DE2804096A1 - 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazole und -1h-1,2,4-triazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung pathogener pilze und bakterien - Google Patents

1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazole und -1h-1,2,4-triazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung pathogener pilze und bakterien

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DE2804096A1 DE19782804096 DE2804096A DE2804096A1 DE 2804096 A1 DE2804096 A1 DE 2804096A1 DE 19782804096 DE19782804096 DE 19782804096 DE 2804096 A DE2804096 A DE 2804096A DE 2804096 A1 DE2804096 A1 DE 2804096A1
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Description

11 l-(l,3-Dioxolan-2-ylraethyl)-lH-imidazole und -IH-I,2,4-triazole und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung pathogener Pilze und Bakterien "
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In den ü3-?Sen 3 575 999 und 3 936 470 und in der BE-PS 335 sind l-(l,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imldazole und -IH-I,2,4-triazole mit zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien geeigneten Eigenschaften beschrieben. Von aiesen Verbindungen unterscheiden sich die erf indungsgeniäßen Verbindungen wesentlich durch die Art des Substituentens in der 4-Stellung der Diaxolangruppe.
In diesem Zusammenhang ist unter dem Ausdruck "Niederalkylrest" ein unverzweigter oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, I-Methylethyl-, !,l'-Dimethylethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe, unter dem Ausdruck "Niederalkanoylrest" ein unverzweigter oder verzweigter Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Formyl-, Acetyl-, Propanoyl-, 2-JTethyl-
L 809831/0964
2304096 propanoyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- und Hexanoylgruppe, und unter dem Ausdruck "Halogenatom" ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von unter 127, wie das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom, zu verstehen.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche bevorzugt, für die in dieser Formel Q eine Methingruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, für die in der genannten Formel Ar einen Mono- oder Dihalogenphenylrest, vorzugsweise die 2,*J-Dichlorphenylgruppe, bedeutet.
Um die Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formel I von gewissen Ausgangsstoffen und von Zwischenprodukten einfacher darstellen zu können, wird nachfolgend der 2-Ar-2-(lH-Imidazoll-ylmethyl-l,3-dioxolan-4-yl- oder -lH-l^^-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-1l-ylrest mit D bezeichnet, wie nachfolgend angegeben ist.
20 - , D
Q = CH
oder N
In der vorstehend für D angegebenen allgemeinen Formel hat Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (b), einen Rest der allgemeinen Formel (c) (in der R-, kein Wassers to ff atom darstellt, falls m die Zahl 1 bedeutet) oder einen Rest der allgemeinen Formel (d) bedeutet, in der R^ keinen Hydroxyniederalkylrest darstellt, können gemäß nachfolgender Formelgleichung durch Umsetzen eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel II mit einem entsprechend substituierten Phenol der allgemeinen Formel III her-
35 gestellt werden.
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- if - -1
D-CH„-W + HO^ —f
„-W + HO^ f A1 ^ D-CH9-O -
R
(II) (III) (I-a)
In der vorstehenden Formelglelchung ist der in der allgemeinen Formel I genannte Rest A durch A. ersetzt.
In der vorstehenden allgemeinen Formel II bedeutet W einen reaktionsfähigen Esterrest, wie ein Halogenatom, eine Methylsulf onyloxy- oder ^-Methylphenylsulfonyloxygruppe.
Die vorgenannte Umsetzung kann in üblicher Weise gemäß bekannten Verfahren zur 0-Alkylierung erfolgen, beispielsweise durch gemeinsames Rühren der Reaktionspartner bei etwas erhöhter Temperatur in Anwesenheit einer geeigneten Base und in einem entsprechenden inerten organischen Lösungsmittel, wie in Ί-Methyl-2-pentanon, Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dime thylsulfoxid. Als Lösungsmittel können auch Gemische der genannten Lösungsmittel mit beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Methylbenzol, eingesetzt werden. Entsprechende Basen sind beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate und -hydride, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und
25 Natriumhydrid.
Falls in der vorgenannten Formel I-a der Rest A1 einen Aminorest der allgemeinen Formel (b) bedeutet, in der mindestens einer der Reste R. und R2 ein Wasserstoffatom darstellt (vgl.
nachfolgende Formel I-a-1) oder eine unsubstituierte 1-Piperazinylgruppe (vgl. nachfolgende Formel I-a-2), ist es zweckmäßig, in der vorgenannten Umsetzung ein Phenol der allgentlnen Formel III einzusetzen, in der die Amino- bzw. Piptrasinylgruppe durch eine entsprechende Schutzgruppe P geschützt 1st (vgl. nachfolgende Formeln III-a und III-b). Dadurch wird ein· N-Alkylierung vermieden. Aus den erhaltenen verbindungen (vgl·
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- * - 2804036
nachfolgende Formeln I-a-3 und I-a-b) kann die Schutzgruppe P in üblicher Weise abgespalten werden. Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise Niederalkanoyl- und Niederalkyloxycarbonylreste, die durch alkalische Hydrolyse leicht abgespalten werden
■5 können.
(m-a) - (I-a-3)
D-CH,-O-f -V-NH(R .oderR,)
(1-4-1)
20
(m-b) (1-4-4)
D-CH2-O-^ ^-N NH
sas/ V-V 30
(I-a-2)
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Isocyangruppe (Rest der allgemeinen Formel (a)) bedeutet (vgl. nachfolgende Formel I-b), können leicht aus Verbindungen der allgemeinen Formel I-a-1 hergestellt werden, in der R. oder R„ und R
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ORIGINAL INSPECTED
AU
r π
" *■" 2904036 ein Wassers toff atom bedeuten (vgl. nachfolgende Formel I-a-11)· Dabei wird in üblicher V/eise wie bei der Herstellung von Isothiocyanaten aus Aminen vorgegangen· Beispielsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-1f mit Schwefelkohlenstoff in Pyridin in Anwesenheit von N,N*-Methantetraylbis-,£cyclohexanamin7 umgesetzt.
D-CH2-O
ζ \—®Td2 + CS2 + / η Vn=C=N-/ H \ (I-a-1·)
Pyridin D-CH3-O -4f -^ N=C=S
15 (i-b)
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Aminothiocarbonylaminogruppe (Rest der allgemeinen Formel (e), in der X ein Schwefelatom, Y eine NH-Gruppe, m die Zahl 1 und R, ein Wasserstoffatom bedeuten) können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I-b mit Ammonium hydroxid in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, beispielsweise in Methanol oder Ethanol, hergestellt werden.
(I-b) + NH4OH CH3OH ^
(I-c)
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (c) bedeutet, in der Y eine NH-Gruppe und m die Zahl 1 bedeuten, sowie, falls R, ein Wasserstoffatom darstellt, X ein Sauerstoffatom bedeutet, können auf einfache Weise durch Umsetzen eines entsprechenden Amins der allgemeinen Formel I-a-11 mit einem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel IV hergestellt werden.
