyl-methylcarbinol und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

OH_C1

W
H

Chlorierung

Cl

HCl

(gegebenenfalls
isoliert)

W H

Verwendet man Zje-Dichlorphenyl-diphenylmethylchlorid und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch

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das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

.HCl

Die Ausgangsstoffe sind durch die Formeln II und III eindeutig definiert. Als Beispiele seien genannt:

1-(2,3-Dimethylphenyl-diphenyl)-methylchlorid 1-(2,4-Dimethylphenyl-diphenyl)-methylbromid 1 - (2,5-Dimethylphenyl-diphenyl)-methylchlorid 1-(4-Chlor-2-methylphenyl-diphenyl)-methylchlorid 1-(2,3-Dichlorphenyl-diphenyl)-methylbromid 1-(2,6-Dichlorphenyl-diphenyl)-methylchlorid 1-(2-Methylphenyl-2-methylphenyl-phenyl)-methylchlorid 1-(2-Chlorphenyl-2-chlorphenyl-phenyl)-methylchlorid sowie die entsprechenden Triphenylmethylcarbinole.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Triphenylmethylcarbinole sowie Trity!halogenide sind teilweise bekannt, oder können in bekannter Weise so aus den entsprechenden Diphenylketonen durch Umsetzung mit Phenylmagnesium-bromid, Hydrolyse und gegebenenfalls anschließender Halogenierung nach folgenden Formelschema

hergestellt werden: , γ Υ

XY

Z
ν// v\ it r,—ν

2.Hydrolyse

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- 4 30 9840/1U6

Halogenierung

Als Salze· der neuen disubstitüierten Triphenylmethylimidazole kommen vor allem solche mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren in Frage. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoff säure, die Bromwasserstof f säure, Phosphorsäu·?· ren, Sulfonsäuren, z.B. Naphthalindisulfonsäure, Mono- und Dicarbonsäuren und Hydroxycarbonsäurenj z.B. Weinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Zitronensäure__s Salizylsäure, Sorbinsäure oder Ascorbinsäure. .

Als. Verdünnungsmittel kommen für das erfindungsgemäße Verfahren (Varianten a) und b)) alle inerten aprotischen poMren organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise niedere Alkylnitrile,-z.B. Acetonitril? niedere. DialkyIf örma-■ mide, z.B. Dimethylformamidj Dimethylsulfoxid, niedere Alkylketone, wie z.B. Aceton, Diäthylketon und Hexamethylphosphorsäureamid und Nitromethan.

Als Säurebindungsmittel können bei der .Umsetzung der Tritylhalogenide mit Imidazol alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise: anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Erdalkalihydroxide, Erdalkalicarbonate und organische Basen,, wie Amine, insbesondere tertiäre Amine und heterocyclische Basen. Als besonders geeig-

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(ft

net seien beispielhaft genannt: Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat, Methyläthylamin, Äthyldi-cyclohexylamin, Triäthylamin, Piperidin, Pyridin und Lutedin.

Die Reaktionstemperaturen können bei den Verfahrensvarianten a) und b) in einem größeren Bereich variiert werden» Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 150⁰C, vorzugsweise zwischen 60 und 100⁰C.

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Bromierung oder Chlorierung der Carbinole der Formel II erfolgt in bekannter Weise mit den üblichen Halogenierungsmitteln, z.B. Chlorwasserstoff, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorylchlorid, Acetylchlorid oder Acetylbromid. Die Isolierung der gebildeten Triphenylmethylhalogenide kann in üblicher Form erfolgen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Varianten a) und b)) setzt man die Ausgangsverbindung der Formeln II bzw. III, das Halogenierungsmittel (falls erforderlich), Imidazol und das Säurebindungsmittel vorzugsweise in etwa molaren Mengen ein. Wird Imidazol im. Überschuß als Säurebindungsmittel eingesetzt, so werden beim erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise etwa 2 Mol Imidazol je Mol Tritylkomponente verwendet.

