DE1770939A1 - N-Diaryl-pyridylmethyl-imidazole und deren Salze - Google Patents
N-Diaryl-pyridylmethyl-imidazole und deren SalzeInfo
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Description
FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKUS EN-Bayerwerk Patent-Abteilung ^y/By
19. MJ9B8
N-Diaryl-pyridylmethyl-imidazole und deren Salze
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue N-(Diaryl-pyridylmethyl)-imidazole,
Verfahren zu deren Herstellung sowie die Ver- M Wendung der freien Verbindungen und deren Salze als Antimykotika,
insbesondere gegen Candidose und Derma toinyko se durch Trichophyton- und Mikrosporium-Arten.
Es wurde gefunden, daß N-(Diaryl-pyridyl-methyl)-imidazole
der allgemeinen Formel I und deren Salze gute antimykotische Eigenschaften aufweisen. In der Formel I
bedeuten
1 2
X steht für Alkylgruppen sowie elektronegative Subetituenten,
η ist eine ganze Zahl von O bis 2, wobei η in den ,
beiden Benzolringen unterschiedliche Bedeutung haben kann.
109883/17 S 8
1 2
Alkylreste (R, R , R ) sind vorzugsweise solche mit 1 - 4 C-Atomen. Die Alkylgruppen X enthalten 1-12, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatome. AIa Beispiele elektronegativer Sübstitu- i: enten seien die Halogene (Fluor, Chlor, Brom, Jod) sowie die Nitro-, Cyano- und Trifluormethylgruppe genannt.
Alkylreste (R, R , R ) sind vorzugsweise solche mit 1 - 4 C-Atomen. Die Alkylgruppen X enthalten 1-12, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatome. AIa Beispiele elektronegativer Sübstitu- i: enten seien die Halogene (Fluor, Chlor, Brom, Jod) sowie die Nitro-, Cyano- und Trifluormethylgruppe genannt.
Der Begriff Alkyl- bzw. niederer Alkylrest umfaßt sowohl geradkettige
als auch gegebenenfalls verzweigte Alkylreste, wobei diese gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthalten
können.
Als Salze der N-(Diaryl-pyridyl-methyl)-imidazole seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Fäuren genannt.
Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasser-, stoffsäuren, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, mono- und bifunktionelle
Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure. Von besonderem
Interesse sind dabei Hydrohalogenide (insbesondere Chloride), Lactate und Salicylate von I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich herstellen,
indem man die bekannten bzw. nach bekannten Verfahren erhältlichen
Diarylpyridyl-carbinole der Formel II
υ Xn
C OH
Le A 11 609 - 2 -
109883/1758
in der X und η die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Cyclohexan,
Äther, Petroläther oder Methylenchlorid mit einem zur Chlorierung von tertiären Alkoholen geeigneten Reagenz,
wie z.B. Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder Acetylchlorid in bekannter Weise umsetzt (vorzugsweise Rückflußtemperatüren)
und das so erhaltene DiarylpyridylmethylChlorid, nach Entfernung
der freigewordenen Säure mit einem säurebindenden Mittel, wie z.B. wäßriger Bicarbonatlösung gegebenenfalls ohne
Zwischenisolierung durch Erhitzen der Lösung (Rückfluß) mit einem Überschuß (bis ca. 120%) Imidazol umsetzt.
Die letzte Stufe kann gegebenenfalls auch in einem anderen Lösungsmittel ausgeführt werden als die Chlorierung. In diesem
Fall engt man die das Diarylpyridylmethylchiorid enthaltende
Lösung ein, nimmt den Rückstand mit einem polaren organischen Lösungsmittel wie z.B. Acetonitril, Dimethylformamid, Aceton,
Dimethylsulfoxid oder Nitromethan auf und setzt bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 1000C mit einem Überschuß (siehe oben) von
Imidazol um. Aus dem anfallenden Reaktionsgemisch wird I z.B. über das Hydrochlorid isoliert und die freie Base in üblicher
Weise (Alkalizusatz) ausgeschieden.
Le A 11 609 - 3 -
109883/1758
Anstelle eines Überschusses an Imidazol läßt sich auch
eine äquivalente Menge zusammen mit einem anderen säurebindenden Mittel verwenden. Als solche kommen die üblichen organischen
Basen wie z.B. Triäthylamin, Dimethylbenzylamin oder Pyridin oder auch anorganische Verbindungen wie z.B. Alkali (Na,K) oder
Erdalkalicarbonate (z.B. Calciumcarbonat) in Präge.