χ
(I-a-11) + R3-N=C=X ^ D-CH2-O-^ -L- NH-C-NH-R3
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γ π
Die vorstehende Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch gemeinsames Rühren der Reaktionspartner, vorzugsweise unter gleichzeitigem Erhitzen, in einem inerten Lösungsmittel, wie lj^-Dioxan. Falls R-, ein Wassers to ff atom und damit die Verbindung der allgemeinen Formel IV Cyansäure oder Isocyansäure bedeuten, 1st es zweckmäßig, ein entsprechendes Alkalimetallcyanat in wäßriger Lösung einzusetzen und nachfolgend die freie Säure durch Behandeln mit einer entsprechenden
Säure, wie Essigsäure, freizusetzen. 10
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest derallgemelnen Formel (c) bedeutet, in der X und Y jeweils ein Sauerstoffatom sowie R, und m die vorstehende Bedeutung haben, können durch Acylieren eines entsprechenden Amins der allgemeinen Formel I-a-1' mit einem entsprechenden Acylierungsmittel gemäß üblichen Verfahrensweisen zur N-Acylierung hergestellt werden. Geeignete Acylierungsmittel zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-e, in der m die Zahl 0 bedeutet, sind Acylhalogenide und -anhydride, abgeleitet von der Säure R3COOH, sowie die Säure selbst, wobei die letztere für die Formylierung bevorzugt ist. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-e, in der m die Zahl 1 bedeutet, können entsprechende Kohlensäurehalogenide (Carbonohalidate), vorzugsweise KohlensäureChloride (Carbonochloridate), und Di-
25 R-z-Carbonate eingesetzt werden.
(I-a-11) Acylierung ^ J^
(I-e) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (d) bedeutet, in der Z einen Rest der allgemeinen Formel N-Rn darstellt, wobei Rj. eine Amino carbonylgruppe, einen Niederalkylaminocarbonyl- oder Niederalkylaminothiocarbonylrest bedeutet, sind in der nachfolgenden Formelgleichung mit der allgemeinen Formel I-f angegeben, in der R^ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet.
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Diese Verbindungen können aus einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel I-a-2 durch Umsetzen mit einem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel V, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, hergestellt werden, wobei X ein Sauerstoffatom darstellt, wenn Rf- ein Wasserstoffatom bedeutet· Die Verfahrensweise entspricht der vorgenannten Herstellungsweise von Verbindungen der allgemeinen Formel I-d aus Verbindungen der allgemeinen Formel I-a-11 und IV,
(I-a-2) + Rc-ii=C=X D-CH0-O-// -^V-N N-C-NH-R1.
X=/ v__/ 5
(V) (I-f)
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (d) bedeutet, in der Z einen Rest der allgemeinen Formel N-Rh darstellt und Rj, einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Niederalkyloxycarbonylmethyl-, Aminocarbonylmethyl-, Niederalkylaminocarbonylmethyl- oder Phenylmethylrest bedeutet (Rj. ist in der nachfolgenden Formel durch Rj,1 ersetzt), können durch Alkylieren einer Verbindung der allgemeinen Formal I-a-2 mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VI, in der W und Rjj1 die vorstehende Bedeutung haben, gemäß der üblichen Verfahrensweise zur N-Alkylierung hergestellt werden.
/T\ Γ\ -
(I-a-2) + W-Rj1 1 ^ D-CII2-O-^' —J—N N-R4
(VI) (I-g)
Wenn Rj.1 in der allgemeinen Formel I-g einen Hydroxyethylrest bedeutet, können diese Verbindungen auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 mit Ethylenoxid, beispie lsv/eise durch Hindurchleiten des letzteren durch eine heiße Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alicanol, beispielsweise Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, her-
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1 gestellt werden.
Wenn R1! in der allgemeinen Formel I-g einen primären oder sekundären Niederalkylrest oder eine Phenylmethylgruppe bedeutet, können diese Verbindungen auch durch reduktive Aminierung aus einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 und einem geeigneten Aldehyd oder Keton hergestellt werden. Beispielsweise wird ein Gemiscn der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium-auf-Holzkohle und einer entsprechenden Base, wie Natriumacetat, mit Wasserstoff behandelt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I-g, in der R ' einen (Niederalkyl)-Amincarbonylmethylrest bedeutet, können auch aus den entsprechenden Verbindungen dar allgemeinen Formel I-g erhalten werden, in uer K ' eine wiederalkylojcycarbonylnethylgruppe darstellt, durch Umsetzen der letztgenannten Verbindungen nlt einem entsprechenden Niederalkylairin gemäß üblichen Verfahren zur Herstellung von Amiden aus Estern. 20
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (d) bedeutet, in der Z den Rest der allgemeinen Formel NR^ darstellt und Rj. einen Niederalkanoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Phenylmethylsulfonyl-, Niederalkyloxy-
carbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- oder Mono- oder Diniederalkylaminocarbonylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe bedeutet (Rh ist in der nachfolgenden Formelgleichung als rJ1 angegeben), können auf einfache
V/eise durch Acylieren einer entsprechenden Verbindung der align
gemainen Formel I-a-2 mit einem entsprechenden Acylierungsmittöl ge.-näiä üblichen Verfahren zur H-Acylierung hergestellt werden. Im allgemeinen wird diese Acylierung durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 mit einem entsprechenden Aeylhalorenid, da.s von der entsprechenden Carbonod-*ir Julfonsäur-'ϊ ab::-j Lott »t !.:&, lurjn \ef "ihrt, ''.ilh; üL-a ein-
8 0 "i · : - 'ι 6 4
- 8Si -
benenfalls substituierte Benzoylgruppe darstellt, erfolgt die Acylierung mit einem Anhydrid der entsprechenden Säure oder mit der Säure selbst, wobei die letztere bei der Pormylierung bevorzugt ist. Stellt die einzuführende Acylgruppe einen iiiederalkyloxycarbonylrest oder eine Phenoxycarbonylgruppe dar, kann als Acylierungsrnittel auch ein entsprechendes Diniederalicyl- oder Diphenylcarbonat eingesetzt v/erden.
Γ -,
2&JQ4Ü96
(I-a-2) Acylierung; D-CH2-O -P -J N N-R11"
■ N /
(I-h)
Verbindungen der allgemeinen Formel I-h, in der R1, einen Niederalkanoylrest bedeutet, können gegebenenfalls mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I-g reduziert werden, in der R2,1 einen am (^-Kohlenstoffatom unverzweigten Hiederalkylrest bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (d) bedeutet, in der Z einen Rest der allgemeinen Formel N-R1. darstellt und R1. einen (Niederalkylthio)-thioxomethylrest bedeutet (vgl, nachfolgende allgemeine Formel I-i), können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 mit Schwefelkohlenstoff und einem entsprechenden Alkylierungsmittel zum Einführen des Niederalkylrestes, z. B. mit einem Diniederalkylsulfat, in einem Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, und Wasser, hergestellt werden.
(I-a-2) + CS2 + Alkylierungsmittel ^
O/ \ ? — N ji-C-S-(Niederalkyl) \/ (I-i) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (d) bedeutet, in der Z einen Rest der allgemeinen Formel N-Rh darstellt und R1. einen Niederalkyloxyniederalkylrest bedeutet, können leicht aus der entsprechenden hydroxyniederalkylsubstituierten Verbindung durch Alkylieren der letzteren gemäß üblicher Verfahren zur 0-Alkylierung hergestellt werden. Eine entsprechende Verfahrensweise ist vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-a aus den Verbindungen der allgemeinen Formen II und III beschrieben.
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r ■ a.0 -ι
" 1^ " 280Α096
Die Ausgan;:sverbindungen der allgemeinen Formel II, in der Q eine Plethingruppe bedeutet, und Verfahren zu deren Herstellung, sind in der I3E-P3 837 331 beschrieben. Im allgemeinen können die reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel II aus einem entsprechenden l-Ar-2-Bromethanon der allgemeinen Formel VII (vgl, nachfolgende Formelgleichung) durch Ketallsieren mit 1,2,3-Propantriol und anschließender Behandlung des Reaktionsprodukts ßernäß Synthesis 1974 (I), S. 23, hergestellt werden.
