DE1911646A1 - In alpha-Stellung durch fuenfgliedrige Heterocyclen substituierte N-Benzylimidazole mit antimykotischer Wirkung - Google Patents

In alpha-Stellung durch fuenfgliedrige Heterocyclen substituierte N-Benzylimidazole mit antimykotischer Wirkung

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DE1911646A1
DE1911646A1 DE19691911646 DE1911646A DE1911646A1 DE 1911646 A1 DE1911646 A1 DE 1911646A1 DE 19691911646 DE19691911646 DE 19691911646 DE 1911646 A DE1911646 A DE 1911646A DE 1911646 A1 DE1911646 A1 DE 1911646A1
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Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKUSEN-B*y8iwerk · β, ΜβΓΖ 1969 Patent-Abteilung Fy/RBg
In ot-Stellung durch fünfgliedrige Heterocyclen substituierte N-Benzylimidazole mit antimykotischer Wirkung
Die vorliegende Erfindung betrifft rieue heterocyclisch substituierte N-Benzylimidazole, bei denen die Methylengruppe durch einen fünfgliedrigen Heterocyclus substituiert ist, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung der freien Verbindungen und deren Salze als Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
worin L, R2 und FU
Wasserstoff und niedere Alkylreste, X H, niedere Alkyl-, Alkoxy- und Mercaptoalkyl
sowie Trifluormethyl, Halogen, eine Nitro-,
Cyano- und Aminogruppe bedeuten, m für eine ganze Zahl von Q big 2 A einen gegebenenfalls substituierten
einen Pyridyl-, Alkyl·^ OAq1P GyöiQälkyirest
he A 13 1€X3
B einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring der allgemeinen Formel
D η
bedeuten, in der
D CH oder N,
E 0, S oder N-Alkyl bzw. N-Aryl bedeuten und Ϋ für H, niederes Alkyl, Halogen oder einen
gegebenenfalls substituierten Arylrest steht und η 1 oder 2 sein kann.
Die Alkylreste R., R2* R^ sind gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Gleiches gilt sinngemäß für die Alkyl- und Mercaptoalkylgruppen X. Als Aminogruppen (X) sind auch solche zu verstehen, die durch einen oder zwei aliphatische Reste (Umfang siehe A) substituiert sind. Als Substituenten am Phenylrest A kommen die für X genannten in Betracht,
Als Alkylreste A seien beispielsweise genannt; Methyl, Äthyl, tert.-Butyl;
als Cycloalkylreste Ai Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Pyridylreste A können in 2-, ~$- oder 4-Stellung mit dem zentralen Kohlenstoffatom verknüpft sein,
N-Alkylreste (E) sind vorzugsweise solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Als N-Arylrest (E) kommt vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest in Betracht, wobei auch hier der Phenylrest die unter X angegebenen Substituen·" ten tragen kann.
Le A 12 103 -2-
Als gegebenenfalls substituierter Arylrest (Y) sei vorzugsweise der Phenylrest genannt, dessen Substituenten den unter X angegebenen Bedeutungsumfang besitzen können.
Als heterocjrclische Reste B seien beispielsweise genannt: J^ I) 2-Tfaienyl
2-FuryI
CjH3 {j T 5-(3-Metbyl)-isoxazolyl
0'
CH3
3-(5-Methyl)-isoxazolyl
5-(3 Λ-Dichlor) -isothiazolyl
5-(2,4-Dimethyl)-thiazolyl
CH3
2-(4-Metbyl)-thiazolyl 2-(l-Methyl)-imidazolyl
CH3
N N
3-C^-Metbyl)-1,2,4-triazolyl
XJ
CH3
Le A 12 103 - 3 -
Als Salze der neuen Irnidazol-Derivate kommen vor allem solche mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, Mono- und Dicarbonsäuren .und Hydroxycarbonsäuren. Als Beispiele organischer Säuren seien Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, apfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure und Ascorbinsäure genannt.
Die erfindungsgemäßen heterocyclisch substituierten oC,oL-Dlarylmethylimidazole werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
II
m i_ Ii
worin A, B, X und m die obengenannte Bedeutung haben und Z für Cl oder Br steht, -
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge Imidazpl in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C umsetzt.