Zur Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, die nach allgemein bekannten Methoden erfolgt, wird z.B. das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der hinterblie- ■ bene Rückstand in üblicher Weise durch Umkristallisation gereinigt. In manchen Fällen empfiehlt es sich, ohne Isolierung der

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O O I Q O C Q

zuweilen öligen Basen, nach üblichen Methoden, z.B. durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas, das Salz herzustellen oder, falls die freie Base gewünscht wird, die Basen in Salze überzuführen und anschließend die Basen in bekannter Weise wieder, freizusetzen. Auf diese Weise können die freien Basen der Formel I in guter Reinheit erhalten werden. -

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannti ,

TABELLE 1 '

1) 1-(2,3-Dimethylphenyl-diphenyl)-methyl-imidazol \

2) 1-(2,4-Dimethylphenyl-diphenyl)-methyl-imidazol

3) 1-(2,5-Dimethylphenyl~diphenyl)-methyl-imidazol

4) 1-(2-Methyl-4-chlorphenyl-diphenyl)-methyl-imidazol

5) 1-(2-Chlor-4-methylphenyl-diphenyl)-methyl-imidazol

6) 1-(2,3-Dichlorphenyl-diphenyl)-methyl-imidazol

7) 1-(2_?6-Dichlorphenyl-diphenyl)-methyl-imidazol

8) 1-(2-Methylphenyl-2'-methylphenyl-phenyl)-methyl-imidazol

9) 1-(2-Chlorphenyl-2^l-chlorphenyl-phenyl)-methyl-imidazol

Die neuen Stoffe der Formel I sind in hervorragender Weise auch nach den Verfahren der Belgischen Patentschriften 763 528, 670, 754 501 und 754 506 (gleiche Reaktionsbedingungen) erhältlich. '

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen eine gute Wirkung gegen Dermatophyten, Epidermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze und Schimmelpilze, z.B. Penicillium und Aspergillus. Sie können deshalb mit gutem Erfolg gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.

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309840/ 1 US

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3· oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose,.· Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, ζ. Β«, Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonate und Natriumcarbonat,

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Sr

Ce) Lösungsverzögerer, ζ. B. Paraffin und (f) ResorpT;iönsljeschleuniger, ζ.. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z_o B. Cetylalkohol, Glycerinmonosteara^, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) - (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisieruhgsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und,auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen ζ. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können»

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe ent» halten, z. JB. Polyäthylenglykole, Fette z..B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C^-Alkohol mit G^-Fetts^ure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B-, tierische und pflanzliche F_ette, Wachse, Parafine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B₀ Milchzucker, Talkum, Kieselsäure _f Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver

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oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlj liehen Treibmittel z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropy!alkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformeln können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel z. B. Sacharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 vorzugsweise von et<wa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden,. z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. ·

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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 30 bis etwa 200 vorzugsweise 50 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 2k Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu, verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Die gute mikrobiologische Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist aus den folgenden in vitro- und in vivo« Versuche!ersichtlich.

Ermittlung des antimykotischen Wirkungsspektrums in. vitro durch den Reihenverdünnungstest.

Versuchsbeschreibung:

Als Nährsubstrate dienten für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabourauds' milieu d'epreuve, für Sproßpilze unb biphaslsche Pilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon«, Die Bebrütungstemperatur betrug 28⁰C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle A zusammengefaßt«,

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Tabelle A: Minimale Hemmkonzentrationswerte in VT/ml Nährmedium

Beispiel-Nr. (aus Tabelle D	Trich ton m groplx m.s.	Candj albic m.s·	Lda ;ans O.S.	Penicilli- um commune	Aspei lus r m.s.	gil- liger O.S.*	Micro- ! sporon canis
1	4	10*	1	<1	40	4	4
2	10	10*	1	100	4	1	4
3	40	10*	1	4	40	1	4
4	10	40	1	4	10	1	4
6	4	4*	1	4	10	;i	Ά
7	'4	10*	1	4	4	:i	:i
8	10	10	1	10	10	:i	4
9	4	4*	1	1	10	;1	,1
Erklärung zu	Tabei:
ophy- enta- ytes O.S.
<1
<1
<1
<1
<1
<1 ♦
<1
<1
Le A:

m.s. = mit 309<>igem Serum-Zusatz o.s. = ohne Serum-Zusatz * = 50% ige Wachstumshemmung