Vorzugsweise werden beide Reaktionspartner zusammen mehrere Stunden unter Rückfluß in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit eines einfachen Alkohols, wie Ethanol, Propanol, Butanol und Pentanol, erhitzt, wobei Wasser in Form eines azeotropen Gemisches abgetrennt wird.
Die Umsetzung erfolgt auch in Anwesenheit einer geeigneten starken Säure, wie Ί-wethylbenzolsulfonsäure. Geeignete organische Lösungsmittel für das Reaktionssystem sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol und Dime thylbenzol, sowie gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie
20 Cyclohexan.
Das erhaltene Dioxolan der allgemeinen Formel VIII wird mit Benzoylchlorid zum entsprechenden Benzoat der allgemeinen Formel IX umgesetzt, das dann mit lH-Imidazol oder IH-1,2,^J-TrI-azol behandelt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise durch gemeinsames Rühren und Erhitzen der Reaktionspartner in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Ν,Ν-Dimethylformamid, in Anwesenheit einer geeigneten starken Metallbase, wie Natriummethanolat, durchgeführt. Das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X wird in alkalischem Medium zuerst hydrolysiert. Anschließend wird die Hydroxylgruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XI in üblicher V/eise in eine reaktionsfähige Estergruppe überführt. Beispielsweise werden die entsprechenden Methansulfonate und 4-Methy1-benzolsulfonate einfach durch Umsetzen des entsprechenden Alkonols mit >iethan3Ulfonylchlorid oder 4-Kethylbenzolsulfonyl-
809831/0964
Chlorid umgesetzt. Die entsprechenden Halogenide können durch Umsetzen des Alkohols mit dem entsprechenden Halogenlerungsmittel, beispielsweise mit Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, PhosphorOentabromid und Phosphorylchlorid, erhaLten werden. :ienn der reaktionsfähige Ester ein Jodtd darstellt, wird dieses vorzugsweise durch Herstellen des entsprechenden Chlorids oder Bromids und nachfolgenden Austausch des Halogens durch Jod hergestellt.
Die vorgenannten Umsetzungen werden durch die nachfolgenden Reaktionsgleichungen erLäutert:
Br-CH-,-C-Ar + HOCH.-CHOH-CH OH
2 cc
(VII)
BrCH2 ^,
20 ' L
(νίπ)
BrCH. Ar
Ϊ I CH2-O-IJ. 25
(ix)
IH-tmidazol oderlH-l, 2, 4-'ISriazol
/1DMF CT"O ft
1 ICH1-O-C-CfL
L 8 0 9 8 J 1 / U 9 6 4
OH
Bildung des reaktionsfähigen Esters
,0 M
Viele Ausgangsverb Indungen der allgemeinen Formel III sind bekannt. Die übrigen kennen im allgemeinen aus den Aminophenolen und (1-Plo2razinyl)-phenolen in an sich bekannter Weise und in der vorstehend beschriebenen V/eise zur Herstellung der erforderlichen Reste A in den Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln I-a-1 und I-a-2 hergestellt werden. V/enn die phenolische Hydroxylgruppe bei diesen Synthesen stört, ist es zweckmäßig, diese Gruppe zunächst mit eLner geeigneten ochutzgrupne zu blockieren, welche dann später wieder abgespalten wird. Beispielsweise kann das gescnütztö Phenol In Form einer Methoxyverbindung vorliegen, wobei dia [Ts thoxy gruppe am Ende durch Behandeln mit einer entsprechenden starken Säure, wie mit Bromwasserstoffsäure, in die entsprechende Hydroxylgruppe überführt wird. Als blockierte Verbindung eignen sich auch Acyloxyverbindungen, aus denen die Acylgruppe später durch alkalische Hydrolyse abgespalten wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen ihre wesentliehen Eigenschaften auch in Form ihrer Salze auf und können deshalb mit anorganischen oder organischen Säuren In die entsprechenden Salze überfährt v/erden. Beispiele für anorganische :KLuren sind HaLot';erivfan;j»rstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Mro.T.wassor;; to ff- und Jruiwa.iserrs to ff säure , ilchv/e f e la'itire , ■i:' !,iLpitüt'oiiu'·!, Thlocyamriur-:» .idür eine Pho.iph )t':;Jlura . FIe L — -JiiL-il-j für ):\;-tr)L;cn-j 5'Lu:'-j:i sind .'Ir1-SLf,-, t'ropkm-, Hydrjxy-
8 0 9 8 3 1/0984
essig-, 2-Hydroxypropion-, 2-Oxoproplon-, Ethandicarbon-, Propandicarbon-, 1,^-Butandicarbon-, Z-2-Butehdicarbon-, E-2-Butendicarbon-, 2-Hydroxy-l,4-butandicarbon-, 2,3-Dihydroxy-1,4-butandicarbon-, 2-Hydroxy-l,2,3-propantricarbon-, Benzoe-, 3-?henyl-2-propencarbon-, cX-Hydroxybenzolessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, 4-Methylbenzolsulfon-, 2-Hydroxybenzoe-, ^-Amino-2-hydroxybenzoe-, 2-Phenoxybenzoe- und 2-Acetyloxybenzoesäure. Die erhaltenen Salze werden umgekehrt durch Behandeln mit einer entsprechenden freien Base, beispielsweise durch Umsetzen mit einer alkalischen Verbindung, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in die entsprechenden freien Basen zurückgeführt.
Aus der allgemeinen Formel I ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, die sich an der 2- und der ^-Stellung des Dioxolankerns befinden. Diese Verbindungen können demnach in Form verschiedener Stereoisomeren vorliegen.
Die diastereomeren Racemate (eis-oder trans-Form gemäß den.in CA., Bd. 76 (1972), Index Guide, Section IV, S, 85, beschriebenen Regeln) der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise getrennt werden. Geeignete Methoden sind beispielsweise die selektive Kristallisation und die Chromato-
25 graphie, z. B. die Säulenchromatographie,
Da die stereochemische Konfiguration bereits in den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II vorgegeben ist, ist es möglich, die eis- und die trans-Form bereits in dieser Stufe oder noch früher voneinander zu trennen und erst dann die Umsetzung zur Verbindung der allgemeinen Formel I durchzuführen. Die Trennung der eis- und der trans-Formen derartiger Zwischenprodukte kann auch in der vorgenannten Weise erfolgen.
Die eis- und trans-diastereomeren Racemate können ihrerseits
809831/096Ü
r .au . .,
in üblicher Weise in ihre optischen Isomeren cis(+)t cis(-), trans(+) und trans(-) getrennt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Wirkstoffe zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien. Die Verbindungen sind gegenüber vielen verschiedenen Pilzen wirksam, beispielsweise gegenüber Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida troplcalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii und Saprolegnia species.
Beispiele für Bakterien, gegenüber denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirksam sind, sind Erysipelotrix insidiosa, Staphylococci, wie Staphylococcus hemolyticus, und Streptococci, wie Streptococcus pyogenes.
Vielen ihrer starken lokalen und systemischen antimikrobiellen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen diese wertvolle Wirkstoffe zur Zerstörung oder Verhinderung des Wachstums von Pilzen und Bakterien dar. Die starke antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I 1st aus den nachfolgenden Versuchen ersichtlich.