Die Verbindungen II können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Beispielsweise kann man von einem Carbinol (Z = OH) ausgehen und dieses mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, Acetylehlorid oder Acetylbromid, in Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol,umsetzen. Es kann manchmal auch zweckmäßig sein, die Halogenierung in einem polaren Lösungsmittel durchzu-■ führen und ohne Zwischenisolierung des gebildeten Halogenids
LeA 12 103
OOSBlQ/Zt%2
direkt die Umsetzung mit Imidazol anzuschließen. Als polare organische Lösungsmittel seien beispielsweise Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid genannt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen II mit Z = Cl besteht darin, daß man ein Keton der Formel III
A C B . III
worin A und B die obengenannte Bedeutung haben,
zunächst mit PCIp. zu einem Dichlorid der Formel IV
. Cl A c B IV
worin A und B die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt. Dieses wird dann in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent Aluminiumchlorid mit einem gegebenenfalls substi tuierten Benzol der Formel V
worin X und m die vorgenannte Bedeutung besitzen, zu dem Chlorid II (Z = Cl) umgesetzt.
Als Lösungsmittel bei dieser Friedel-Crafts-Reaktion kann das Benzol selbst im Überschuß oder z.B. auch Schwefelkohlenstoff verwendet werden.
Einige der neuen Verbindungen I sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
Le A 12 103 - 5 -
00 98 3 9/2212
Tabelle 1
Verbindung
aus
Beispiel
7 8 '
Le A 12 103
Phenyl 2-Thienyl H Phenyl 2-Thienyl 4-F
Phenyl 3-(5-Methyl)- H isoxazolyl
Phenyl 3-(5-Methyl)- 3-CI isoxazolyl
Phenyl 3-(5-Methyl)- 4-F isoxazolyl
Phenyl 3-(5-Methyl)- 4-Cl isoxazolyl
Phenyl 3-(5-Methyl)- 3-CF, isoxazolyl ^
Phenyl 5-(3-Methyl)- H isoxazolyl
Phenyl 5-(3-Methyl)- 4-Cl isoxazolyl
Phenyl 5-(3-Methyl)- 4-F isoxazolyl
Phenyl - 5-(3-Methyl)- 2-Cl isoxazolyl
Phenyl 5-(3,4-Mchlor)- H isothiazolyl
Phenyl 5-(3,4-Dichlor)- 4-F isothiazolyl
Phenyl 2- (1-Methyl)- H imidazolyl
182
144-145
149-150
107-110 (+ 1 HCl + 1 H2O)
134-136 166-167
69 171 136-137 140-142 144 157
(+ 1 HCl + 1 H2O)
95 200
009839/2212
Verbindung A B ■ χ .
aus
Beispiel
15 3-Pyridyl 5-(>Methyl)- H
isoxazolyl
16 3-Pyridyl 3-(5-Methyl)- H
isoxazolyl
17 Phenyl 2-Furyl H
18 Phenyl 5-(2-Methyl)- H
thiazolyl
19 Phenyl 2-(4-Methyl)- H
thiazolyl
20 Fhenyl 2-(1-Methyl)-
imidazolyl		 2-F
21 Phenyl 2-(1-Methyl)- 4-F
imidazolyl
22 Phenyl 2-(1-Methyl)- 2-Cl
imidazolyl
23 Phenyl 2-(1-Methyl)- 3-ci
imidazolyl
24 Phenyl 2-(1-Methyl)- 4-Cl
imidazolyl
25 : Phenyl 2-(1-Methyl)- 3-cf
* imidazolyl
26 Phenyl 2-(1-Methyl)- 4-CN
imidazolyl
27 Phenyl 2-(1-Phenyl)- H
imidazolyl
Le A 12 103
00 9 839/2212
Herstellungsbeispiele
Diphenyl-2-thienyl-i-imidazolyl-methan (Verbindung aus Beispiel 1)
26,6 g (0,1 Mol) Diphenyl-2-thienylcarbinol wurden in I50 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei 0 C langsam mit 13 g Thionylchlorid versetzt. Nach 3-stündigem Stehen wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand (dunkles OeI) in JQQ ml Acetonitril aufgenommen und in eine Lösung von 20 g (0,3 Mol) Imidazol in 200 ml Acetonitril bei 8O0C eingetropft. Nach einstündigem Kochen wurde mit Eiswasser verdünnt, die Fällung abgesaugt, mit Äther aufgenommen, mit Kohle filtriert; getrocknet und eingeengt. Nach Waschen mit Äther/Pentan wurden 15,7 g (50 %) hellbraune Kristalle erhalten; F. 178 bis 1790C (Zersetzung). Umkristallisieren aus Cyclohexan/Benzol gab die Verbindung der Formel