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Antimykotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I im ΐ^?erexperiment

a) Lokalanwendung der bei der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie (Erreger: Trichophyton mentagrophytes)

Versuchsbeschreibung:

Eine 1%ige Lösung der Wirkstoffe in einem Dimethylsulfoxid / Glycerin / Wasser-Gemisch ( 1:3:6 ) oder in Polyäthyleaglycol 400 wurde während 11 bis 14 Tagen lokal appliziert, nachdem die Trichophytie experimentell erzeugt worden war_e

Die Versuchsergebnisse werden durch die Tabelle B wiedergegeben.

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Tabelle B: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der For mel I bei Meerschweinchen-Trichophytie

Beispiel-Nr. (aus Tabelle 1)	Trichophyton mentagrophytes
2
3	+++
4	++
6	++
7	+++
8	++
9 ++ = schwache Wirkun	ig = Reduzierung der Infektionszeichen

+++ = Wirkung = rasche Abheilung der Infektion

+++■f = gute Wirkung = völlige Unterdrückung von Infektionszeichen

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b) Wirkung bei oraler Applikation auf die Quinckeanum-Trichophytie der weißen Maus» =.

Mit Dosen von 50, 75 und 100 mg/kg, täglich einmal bis zum achten Tag der Infektion p"er os gegeben, konnte das Angehen der Quinckenaum-Infektion bei Mäusen unterdrückt werden _o Bei Präparaten mit " guter Wirkung" aus Versuch a) (Tabelle B) zeigten 0-1 der behandelten Mäuse von 20, in der unfeehandelten Kontrolle 19 .von 20 Mäusen zehn Tage nach der Infektion Scutula, die als typisches Infektionszeichen der Quinckeanum-Trichophytie zu betrachten sind.

c) Candidöse der Mäuse

Versuchsbeschreibung:

Mäuse vom Typ SPF-O| wurden intravenös mit 1-2x 10 logarithmisch wachsenden CandidateIlen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren ,infiziert« Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere mit 50, 75, 100 und 150 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt. ■ Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tag© post infektionem an der Infektion. Die Überlebensrate am S₀ Tag p«, i„ betrug bei unbehandelten Kontrolltieren *-v 5 %*

ι · "".-■-■■

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle D zusammengefaßt.

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β*

Tabelle D : Wirkung bei Mäuse-Candidose

Beispiel-Nr.	Candida albicans
(Tabelle 1)
1	+++++
2	+++++
3	++++
4	+++++
6	+++++
7
8	++++•f
9
Zeichenerklärung:	■

++++ = gute Wirkung =>80 % Überlebende am 6. Tag p. i, +++++= sehr gute Wirkung =>90 % Überlebende am 6. Tag p. i,

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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei anhand der folgenden .,Beispiele erläutert:

Beispiel 1 ■

Cl

31,2 g (0,1 Mol) 1-(2,6-Dichlorphenyl-diphenyl)-methyl~chlorid werden in 200 mj wasserfreiem Acetonitril gelöst, mit 13 _P6 g (0,2 Mol) Imida2ol versetzt und 2« Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der auf diese Weise erhaltene,.braune, ölige Rückstand wird mit Wasser gewaschen, danach mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. In die ätherische Lösung wird langsam trockenes Chlorwasserstoff gas geleitet, das ausgefallene Hydrochloric! schnell abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen„ Unter Rühren wird diese Lösung mit einer 30#igen Natriumcarbonatlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus wenig Acetonitril umkristallisiert.