25 VersuchA
Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I gegen vaginale Candidosis bei Ratten
V/eibliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von jeweils etwa 100 g werden ovariectomiert und hysterectomiert. 3 Wochen nach dem Eingriff werden den Ratten während 3 Wochen einmal wöchentlich 100 iig Oestradiol Undecylat in Sesamöl subcutan verabreicht. Der so induzierte Pseudooestrus wird durch mikroskopische Untersuchung von Vaginalabstrichen kontrolliert. Futter und Wasser werden den Tieren beliebig angeboten.
8098 31/0 984
Γ ■
- ^" 28Ü4Q96
Die Ratten werden intravaginal mit 8 χ 10 Zellen von Candida albicans (gewachsen auf einer Sabouraud-Brühe während 48 Stunden bei einer Temperatur von 37°C und mit einer Natriumchloridlösung verdünnt) infiziert. Der Tag der Infekt Lon varL-iert in Abtvlngigkeit vom Auftreten der Anzeichen von Induziertem Pseudo-Oestrus vom 25. bio zum 32. Tag nach dam operativen Eingriff.
Die zu untersuchenden Wirkstoffe werden an zwei Tagen (ausge hend vom Tag der Infektion) einmal täglich oral verabfolgt. Für jeden Versuch werden Kontrollversuche mit einem PLacebo durchgeführt. An verschiedenen Tagen nach der Infektion v/erden mit sterilen Tupfern Vaginalabstriche vorgenommen. Die Tupfer werden in Petrlschalen in eine Sabouraud-Brühe gegeben und dort 43 Stunden bei einer Temperatur von 37°C inkubiert. Soweit kein Wachstum von Candida albicans erfolgt, d. h. wenn die Tiere am Ende des Versuchs negativ sLnd, Ist dies auf die Verabreichung des Wirkstoffs zurückzuführen, da ein Fehlen des Wachstums des Mikroorganismus im Fall der mit einem Placebo behandelten Proben nicht beobachtet wird.
In den nachfolgenden TabelLen I, II und III ist JeweLLa die niedrigste orale Dosis des untersuchten WLrkstot'fs angegeben, die am 14. Tag nach der Infektion noch wirksam ist. 25
Versuch B
Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen FormeL I gegenüber Kropf-Candidosis bei Truthühnern
14 Tage alte Truthühner werden Im Kropf mit 4 χ 10b ZeILon von Candida albicans (gezüchtet wie für Versuch A) infiziert. Das Volumen des InocuLums betr.'igt 1 mL. Der au untersuchende Wirkstoff wird in 500 mg Lactrm vorgemLseht uiU dann in 1000 g Mehl ohne weitere Zus:it2a ein;;«niLac:it. Din iv-m.itmtrat Lon des
35 "Jir,:;stof Γ.5 Lm ILjUL ilvd In :;.';;· aiii;■ ^driici.t.
0 0 H H ; I if 9 6 4
BAD ORIGINAL
" " 281M096
Den Tieren wird das präparierte Futter an 13 aufeinander folgenden Ta^en, beginnend mit dem Tag der Infektion, verabreicht. Anschließend werden dia Tiere getötet, ihr Kropf entfernt, entleert und in einem Ultra-Turrax-Mischer in 15 ml einer sterilen 'JatriunichLoridrJnung 2errieben. Auf einem 3abouraud-A jar ./ird eine Kolonlez^hLun.j vorr.enommen, Die Ergebnisse sind in .lan Tabellen I, II und III zusammengefaßt, wo die SD^.,-'.7erte iin.;e jeben sind, J. h, die jeweilige Dosis des './Lrkstoffs, bei fier die Kr'ipfe von 5'ϊ '»> der untersuchten Tiere hlnsichtlieh Candida aLbicans vollstündis negativ sind.
20
30
BO 98 : ' 'J ß 4 J
BAD ORIGINAL
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Tabelle I
CIS
Base oder Salz Vaginale Caididosis bei Ratten
niedrigste wirksame orale Dosis,mg/kg
Kropf-Candidosls bei Truthühnern, ED^n in mg/kg DU Futter
Base
-MI2 Base
-M J 2(COOH)2H2O
-MH-CIIO
-UH-CO-CH3 		Base
Base
-NlI-C(MS9IIe (COOH)2
(CH3J2-CHOH
10
2,5
5
10
125
125
31
31 31
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j -HII-OO-/ ^
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-HII-CO-^A-F		 Base oder Salz Vaginale Candidosis bei Ratten
niedrigste wirksame orale Dosis ^
mg/kg		 Kropf-Candidosis bei Trut
hühnern, ED50 in mg/kg Futter
iU-H!i»>eo~^~\-ci base 10 125
C*
Cfir 		Base
Base		 5
5		 63
16
Base — 31
Base 10 31
Base 40 16
HNO3 5 31
Base 5 16
Base1 10 125
-liiä-CO-OCI!
-NH-CO-OC0 llr
■«-««■Ο
ro
A Base oder Salz Vaginale Candidosis bei Ratten
niedrigste wirksame orale Dosis 		,mg/kg. Kropf-Candidosis bei Trut
hühnern, ED50 ini,mg/kg Putte] 		8
-NH-CO-NH-CH3 Base 10 125 8
-NH-CO-NH-C2H5 Base 10 125
-NH-CS-NH2 Base 20 —
-NH-CS-NH-CH3 Base 10 125
-NH-CS-NH-C2H5 Base Ul 125
-N Base — 16
Base • 2,5 16
-1O Base 5 125
O gase <10 -
-N7 \i-CH0 Base 2,5
-,Q1-CO-CU3 Base 2,5
^-CO-OCH3
CD -C--CD
ω
cn
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cn
Base oder Salz
Vaginale Candidosis bei Ratten, niedrigste wirksame orale Dosis, mg/kg
Kropf-Candidosis bei Truthühnern,
: ED™ in mg/kg Putter
CJQ
CX)
OJ
VJ1"
-N N-CO-NH-CH
S-N, N-CO-NH-C2H5
Base Base
Base.l
Base.H2O
-l/ V-CO-NH- ( CH2 1
-CH,
-/Jn-CS-NH-CH.
);Base
. 2H2O
aase.
ro
ro ο
CXl
A Base oder Salz Vaginale Candidosis bei
Ratten, niedrigste wirk
same orale Dosis, mg/kg		 Kropf-Candidosis bei Truthühnern,
ED50 in mg/kg Putter
-N H-CH2-Cn3 2(COOH)2 1,25 31
/~~λ
»Μ Ν -COO-CH-
V-/ 3 		2HCl M 8
-W N -COO-C, Hc
\__/ 5 		2HCl. 1/2
H2O		 10 31
-N 9"CH2
-Ε;3 Es)-ClS9-GH(CH-L		 2(COOH)
C-HCOH
3HCl. HO		 2,5 16
-M M-CnSfGHi,)- 3HCl.