F. 182°C (Zersetzung).
Diphenyl-3-(5-methyl)-isoxazolyl-2-imidazolylmethan (Verbindung aus Beispiel 3) __^
26,5 g (0,1 Mol) Diphenyl-3-(5-methyl)-isoxazolyl-carbinol (F. 970C) wurden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 ml Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen, kurz zum Sieden erwärmt und eingeengt. Man erhielt ein dunkelbraunes OeI, das in 100 ml Acetonitril gelöst, in eine siedende Lösung von 20 g Imidazol in 100 ml
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009839/2212
Acetonitril eingetropft und J5 Stunden gekocht wurde. Anschließend wurde auf Eis/Wasser gegossen, die Fällung abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 29 g (86 %) eines grauen Pulvers vom P. 145 bis 147°C. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhielt man die Verbindung der Formel
weiße Kristalle vom F. 149 bis 150°C.
Diphenyl-5-(5,4-dichlor)-isothiazolyl-2-imidazolyl-methan (Verbindung aus Beispiel 12) '
39,1 g (0,1 Mol) Diphenyl-5-(3,4-dichlor)-isothiazolylchlormethan-Hydrochlorid (F. 960C) wurden in I50 ml heißem Acetonitril gelöst und in eine siedende Lösung von, 20 g Imidazol in 100 ml Acetonitril eingetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten gekocht, auf etwa 250 g Eis gegossen und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid-Hydrat fiel in Form hellbrauner Blättchen aus. Es wurde abgesaugt und aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert Ausbeute: 20,5 g (55 %) der Verbindung der Formel
+ HCl
F. 157 C (Zersetzung). ;;
Le A 12 103 - 9 -
009339/2212
Diphenyl-2- (1 -methyl) -imidazolyl -1 -imidazolyl-methan (Verbindung aus Beispiel 14) ^
31*9 S (0,1 Mol) Diphenyl-2-(1 -methyl)-irnidazolyl-chlor-' methan-Hydrochlorid (F. 1500C) xvurden in 300 ml Acetonitril gelöst, zu einer Lösung von 6,8 g (0,1 Mol) Imidazol und 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin in 100 ml Acetonitril gegeben und 4 Stunden auf 80°C erwärmt. Anschließend wurde das Lo-
sungsmittel abgezogen, der Rückstand in -Benzol aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Einengen und Umkristallisieren aus Acetonitril resultieren 22 g (70 %) farblose Kristalle der Verbindung der Formel
F. 2000C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Diphenyl-2-(1-methyl)-imidazolyl-chlormethan-Hydrochlorid wurde durch Versetzen einer Lösung von 46,4 g (0,1 Mol) Diphenyl-2-(1-methyl)-" imidazolyl-carbinol (P. 193°C) in 500 ml Methylenchlorid mit 24,0 g (0,2 Mol) Thionylchlorid und anschließendes 15-stündiges Kochen hergestellt. Nach Adampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das kristalline Hydrochlorid vom F. 1500C. '
Die als Verbindung aus den Beispielen 2, 4 bis 11, 13 und 15 bis 27 in Tabelle 1 angeführten neuen Produkte sind analog vorstehender Arbeitsweise (siehe Beispiele für Verbindungen 1, 3, 12 und 14) erhalten.
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Die bisher bekannten Antimykotika sind entweder nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B, oder nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvin, wirksam.
Demgegenüber wirken die Verbindungen, z.B. 1 bis 14, und deren Salze überraschenderweise auch bei oraler Applikation sowohl gegen Fadenpilze als auch gegen Hefen. Ein weiterer Vorteil liegt in der Warmblüterverträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Anwendung der Verbindungen als Antimykotika kann u. a. als wäßrige Emulsion, Suspension oder Lösung erfolgen, die
oral appliziert!werden können. Es ist auch möglich, die wäßrigen Lösungen der neuen Salze der genannten Verbindungen, z.B. 1 bis 14, zu verwenden.