Man erhält ca. 6g (ca. 16% der Theorie; Feinausbeute) 1-(2,6-Dichlorphenyl-diphenyl)-methyl-imidazol vom Schmelzpunkt i68°C_e

Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-(2,6-Dichlorphenyl-diphenyl)-methyl-chlorid wird folgendermaßen hergestellt §

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Cl Cl

Cl

Eine Lösung von 21,4 g (0,2 Mol) Brombenzol in 100 ml wasserfreiem Äther wird zu einer Suspension von 4,8 g (0,2 Mol) Magnesiumspänen in 50 ml wasserfreiem Äther getropft. Wenn das Magnesium in Lösung gegangen ist, werden 200 ml einer ätherischen Lösung, die 37,5 g (0,15 Mol) 2,6-Dichlorbenzophenon enthalten, langsam bei Raumtemperatur zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Danach wird mit einem Eis-Salzsäure-Gemisch hydrolysiert und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird.noch zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein gelbliches Rohöl, das zur weiteren Reinigung mehrmals mit kaltem Pentan ausgezogen wird. Nach dem Abdestillieren des Pentans erhält man eine schwer zu kristallisierende Masse, die in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 23,6 g (0,2 Mol) Thionylchlorid bei 10⁰C und einer Reaktionszeit von einer halben Stunde umgesetzt wird.

In analoger Weise (gleiche Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel) sind auch die übrigen als Ausgangsstoffe verwendbaren Trity!halogenide erhältlich.

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Beispiel 2

30,6 g (0,1 Mol) 1-(2,4-Dimethylphenyl-diphenyl)-methyl-chlorid werden in 200 ml wässerfreiem Acetonitril gelöst und mit 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand gut mit destilliertem Wasser gewaschen und aus wenig Acetonitril umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 15,9 g (47% der Theorie; Feinausbeute) 1-(2,4-Dimethy1-phenyl-diphenyl)-methyl-imidazol vom Schmelzpunkt 168-169⁰C.

Die in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen werden gemäß den Beispielen 1 und 2 (gleiche Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel) hergestellt.

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Beispiel-Nr,

3 4 5

.6 7 8

IX

CH, CH,

3 Cl

*3

Cl

Tabelle

3-CH, 5-CH, 4-Cl 3-Cl

H H H H

Cl

Schmelzpunkt ⁰C j

129

119

188

128

161

180

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Claims

Patentansprüche

1. Disubstituierte Triphenylmethylimidazole der Formel

l-rx

in welcher

X für Methyl oder Chlor steht,

Y für Methyl oder Chlor steht, oder im FaIIe₉ daß Z

Methyl oder Chlor bedeutet, für Wasserstoff

steht, und
Z für Methyl oder Chlor steht, oder im Falle, daß Y

Methyl oder Chlor bedeutet für Wasserstoff

steht,
und deren Salze-.·

2ο Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Triphenylmethylimidazölen der Formel

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0/TU6

in welcher

X für Methyl oder Chlor steht,

Y für Methyl oder Chlor steht, oder im Falle,

daß Z Methyl oder Chlor bedeutet, für

Wasserstoff steht, und Z für Methyl oder Chlor steht, oder im Falle,

daß Y Methyl oder Chlor bedeutet, für

Wasserstoff steht,

und deren Salzen dadurch gekennzeichnet,

daß man a) Triphenylmethylcarbinole der Formel

X OH

N=/

in welcher

X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit Bromierungs- oder Chlorierungsmitteln umsetzt und anschließend die erhaltenen Triphenylmethylhalogenide gegebenenfalls nach ihrer Isolierung, mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umsetzt und das Salz herstellt oder

b) Triphenylmethylhalogenide der Formel

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eingegangen, om id±lL$jL .

in welcher

Hai für Brom oder Chlor steht und X, Y und Z die

oben angegebene Bedeutung haben

mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt. " .

3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens

einem disubstituierten Triphenylmethylimidazol gmäß Anspruch 1.

4. Verfahren zur Herstellung von antimykotischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ein disubstituiertes Triphenylmethylimidazol gemäß Anspruch 1 mit inerten nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

la A 14 506 - 25 -

■ ■■ . 30 9840/1146 _ÖR,_GmAL. .inspected