CH3CHOHCH3 		2,5 -
f \η 3HCLH2O - 31
■^^_i^"i<L'*lEll2"CSI3 Baae. 2 \/Z
(COOH)2 		2,5 16
co CD -P--CD CD cn
ro cn
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A Base oder Sal „ Vaginale Candidosis bei
Ratten, niedrigste wirk
same orale Dosis, mg/kg		 Kropf-Candidosis bei Truthühnern,
ED1-Q in mg/kg Putter _
-NH-CH2-CH3 Baae 2,5 31
-NH-CH B.aee 5 -
OD
ca ■
S -N N-SO2-CH3 Baee.H2O .1,25 31
co \ /
«0 \ J 3HCLH2O 2,5 31
' Base - 16
-N N-CH0-CO-NH0
\_y 2 2 		Baae 1,25 -
-Q-CH2-CH3 Baae <2,5 -
Baee 1,25 16
CD CO CT)
Tabelle II
eis
Base oder Salz
vaginale uanüidosis bei Ratten, niedrigste wirk same orale Dosis, mg/kg
Kropf-Cändidosis bei Trut-· hühnern, ED^0 in mg/feg Putter
CH(CH3)-CH2-CH3
CO-C2H5
CO-O-C2H5
CHO
m\ co-(ch2)2-ch3
CH(CH3)2 CO-O-CH3
SO0-CU,-C, Hc L L ο 5
CO-O-C6H5
(CH2 )2-CH3
CO-CH3
CH3
SO2-CH3
CO-C6H5
Base Baae 2 HCl . 2 HCl Baae' 2 HCl Baae Baae Baae
Baae Baae
Baae
Baae. 1.2 H2O B-aee I
1,25
2,5 2,5
1,25
1,25 1,25 1,25
16
63
16 16 31
8 16 16 16
16 31
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren können jeweils allein oder in Kombination, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen in wertvolle Arzneimittel zur Bekämpfung pathogener Pilze oder Bakterien überführt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile beziehen sich auf das Gewicht, soweit nichts anderes angegeben ist,
Beispiel 1
Ein Gemisch von 2,h Teilen N-(4-Hydroxyphenyl)-benzamid, 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-il-ylmethylmethansulfonat, 2 Teile Kaliumcarbonat und 75 Teile Dirnethylsulfoxid wird 16 bis „18 Stunden bei einer Temperatur von 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das erhaltene Produkt wird zweimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Trichlormethanextrakte v/erden zweimal mit Wasser gewasehen, dann getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 1-Butanol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,7 Teile (51 % d. Th.) cis-N-^4-/S-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazoll-ylinethyl)-l,3-dioxolan-1J-ylmethoxy.7-phenyI^ -benzamid vom
25 p. 0
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge des entsprechenden substituierten N-(4-Hydroxyphenyl)-benzamid, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
cis-N- Jil-if2-( 2, H-Di chlorphenyl) -2-(1H -imidazol-1-ylmethyl) l,3-dioxolan-il-ylmethoxy7-phenyl^-4-methoxybenzamid; F. l88,7°C
cis-N-{i|-Z2-(2,i|-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy_7-phenylJ-4-fluorbenzamid; F. 198,2°C
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%<ο
cis-Ethyl-{4-^-( 2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-y lmethyl) 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl] -carbamat; F, 178,90C
ci3-^-Brom-:i-{^-^-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1, 3-dioxolan-4-ylniethoxy7-phenyl^-benzamid; F. 217, 9°C.
Beispiel 3
Lin Gemisch aus 2,3 Teilen 4-Chlor-N-(4-hydroxyphenyl)-benzamid, 0,4 Teilen Natriumhydriddispersion (78 %), 75 Teilen Dimethylsulfoxid und 18 Teilen Benzol wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 400C gerührt. Nach der Zugabe von 4,2 Teilen eis-2-(2,4-Dichlorpheny1)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylraethylmethansulfonat wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von 1000C gerührt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit ',vasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 1-Butanol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,2 Teile (53 % d. Th.)cls-4-Chlor-N-[4-£2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy_7-pheny Ij -benzamid; F. 213,3°C.
Beispiel4
25 Ein Gemisch aus 1,8 Teilen 4-(l-Pyrrolidinyl)-phenol, 0,4
Teilen Natriumhydriddispersion (73 %) und 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 400C gerührt. Nach der Zugabe von 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Dichlorpheny1)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfo- nat wird das Gemisch l6 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von 1000C gerührt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 1,1*- Oxybisbutan umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,3 Teile (48 % d. Th.)
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Γ Π
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eis -l-[2-( 2, 4 -Dichlorphenyl)-4-£4-(l-pyrrolidinyl) -phenoxy methyl7-l,3-dioxolan-2-ylmethyl^-lH-iraidazol; F. l49,l°C.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 1,9 Teilen 4-(4-Horpholinyl)-phenol, 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 16 bis IS Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit V/asser versetzt und zweimal mit 1,1 '-Oxybisethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Praktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus 1,1'-Oxybisbutan umkristallisiert. Ausbaute 2,3 Teile (47 % d. Th.) cis-4-£4-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-iinidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxyj?-phenyl*-morpholine F. 135 C.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 1,9 Teilen 4-(Dimethylamino)-phenolhydrochlorid, 4,2 Teilen ci3-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-y!methyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat, 4 Teilen Kaliumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser versetzt und zweimal mit Ι,Ι'-Qxybisethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extraktewerden mit V/asser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft.
Die erhaltene Verbindung wird in einem Gemisch aus 2-Propanon .mc 2,2f-0xybispropan in das entsprechende Oxalat überführte Das Salz wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 2,4 Teile (37 % d. Th.) cis-4-/C2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-:Lmidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-:'J,Hl-di-
35 msthylphenylaminoxalathydrat; F. 112,5°C.
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1 Deispiel7
Ein Gemisch aus 1,3 Teilen N-(4-Hydroxyphenyl)-propanamid, 4,2 Teilen eis-2-(2,4-Dichlorpheny1)-2-(lH-imidazol-i-ylmethyl)- !,J-^ioxolan-^-ylmethylKiethansulfonat, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 57,5 Teilen N,N-Dinethylformamid wird 16 bis 13 Stunden bei einer Temperatur von IDO0C unter Rückfluß gerührt. Das Reaktions· t';e:nisch v.rird dann abgekühlt, in ".fässer gegossen und zweimal mit Senzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit V/asser .£ewasehen3 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 4-r*ethyl-2-pentanon und 2,2'-Gxybispropan in das entsprechende Oxalat überführt. Das Salz wird ab filtriert und aus 2-Propanol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und 2 Tage bei einer Temperatur von 300C getrocknet. Ausbeute 2,3 Teile (37 % d.
Th.) cis-lI-^-Z"2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylrnetäyl)-l,3-dioxolan-4-ylrnethaxy_7-phenyl\-propanainidoxalat-2-propanolat; F. ll6,9°C,
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 1,7 Teilen N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamid, 4,2 Teilen ci3-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 63 Teilen U1 M-Dimethylformamid wird 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Wasser gegossen und zweimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Trichlormethanextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan digeriert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und aus 4-i-iethyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 2,8 Teile (6l % d. Th.) cis-N-£4-Z2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yliT.ethoxy_7-phenylj-acetamid; F, 13O,5°C.
Ein Gemisch aus 3,9 Teilen eis-ii-{4-£2-(2,4-Dichlorpheny 1)-2-(IH-iruidazol-l-ylme thyl) -1,3 -dioxolan-4-y lme thoxy7-pheny Ij-
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acetamid, 1,5 Teilen Kaliumhydroxid und 30 Teilen 1-Butanol wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus .5 !'!ethylbenzol umkristallisiert. Ausbeute 6,6 Teile (82 % d.
Th.) cis-4-Z2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylamin; F. 164,40C.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 0,8 Teilen Isothiocyanatomethan, 4,2 Teilen cis-4-Z2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylamin und 100 Teilen 1,4-Dioxan wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, und der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert, Ausbeute 2,7 Teile (53 % d. Th.) cis-N-£4-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy_7-phenyl^ N'-methylthioharnstoffj P. 13O,7°C
Beispiel 10
Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge von Isothiocyanatoethan, wird cis-N-£4-£S-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl- methoxyj-phenyl^ -N'-ethylthioharnstoff erhalten; P. 14O,4°C.