Terapeutische Wirkung
1. in vitro - Wirksamkeit gegen humanpathogene Pilze:
Die neuen Verbindungen sowie ihre Salze zeigen gute und breite Aktivität gegenüber human- und tierpathogenen Pilzen. In nachfolgender Tabelle sind die minimalen Hemmkonzentrationen für einige Pilzspezies zusammengestellt. Die Prüfung der MHK erfolgte in Sabourand's milieu d'epreuve bzw. in Traubenzucker-Fleischwasser-Bouillon. Die Bebrütungstemperatur betrug 28 C, die Bebrütungsdauer 48 bis 96 Stunden.
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009839/2212
Tabelle MHK in T/ml Testmedium bei
Verbin
dung aus
Beispiel		 Trichop
ohne Serum		 hy ton
mit Serum		 Cand.
ohne Serum		 alb.
mit Serum		 Pen.
comune		 Asp. F
ohne Serum		 iger
mit Serum		 Microsp.
felin.
1 10 10 10 40 100
2 10 10 4 >100 4o *
5 <4 <4 4 ■ 20 <4 10 20 <4
4I <* <4 4 40 . <4 <4 20 <4
5l <4 <4 10 20 <4· <4 20 <4
6 <4 <4 4 4 <4 4 20 <4
7 <4 4 4 4 <4 10 40 <4
8 <4 . <4 4 20 <4 4 >100 20
9 <4 . ' <4 4 40 <4 4 100 10
10 <4 <4 4 10 <* 4 20 10
11 <4 <4 4 10 4 <4 20 <4
12 <4 4 ■■ 4 ■100 <4 <4 20 <4
13 <4 4 4 100 100 4 20 <4 ..
14 20 20 >100 >100 100 40 100 100
2. Wirkung In vivo
Arn Modell der Candida- und Trichophyton-infizierten weißen Maus sind z. B. besonders gut wirksam die Verbindungen aus den Beispielen 9, 10, 12 und 13.
Bei oraler Applikation von 1 bis 2 mal 30 bis 60 mg/kg Körpergewicht der Verbindung aus Beispiel 12 überleben in der angegebenen Dosierung 16 von 20 Tieren die Infektion, während bei den unbehandelten Kontrolltieren 0 bis 2 6 Tage p.i. tiberleben.
Im Falle der Trichophytie kann das Angehen der Infektion bei diesen Dosen völlig unterdrückt werden. Die Blutspiegel bei der angegebenen Dosierung betragen durchschnittlich 5 bis 12 Ύ pro ml, Spiegelmaxima treten 4 bis 6 Stunden nach Gabe auf. Die akute Giftigkeit der Präparate bei mehreren Tierspezien liegt zwischen 500 und 800 mg/kg oral.
Verwendet man anstelle der Verbindungen 1 bis 14 andere nach dem Verfahren erhältliche Verbindungen bzw, deren Salze, so werden ähnliche Ergebnisse erzielt.
Von besonderem Interesse für die praktische Verwertung sind die am Imidazolrlng unsubstituierten Verbindungen, welche gegebenenfalls in einem Phenylrest durch ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Fluor in o-, m- oder p-Stellung) substituiert sind, sowie deren Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure oder Salicylsäure.
Als Indikationsgebiet für die erfindungsgemäßen Imidazole als Chemotherapeutika sind vorgesehen:
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ORIGINAL INSPECTED
a) in der Humanmedizin: . .-.."_
1. Dermatomykosen, verursacht durch Pilze der Spezies Trichophyten, Mikrosporium, Epidermophyten, Aspergillus, Candida albicans und andere Hefen, insbesondere Coccidioides, Histoplasma und Blastomyces.
2. Organmykosen, verursacht durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten;
b) in der Veterinärmedizin:
Dermatomykosen und Organmykosen durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten.
Die therapeutische Anwendung kann oral oder parenteral erfolgen sowie lokal in Form von Lösungen (z. B. Dimethylsulfoxid/ Glyeerin/Wasser 2:2:6), Alkohol (vorzugsweise Äthanol und Isopropanol), Pufferlösungen, Puder, Tabletten.
Die Dosierung beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 20 und etwa 75 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 30 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht im Abstand bis zu 8 Stunden bei einer Therapiedauer von durchschnittlich 14 bis 20 Tagen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von dm genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund des individuellen Verhaltens gegenüber den* Medikament bzw. der Art
+ von dessen Pormulierung+und dem Zeitpunkt bzw. Intei»vall, zu welchem die Verabreichung erfolgt* 3o kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit wenige?* als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fälle
+(Dünndarm oder Magensaft löslich)
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009839/2 212
der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten., Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich körinen die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5bis 5 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, und dergleichen und Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit · Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derart igen VerMndungen bzw. Kombi nationen, Verwendung finden.