Die folgende Tabelle zeigt die Kostanten einiger neuer Verbindungen (I):
R1 -C-R3
Le A 11
R1 Rp | 1-Imidazolyl | F .0C |
Phenyl 2-Pyridyl | 1-Iraidazolyl | 222-224° |
Phenyl 3-Pyridyl | 1-Imidazolyl | 208-210° |
Phenyl 4-Pyridyl | 1-Imidazolyl | 217-218° |
4-Fluorphenyl 4-Pyridyl | 1-Imidazolyl | 145-146° |
- \ 4-Chlorphenyl 4-Pyridyl |
1-Imidazolyl | 157-158° |
4-Bromphenyl 4-Pyridyl | 1-Imidazolyl. | 136-139° |
4-Fluorphenyl 2-Pyridyl | 2-Methyl-l- imidazolyl |
162-164° |
Phenyl 4-Pyridyl | 175-178° | |
109883/1758
Salze | a) | r | F. 0C | 180 | 1770939 | |
Lactat von a) | 170 - | 152 | ||||
i) | Salicylat von | c) | 148 - | 200 | 0C | |
k) | Lactat von c) | 186 - | 160 | 0C | ||
D | Salioylat von | 150 - | 0C | |||
η) | °c | |||||
1-(Phenyl-4-fluorphenyl-4-pyridyl)-imidazol:
27,9 g (0,1 MoI) Phenyl-4-fluorphenyl-4-pyridyl-carbinol
werden in 150 ml trockenem Methylenchiorid suspendiert.
Dazu gibt man unter Rühren J
13,0 g (0,11 Mol) Thionylchlorid. Die Mischung ist nach kurzem Aufkochen homogen. Man engt ein und nimmt den
Rückstand mit 30 ml Aceton auf. Das Aceton wird im Vakuum unterhalb 50° abgezogen. Den Rückstand versetzt
man nochmals mit 50 ml Aceton, kocht kurz auf, kühlt mit Eis/Kochsalz und saugt das kristalline Hydrochlorid des
Phenyl-4--fluorphenyl-4-pyridyl-methylchlorids ab. Ausbeute: 27,4 g (82 #). Das Hydrochlorid wird getrocknet
und in kleinen Portionen in eine 80° heiße Lösung von
Le A 11 JK)6 - 5 -
103883/1758
BAD ORIGINAL
13,6 g (0,2 Mol) Imidazol in 150 ml Acetonitril eingetragen.
Man kocht anschliessend 5 Minuten und gießt dann auf ca. 0,5 Liter Wasser, 0,5 kg Eis und 50 ml
cone. Salzsäure. Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt,
filtriert und langsam mit verdünnter Natronlauge auf pH 8 - 9 gebracht. l-(Phenyl-4--fluorphenyl-4-pyridyl)-inidazol fällt nach Anreiben kristallin aus, wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 24,3 g (75# der Theorie bezogen auf das Carbinol).
P. 139 - 1410C.
Auch die anderen Verbindungen (I) sind analog erhältlich.
Salze der N-Diarylpyridylmethyl-imidazole
N-Diphenyl-2-pyridylmethyl-imidazolium-ealicylat (k)
31,1 g (0,1 Mol) H-Diphenyl-2-pyridylmethyl-imidazol werden in 300 ml wasserfreiem Äther suspendiert. Dazu gibt
man 13,8 g (0,1 Mol) pulverisierte Salicylsäure, kocht 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß und engt vollständig
ein. Der Rückstand wird über F2Oc getrocknet. Das Salicy-Iat stellt ein etwas hygroskopisches weißes Pulver dar.
P. 148 - 1520C. Ausbeute: 43,9 g (100 *).
Le A 11 906 - 6 -
109883/1758 ^0 original
ρ. °σ
i) N-Diphenyl-2-pyridylmethyl-imidazolium-lactat 170 - 180
η) N-Diphenyl-4-pyridylmethyl-imidazoliiim-salicy-
lat 150 - 160
1) N-Diphenyl-4-pyridylmethyl-imidazolium-lactat 186 - 200
Le A 11 609 - 7 -
109883/1758
Die bisher bekannten Antimykotika sind entweder nur gegen Hefen, wie z.B. das Amphotericin B, oder nur gegen Fadenpilze, wie z.B. das Griseofulvin, wirksam.