Beispielll
Eine Lösung von 4,2 Teilen cis-4-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylamin in 10 Teilen Essigsäure wird unter Rühren mit 20 Teilen Wasser versetzt. Nach einer weiteren Zugabe einer Lösung von 1 Teil Kaliumisocyanat in 20 Teilen Wasser wird das gesamte Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit 200 Teilen Wasser versetzt und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Reaktionsprodukt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird getrocknet, fil-
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trlert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und aus dem gleichen Lösungsmittel erneut umkristallisiert. Ausbeute 2,9 Teile (62 % d. Th.) eis-N-{4-£2-(2,i|-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan- 4-ylmethoxyJ -phenyl] -harnstoff; F. 155,1°C.
Beispiel 12 Ein Gemiscn aus 1 Teil Isocyanatomethan, 4,2 Teilen cis-4-
£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylamin und 75 Teilen 1,4-Dioxan wird bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,5 Teile (73 % d. Th.) ci3-N-{i|-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-y !methyl) l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylj-N'-methylharnstoff} P. 169°C.
20 Beispiell3
Gemäß 3eispiel 12, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge Isocyanatoethan und Isocyanatobenzol, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
cis-N-[1»-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-
l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylJ-N'-ethylharnstoff; F.15t|3°C
cis-Ii-{4-/C2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy_7-phenyl] -N'-phenylharnstoffnitrat; F. 127,3°C.
Beispiel Ik
Ein Gemisch aus hO Teilen Ameisensäure und 4,2 Teilen cis-4-ZT2-( 2,4-Dichlorphenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylamin wird 48 Stunden unter RückfiuÄ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Natrium-
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hydrogencarbonat neutralisiert. Das Produkt wird zweimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Trichlormethanextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus 4-I/Iethyl-2-pentanon und 2,2'-.5 Oxybispropan umkristallisiert. Ausbeute 3,3 Teile (85 % d. Th.) cis-N-{4-ZT2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyIj-formamid; F. 132,60C.
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 1,8 Teilen Kohlensäurechloridmethylester, 4,2 Teilen ci3-4-^-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylamin, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 75 Teilen 1,4-Dioxan wird 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in Wasser gegossen.
Durch Zugabe von 2,2·-Oxybispropan fällt das Reaktionsprodukt aus. Es wird abfiltriert und in einem Gemisch aus 2-Propanon und 2,2'-Oxybispropan in das entsprechende Nitrat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 3,4 Teile (63 % d. Th.) cis-riethyl-{4-£"2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl-l,3-dioxolan- 4-ylmethoxyi7-phenylj-carbamatnitrat; P. 157,60C.
Beispiel 16 Ein Gemisch aus 1,7 Teilen Dichloracetylchlorid, 4,2 Teilen ci3-4-£"2-( 2,4-Dichlorphenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy_7-phenylamin, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 100 Teilen 1,4-Diaxan wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Da3 Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, in Wasser gegossen und zweimal mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,9 Teile (73 % d. Th.) cis-2,2-Dichlor-N-[4-£2-(2I4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3- dioxolan-4-yImethoxy7-phenyI3-acetamid; P. l65,6°C.
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Belsplell7 Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 8,4 Teilen cis-4-Z2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imldazol-l-ylmethyl)-l,3-clioxolan-4-ylmethoxyJ-phenylamin in 75 Teilen Pyridin und 112 Teilen Tricnlornethan wird tropfenweise mit 3,5 Teilen Kohlensäurachloridphenylester versetzt. Nach Beendigung der Zugabewird das Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in V/asser gegossen und zvieimal mit TrIchlormethan extrahiert. Die vereinigten Trichlormethanextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 1,1'-Oxybisethan und 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und aus 4-Hethyl-2-pentanon umkristallisiert, Ausbeute 8,6 Teile eis-Phenyl-{4-^2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-lylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxyJ7-phenyl^-carbamatj P. 170,60C.
Beispiel 18 Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 13 Teilen Schwefelkohlenstoff und 2,1 Teilen !!,N'-Methantetraylbis-Zicyclohexananin7 in 15 Teilen Pyridin wird bei einer Temperatur von -10 bis -5°C tropfenweise unter Rühren in eine Lösung von 4,2 Teilen cis-4-Z2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl) l,3-dioxolan-4-ylmethoxyJ7-phenylamin in 25 Teilen Pyridin gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden bei der genannten Temperatur und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Teilen Essigsäure gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 50 Teilen Wasser versetzt. Der ge bildete Niederschlag wird abfiltriert, und das Piltrat wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert.. Das erhaltene Produkt wird mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden gesammelt und das Elutionsmittel abdestil-
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liert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-0xybispropan umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,2 Teile (69 % d. Th.) cis-l-£2-( 2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-isothiocyanatophenoxymethyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl7-lH-imida- zol; F. 13o°C.
Beispiel 19 Ein Gemisch aus 90 Teilen Ammoniumhydroxid, 5 Teilen cis-1-Z2-(2,1}-Dichlorphenyl)-4-(4-isothiocyanatophenoxymethyl)-l,3- dioxolan-2-ylmethyl7-lH-imidazol und 200 Teilen Methanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und dann mit Tri chlorine than extrahiert. Der TrIchlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Vervrendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (98 : 2 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus 4-
I-fethyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 2,8 Teile (54 % d. Th.) cis-N-[il-^2-(2,il-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylj-thioharnstoff; F. 4°
25 Beispiel20
A) Ein Gemisch aus 33,8 Teilen 4-(l-Piperazinyl)-phenoldihydrobromid, 11,2 Teilen Essigsäureanhydrid, 42 Teilen Kaliumcarbonat und 300 Teilen 1,4-Dioxan wird 3 Tage unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der feste Rückstand wird in Wasser gerührt und dann mit Natriumhydrogencarbonat versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Trichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Die gebildete Verbindung wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, Ausbeute 5»7
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1 Teile l-Acetyl-4-(4-hydroxyphenyl) -piperazin; F. l8l,3°C.
B) Ein Gemisch aus 2,4 Teilen der gemäß (A) erhaltenen Verbindung, 0,4 Teilen IJatriumhydriddispersion (78 %), 75 Teilen Diine thy Is ulf oxid und 22,5 Teilen Benzol wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 4O°C gerührt, dann mit 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Diahlornhenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylnethylmethansulfonat versetzt, worauf das Rühren 16 bis 13 Stunden bei einer Temperatur von 1OO°C fortgesetzt wird.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das erhaltene Produkt wird mit 1,1 '-CKybisethan extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Kethyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute 3,2 Teile (59 % d. Th.) cis-l-Acetyl-4-£4-£i-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl]-piperazin; F, 1460C.
Beispiel 21
Ein Gemisch aus 21 Teilen der gemäß Beispiel 20 erhaltenen Ver bindung, 10 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen 1-Butanol wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Benzol versetzt. Das gesamte Gemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert.
Das Piltrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 13,9 Teile (71 % d. Th.) cis-l-{4-Z"2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3
dioxolan-4-ylmethoxy_7-phenyIj -piperazin; P. 170,7°C. 30
Beispiel 22
Ein Gemisch aus 0,9 Teilen Isothiocyanatomethan, 4,9 Teilen der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung und 100 Teilen 1,4-Dioxan wird 16 bis 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus 1,4-Dioxan umkristallisiert. Das Kristallisat wird abfiltriert und erneut
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aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 2,7 Teile (47 % d. Th.) cis-4--[4-1A2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazoli-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy_7-phenylj-N-methyl-l-piperazincarbothioamidmonohydrat; F. 133,20C. 5
Beispiel 23
Ein Gemisch aus 1 Teil Isothiocyanatoethan, 4,9 Teilen der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung und 130 Teilen Dichlormethan wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-0xybispropan digeriert. Das ernaltene Produkt wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 5,2 Teile (89 % d. Th.) cis-4-£4-Z"2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^-N-ethyl-1-piperazincarbo- thioamidhemihydrat; F. l87,9°C.