Le A 12 103 - 15 -
00983 9/2212
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfs·^ fall in üblicher Weise abgepuffert sein., und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz, der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.
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009839/2212

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Heterocyclisch substituierte N-Benzylimidazole der Formel
    und deren Salze, worin R1, R2 und R^
    Wasserstoff und niedere Alkylreste, X H, niedere Alkyl-,· Alkoxy- und Mercaptoalkyl
    sowie Trifluormethyl, Halogen, eine Nitro-,
    Cyano- und Aminogruppe bedeuten, m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, A einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest,
    einen Pyridyl-, Alkyl- oder Cycloalkylrest und B einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring der
    allgemeinen Formel
    •E-
    bedeuten, in der D CH oder N,
    E 0, S oder N-Alkyl bzw. N-Aryl bedeuten und Υ für H, niederes Alkyl, Halogen oder einen
    gegebenenfalls substituierten Arylrest steht und η 1 oder 2 sein kann.
    Le A 12 103 - 17 -
    0 09839/2212
    2. Hydrochloride gemäß Anspruch J>. Lactate gemäß Anspruch 1.
    4. Salicylate gemäß Anspruch 1.
    5. Heterocyclisch substituierte N-Benzylimidazole und deren Salze gemäß Anspruch 1,
    wobei X für o-, m-, p-ständiges Halogen steht, A einen Phenyl- oder Pyridylrest bedeutet und
    B für einen gegebenenfalls substituierten Thienyl-, Isoxazolyl-, Isothiozolyl-, Imidazolyl-, Furyl-
    oder Thiazolyl-Rest steht, R1, R2 und R,
    Wasserstoff bedeuten und m für 1 steht.
    6. Verfahren zur Herstellung von heterocyclisch substituierten N-Benzylimidazolen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    worin A einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest,
    einen Pyridyl-, Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, B einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring"der allgemeinen Formel
    -Y
    Le A 12 103 - 18 -
    009 83 9/2212
    bedeutet, in der
    D CH oder N, '
    E 0, S oder N-Alkyl bzw. N-Aryl bedeuten und Y für H, niederes Alkyl, Halogen oder einen
    gegebenenfalls substituierten Arylrest steht und η 1 oder 2 sein kann,
    X H, niedere Alkyl-, Alkoxy- und Mercaptoalkyl sowie Trifluormethyl, Halogen, eine Nitro-, Cyano- und Aminogruppe bedeutet,
    m für eine ganze Zahl von 0 bis 2- steht und Z für C|. oder Br steht,
    gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors mit min- ■ destens der theoretisch erforderlichen Menge Imidazol in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 150 C umsetzt und gegebenenfalls anschließend die stöchiometrisch erforderliche Menge einer Säure zusetzt.
    7. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
    8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, .. dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 als VJirkstoff verwendet.
    9· Mittel mit antimykotischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
    TO. Verfahren zur Herstellung von Mitteln mit antimykotischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.
    Le A 12 103 - 19 -
    009839/2212
    to
    11. Oral applizierbare Arzneimittel mit antimykotischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.
    Le A 12 103 - 20 -
    009839/2212
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2213863A1 (de) * 1972-03-22 1973-10-04 Bayer Ag Disubstituierte triphenylmethylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2602770A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dioxolan-2-ylmethylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als biozide
DE2804096A1 (de) * 1977-01-31 1978-08-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazole und -1h-1,2,4-triazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung pathogener pilze und bakterien
EP0166556A1 (de) * 1984-06-18 1986-01-02 Eli Lilly And Company Diaryldiazolylmethane

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2213863A1 (de) * 1972-03-22 1973-10-04 Bayer Ag Disubstituierte triphenylmethylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2602770A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dioxolan-2-ylmethylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als biozide
DE2804096A1 (de) * 1977-01-31 1978-08-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazole und -1h-1,2,4-triazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung pathogener pilze und bakterien
EP0166556A1 (de) * 1984-06-18 1986-01-02 Eli Lilly And Company Diaryldiazolylmethane

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