Demgegenüber wirken die Verbindungen (I, II) sowie deren
Salze überraschenderweise auch bei oraler Applikation sowohl gegen Fadenpilze als auch gegen Hefen. Ein weiterer Vorteil
liegt in der Warmbluterverträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Anwendung der Verbindungen als Antimykotika kann u.a. als wäßrige Emulsion, Suspension oder Lösung erfolgen, die oral
appliziert werden können. Es ist auch möglich, die wäßrigen Lösungen der neuen Salze der genannten Verbindungen (I) zu
verwenden.
1. in vitro - Wirksamkeit gegen humanpathogene Pilze:
Die neuen Verbindungen (I) sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren zeigen gute fungietatische Wirkung gegen
Dermatophyten und Hefen, die bei Menschen und Tieren als Krankheitserreger vorkommen.
Die minimalen Hemmkonzentrationen in vitro auf Sabouroude
milisu d'epreuve sind in folgender Tabelle zusammengefaßt
(alle Angaben in^/ml Substrat):
Le A 11 609 - 8 -
109883/ 1758 BAD ORIGINAL
Minimale Hemmkonzentration in -V /ml in vitro
Verbin
dung |
Trichoi
mentagi ohne Serum |
hy ton
■ophytes mit Serum |
Candj albic ohne Serum |
Lda
sans mit Serum |
Penic.
comune |
Asperg
ohne Serum |
illue
mit Serum |
Microsp.
felineum |
C | <4 | <4 | 20 | 100 | 10 | 10 | 10 | 20 |
a | <4 | <4 | 40 | 100 | 20 | 10 | 40 | 10 |
b | <4 | <4 | 20 | 100 | 200 | 4 | 20 | 10 |
h | 100 | 100 | 100 | |||||
d | <4 | <4 | 10 | 100 | 20 | 20 | 100 | 20 |
e | <4 | <4 | 4 | 40 | 20 | 20 | 100 | 20 |
a | <4 | <4 | 4 | 4 | <4 | <4 | < 4 | < 4 |
D f |
<4 | <4 | 4 | 40 | 20 | 40 | 100 | 10 |
i | <4 | <4 | 10 | 100 | <4 | 10 | 20 | 10 |
k | <4 | <4 | 10 | 40 | <4 | 10 | 20 | 10 |
1 | <4 | <4 | 10 | 100 | 10 | 20 | 40 | 20 |
η | <4 | <4 | 10 | 100 | 10 | 20 | 40 | 10 |
2. Wirkung in vivo
Die Untersuchungen wurden mit den Verbindungen a, bf h, i, k, 1
und g ausgeführt. Die neuen Verbindungen zeigten gute Wirksamkeit bei der experimentellen Gandidoee der weißen Mäuse. Besondere gute
Effekte wurde mit der Verbindung g erzielt. Die neuen Verbindungen wurden oral in Mengen von etwa 50 bis etwa 100 mg / kg Körpergewicht
ein- bis dreimal täglich auf die Dauer von 4 Tagen verab reicht. Dabei überlebten mehr als ^5$ der infizierten Tiere die
infection. Bei den unbehandeiten Kontrolltieren verlief die Infefc«
t ion tödl [eh.
8AD ORIGINAL
At
Bei Meerschweinchen wird bei oraler Gabe von etwa 25 bis 30 mg/kg der Verbindung g zweimal täglich (Gewicht der Meer
schweinchen etwa 400 bis 600 g) das Angehen der Infektion ( Trichophyton mentagrophytes und Trichophyton rubrum) verhindert. Im therapeutischen Versuch kommt es zu einer raschen
Abheilung der mycotischen Läsionen. Verwendet man anstelle der Verbindung g die anderen genannten Verbindungen (a bis f,h)
bzw. deren Salze (i bis m),so werden ähnliche Ergebnisse erzielt.
Die ΙΊ>50 bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Katzen
liegt bei etwa 300 bis etwa 1000 mg / kg bei oraler Gabe.
Von besonderem Interesse für die praktische Verwertung sind
die am Imidazolring unsubstituierten Verbindungen, welche gegebenenfalls in einem Phenylrest durch ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Fluor in o-, m- oder p-Steilung )substituiert
sind sowie deren Salze mit Chlorwasserstoffsäure,
Milchsäure oder Salicylsäure.
Als Indlkabionsgebiet für die erfindungagemäßen
Imidazole als Chemotherapeutika sind vorgesehen:
a)In der Humanmedizin:
1. Dermafcomykosen, /eruraacht durch Pilze der SpezLes
TrLchophyten, Mikroaporlum, Epidermophyten, Aspergillus,
Candida alblcans und andere Hefen,
A4
2. Organmykosen verursacht durch Hefen, Schimmelpilze
und Dermatophyten,
b) in der Veterinärmedizin:
Dermatomykosen und Organmykosen durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten.