Beispiel 24 Ein Gemisch aus 0,7 Teilen Isocyanatomethan, 4,9 Teilen der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung und 100 Teilen 1,4-Dioxan wird Ib bis 1δ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (93 : 2 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,7 Teile (66 % d. Th.) cis-4-{4-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-y!methyl)-l^-dioxolan^-ylmethoxyj-phenyl^ -N-meohyl-1-piperazincarboxamidmonohydrat; F. 120,6 C.
Beispiel25
Gemäß Beispiel 24, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen Isocyanatoethan bzw. Isocyanatopropan, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
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cis-4-{4-Z2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l^-dioxolan-^-ylmethoxyJ-phenylj-N-ethyl-l-piperazincarbox-
amidmonohydratj F, 121,20C
cis-4-[4-Z2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l^-dioxolan^-yl.r.ethoxyJ-phenylj-N-propyl-l-piperazincarbox- amiddihydratj F.1ll,l°C.
Beispiel 26 Ein Gemisch aus 1 Teil Kaliuraisocyanat, 4,9 Teilen der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 0,6 Teilen Essigsäure, 53 Teilen V/asser und 50 Teilen 1,4-Dioxan wird 16 bis 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und !!ethanol (93 : 2 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Slutionsmittel wird abdestilliert· Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2 Teile (38 % d. Th.) cis-il-^-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylniethoxy7-phenyI3-I-piperazincarboxamid; F. 139,3°C.
Beispiel 27
Ein Gemisch aus 1,2 Teilen Kohlensäurechloridmethylester, 4,9 Teilen der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 2 Teilen Natriumhydrogencarbonat, 100 Teilen 1,4-Dioxan und Teilen Wasser wird l6 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 3,3 Teile (69 % d. Th.) ci3-Methyl-4-[4-Z'2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylJ -1-piperazincarboxy-
lat; F. 137,5°C.
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- vf' 281UÜ96
1 Beisplel28
Gemäß Beispiel 27 wird durch Umsetzen von Kohlensäurechloridethylester mit der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung cis-Ethyl-4-Jl|-Z"2-(2,i|-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyD-ljS-dioxolan-^-ylmethoxyJ-phenyl^-l-piperazincarboxy- lat hergestellt; P. 112,20C.
Beispiel 29 Ein Gemisch aus 60 Teilen Ameisensäure und 4,9 Teilen der gemaß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit einer 50prozentigen Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-;-iethyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 5,3 Teile (100 % d. Th.) cis-4-Ji»-£2-(2,i|-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^-1-piperazincarboxaldehyd; F. 153,4°C.
Beispiel 30
Ein Gemisch aus 2 Teilen Dimethylcarbaminsäurechlorid, 4,9 Teilen der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 4 Teilen Kaliumcarbonat, 130 Teilen Dichlormethan und 20 Teilen Wasser wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und 16 bis 18 Stunden bei .Raumtemperatur gerührt. Die Dichlormethan-Schicht wird abgetrennt, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan digeriert. Die erhaltene Verbindung wird ab filtriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 4,8 Teile (86 % d. Th.) cis-4-£4-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyI)-1,3-dioxolan-4-yImethoxy7-phenyl^-N,N-
dimethyl-1-piperazincarboxamid; F. 143,80C. 35 ... »
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1 Beispiel31
Ein Gemisch aus 1,5 Teilen Benzoylchlorid, 4,9 Teilen der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 3 Teilen Kaliumcarbonat, 130 Teilen Dichlormethan und 20 Teilen Wasser wird 1 Stun-
5 de bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser
wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird dann abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das entsprechende Oxalat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Ethanol und 2,2'-0xybispropan umkristallisiert. Ausbeute 5,9 Teile (80 % d. Th.) cis-1-Benzoyl-i|-[-4-Zr2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^-piperazinoxalat-(2:3)
heinihydrat; F. 132, 9°C.
15
Beispiel 32
Ein Gemisch aus 1,5 Teilen Propionsäureanhydrid, 4,9 Teilen der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 130 Teilen Dichlormethan wird bei Raumtemperatur erst 2 Stunden und nach Zugabe von 20 Teilen Wasser eine weitere Stunde gerührt. Nach dem Trennen der Schichten wird die organische Schicht eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Hethyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert, mit Kaliumcarbonat behandelt und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 3»6 Teile (66 % d. Th.) cis-l-{4-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl5-4-(l-oxopropyl)-piperazin; F. 122,7°C
30 Beispiel33
Ein Gemisch aus 10 Teilen Schwefelkohlenstoff, 19,6 Teilen der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 2,4 Teilen Natriumhydroxid, 80 Teilen Methanol und 100 Teilen Wasser wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 7,5 Teilen Dimethylsulfat wird das Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser
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versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 4-rlethyl-2-pentanon digeriert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, Ausbeute
.5 23,1 Teile (100 % d. Th.) cis-Kethyl-4-{4-£"2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylj-1-piperazincarbodithioat; P. 132,9°C.
Beispiel 3 4
Ein Gemisch aus 1,7 Teilen Kohlensaurechloridphenylester, 4,9 Teilen der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 130 Teilen Dichlormethan wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und nach der Zugabe von 20 Teilen Wasser eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Vom Reaktionsgemisch wird dann die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-0xybispropan digeriert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 5,3 Teile (87 % d. Th.) cis-Phenyl-4-£4-£2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7- phenyl_j-l-piperazincarboxylat; P. 159,5°C.
Beispiel 35
Gemäiä Beispiel 20 (3), jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-l-Acetyl-4-[4-Z!2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-lylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^-piperazin;
l-Acetyl-4-{4-£2-( 4-chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-y!methyl)-l,3-r*ioxolan-4-ylmethox5t7-pheny I^-piperazin;
-£2-( 4-bromphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-
l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyI^-piperazin; 35
^-£2-( 4-fluorphenyl)-2-(lH-iniidazol-l-ylmethyl)-
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r · ger -,
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1 l^-dioxolan^-ylmethoxyj-phenylj-piperazin;
l-Acetyl-4-£iJ-^2-(216-äichlorphenyl)-2-(lH-imldazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^-piperazin; 5
l-Acetyl-4-[4-Z2-(lH-inidazol-l-ylmethyl)-2-(4-iaethylphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylme thoxji7-phenyl^-piperaz in;
l-Acetyl-4-£4-ZT2-( lH-iinidazol-1-y !methyl)-2-( 4-chlor-2-methy !phenyl)-l^-dioxolan^-ylmethoxyj^-pheny Ij-piperazin.
Beispiel 36
Ein Gemisch aus 174 Teilen 2-3rom-l-(3-chlorphenyl)-ethanon, 31 Teilen 1,2,3-Propantriol, 7,4 Teilen 4-I-iethylbenzolsulfonsäure, 94 Teilen l-3utanol und 523Teilen Benzol wird unter Verwendung eines v/asserabscheiders 20 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das ReaktionsGemisch wird dann auf eine verdünnte Natriumhydroxidlösuns gegossen, und die gebildeten Schichten v/erden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Methy1-benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute 233 Teile cis+trans-2-(Brommethyl)-2-(3-chlorphenyl)-l,3-dioxolan-4-methanol.