Die therapeutische Anwendung kann oral oder parenteral erfolgen, sowie lokal in Form von Lösungen (z.B. Dimethylsulfoxid /Glyzerin / Wasser 2:2:6), Alkohol, vorzugsweise m
Äthanol und Ieopropanol, Pufferlösungen, Puder, Tabletten.
Die Dosierung beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 20 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 40 bis etwa 60 mg/kg im Abstand von 12 Stunden
auf die Dauer von etwa 10 bis etwa 20 Tagen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von
den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Applikationsweges aber auch aufgrund des "
individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bsw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw.
Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der
vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen
Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Ia Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Sinzelgaben über den Tag zu
verteilen.
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BAD ORIGINAL
DieChemotherapeutika können entweder als solche oder aber
in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination
mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare lösungen,
Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles
wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische lösungsmittel und dergleichen.Selbstverständlich
können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem
versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum
zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat
und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen
und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie
Magneiiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind,
kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern,
Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln,wie
Wasser, Aethanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen
derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen, Verwendung
109883/175 8 COPY 8AD
den Pall der parenteralen Anwendung können Lösungen der
Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol
oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso
wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall
in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte
das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen
Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich inabesondere
für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.
Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.
Le A 11 609 - 13 -
COPY
109883/175· υυ™ bad original .
Claims (16)
1. N-(Diaryl-pyridyl-methyl)-imidazole der Formel
■ ι
1 2 R, R und R Wasserstoff und niedere Alkylreste bedeuten
X für Alkylgruppen sowie elektronegative Substituenten
Bteht und
η eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, wobei η in den beiden
Benzolringen unterschiedliche Bedeutung haben kann,
und deren Safae mit physiologisch verträglichen Säuren. "V
2. Hydrochlor!dl gemäß Anspruch
3. laotate gemäS Anspruch
4* Salicylate gemäß Anapruoh
5. K-(Diaryl-pyridyl-methyl)-lBildazole der Pormel
,1
It A 11 609
- 14 -
COiPY
worin
1 2
R, R und R Wasserstoff bedeuten
R, R und R Wasserstoff bedeuten
X für Alkylgruppen sowie elektronegative Substituenten steht und
η eine ganze Zahl von O "bis 2 bedeutet, worin η in den beiden
Benzolringen unterschiedliche Bedeutung haben kann, mit physiologisch verträglichen Säuren.
6. Hydrochloride gemäß Anspruch 5.
7. Iactäte gemäß Anspruch 5.
8. Salicylate gemäß Anspruch 5.
9. N-(Diaryl-pyridyl-methyl)-imidazole gemäß Anspruch 5 und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, wobei
X für niedere Alkylgruppen die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten können sowie für Halogen,
NOp» CF, oder CN steht und
η die im Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt.
10. N-(Diaryl-pyridyl-methyl)-imidazole gemäß Anspruch S9
wobei
X für o-, m- oder p-ständiges Halogen steht und η die Zahl 1 bedeutet.
11. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
Ie A 11 609 - 15 -
109883/1758 C0PY
Hk
12. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch
1 als Wirkstoff verwendet.
13. Mittel mit antimycotischer Wirkung gekennzeichnet durch
einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
14. Verfahren zur Herstellung von Mitteln mit antimycotischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemaß Anspruch 1 des Wirkstoffes verwendet.
15. Oral applizierbare Mittel mit antimycotischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1
als Wirkstoff verwendet.
16. Verfahren zur Herstellung von N-(Diaryl-pyridyl-methyl)-imidazolßn sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen
Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Diarylpyridyl-carbinole der Formel II
worin
X für Alkylgruppen sowie elektronegative Substituenten steht
und
η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, wobei η in den beiden
Le A 11 609 ' - 16 -
109883/1758
Benzolringen unterschiedliche . Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem zur Chlorierung
von tertiären Alkoholen geeignetem Reagenz umsetzt und nach Entfernung der dabei freigewordenen Säure mit mindestens
der ßtöchiometrisch erforderlichen Menge eines Imidazole der Formel
1 2
worin R, R und R für Wasserstoff und niedere Alkylreste stehen, umsetzt.
worin R, R und R für Wasserstoff und niedere Alkylreste stehen, umsetzt.
A 11 609 10988-31Λ1·?58
Priority Applications (21)
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IL32472A IL32472A (en) | 1968-07-20 | 1969-06-24 | N-(diaryl-pyridyl-methyl)-imidazoles and their salts,their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
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