233 Teile der erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 144 Teilen Pyridin und 1135 Teilen Trichlormethan gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von etwa 5°C wird sie bei einer Temperatur von unter 100C tropfenweise mit 149 Teilen Benzoylchlorid versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, und die gebildeten Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird einige Stunden in Hexan gerührt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert
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r <51 . -,
und an der Luft getrocknet. Ausbeute 123 Teile cis+trans-£2-(Brommethyl) -2-( 3-chlorphenyl) -1, 3-dioxolan-iJ-ylmethyl7-benzoat.
Ein Gemisch aus 26 Teilen lH-Imidazol und 68,5 Teilen einer 30prozentigen NatriuiiEiethanolatlösung wird 15 Minuten unter Rückfluß gerührt. Nach der Zugabe von 90 Teilen N,N-Dimethylfornamid wird bis zu einer inneren Temperatur von 130 C Methanol abdestilliert. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 102,5 Teilen cis+trans-Z*2-(3rommethyl)-2-(3-chlorphenyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl7-benzoat in 225 Teilen N,N-DimethyIformamid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, dann abgekühlt und mit Wasser versetzt. Das erhaltene Produkt wird dreimal mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute *»3 Teile cis+trans-£2-(3-Chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl) -1, 3-dioxolan-4-ylrnethyl7-benzoat.
Ein Gemisch aus *I5 Teilen der erhaltenen Verbindung, 36 Teilen einer 50prozentigen Natriumhydroxidlösung, 600 Teilen 1,4-Dioxan und 200 Teilen Wasser wird 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in Wasser gegossen. Nach der Zugabe von Trichlormethan werden die gebildeten Schichten getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 2-Propanon und 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Nach 2stündigem Rühren in einem Eisbad wird das Salz ab filtriert und getrocknet.
Ausbeute 14 Teile eis+trans-2-(3-Chlorphenyl)-2-(lH-imidazoll-ylmethyl)-l,3-dioxolan-^-methanolmonohydrochloridj P.198,3°C.
Ein Gemisch aus 68 Teilen cis+trans-2-(3-Chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyD-l^-dioxolan-JJ-methanol und 57Ο Teilen Pyridin wird auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt. Nach dem Entfernen des Eisbades wird das Gemisch tropfenweise mit 26,3
J 809831/0964
Γ 53, Π
Teilen Methansulfonylchlorid versetzt (exotherme Reaktion unter Temperaturanstieg auf 200C). Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das erhaltene Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 2-Propanon und 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute 32 Teile £2-(3-Chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-lylmethyl)-1 ^-dioxolan-^-ylmethylJ-iiiethansulfonatmonohydrochlorid.
Beispiel 37
Gemäß Beispiel 36, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Metnansulfonate erhalten:
Z2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl)-2-(3-methylphenyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl7-methansulfonat;
Z2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-yl:nethyl7-methansulfonat.
Beispiel 38
Ein Gemisch aus 1,6 Teilen 1H-1,2,4-Triazol, 54 Teilen N,N-Dimethylformamid und 45 Teilen Benzol wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen werden 0,73 Teile Natriumhydriddispersion (73 %) zugegeben, und das ganze Gemisch wird 30 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der Zugabe von 3,9 Teilen cis-2-(Brommethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethylbenzoat wird das Rühren des Gemisches 16 bis l8 Stunden bei einer Temperatur von 1500C fortgesetzt. Das Reaktionsnrodukt wird dann abgekühlt, in iasser gegossen und dreimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten 3enzolextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute 8,5 Teile cis-
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£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(IH-I,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylJ-benzoat.
Ein Gemisch aus 239 Teilen der erhaltenen Verbindung, 200 Teilen 50prozentiger Natriumhydroxidlösung, 1500 Teilen 1,4-Dioxan und 300 Teilen Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in V/asser gegossen und mit Dlchlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und. Methanol (95 ί 5 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Ausbeute 89 Teile eis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-methanol; F. 133,2°C.
Ein Gemisch aus 30,6 Teilen der erhaltenen Verbindung und 75 Teilen Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit 17,2 Teilen Methansulfonylchlorid versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemische xfird in Eiswasser gegossen und zweimal mit Diehlormethan extrahiert. Die vereinig ten Dichlormethanextrakte v/erden zweimal mit verdünnter SaIz-
^ säure und dann zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (95 : 5 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Ausbeute 21 Teile cis- £2<-(Σ, 4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl7-methansulfonat; F, 93°C.
Beispiel 39
Ein Gemisch aus 13,2 Teilen l-(4-Methoxyphenyl)-?iperazindihydrochlorid, 5,1 Teilen 1-Butanal, 9 Teilen Natriumacetat und
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30 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und bei Umgebungsdruck unter Verwendung von 1 Teil Pailadium-auf-Holzkohle als Katalysator mit '.iasserstoff umgesetzt. Nachdem die berechnete Menge '.-/asserstoff verbraucht worden ist, wird der Katalysator aofiltriert. Das FiItrat wird eingedampft, Der Rückstand wird mit '.vasser versetzt und das Produkt ausgefällt. Es wird abfil triert, mit //asser gewaschen und in einem Gemisch aus Ethanol und 2-?ropanol in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Durcn Zugabe von 2,2'-Oxybispropan wird das Salz ausgefällt.
Es wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Ethanol und 2,2' Oxybispropan umkristallisiert. Ausbeute 13,1 Teile (3l % d. Th.) l-3utyl-4-(4-methoxyohenyl)-pinerazindihydrochlorid; F. 214,20G.
15 Beispiel 40
Gemäß 3eispiei 39, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Aldehyde oder Ketone, werden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
l-(4-Methoxyphenyl)-^-propylpiperazindihydrochlorid; F.214,7°C 20
l-(4-I"ethoxyphenyl) -^-(l-raethylpropyl) -piperazindihydro-
cnlorid; F. 223,5°C
1 _ (n -i-Te tnoxyp heny 1) -4 - (2 -me t hyloropy 1) -pipe razindihy dro Chlorid; F. 220,3°G
l-(ii-I';ethoxyphenyl)-4-(l-methylethyl)-piperazindihydrochlorid; F. 23O,1°C
l-C^-IiethoxyphenylJ-^-CphenylmethylJ-piperazindihydrochlorid; F 231I0C
3eispiel Hl
Ein Gemisch aus 12,5 Teilen l-Butyl-JJ-iiJ-methoxyphenyD-piperazindinydrochlorid und 150 Teilen einer iJSprozentigen L3sung von Sromwasserstoff in Eisessig wird l6 bis 1-3 Stunden unter
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Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird mit 2-Propanon digeriert. Die erhaltene Ver bindung wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 13,1 Teile (81 % d. Th.) 4-(4-Butyl-l-oiperazinyl)-
5 pnenolmonohydrobromid; F. 23l,9°C.
Beispiel 4 2
Gemäß Beispiel 4l, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge des entsprechenden (4~Kethoxyphenyl)-pioerazins, werden folgende Verbindungen hergestellt:
4-(4-Propyl-l-piperazinyl)-phenolsesquihydrobromidj F.241,30C
4-£4-(l-Methylpropyl)-l-piperazinyl_7-phenoldihydrobromid; F. 230,4°C
15
4-£l-(2-Kethylpropyl)-l-piperazinyl7-phenol; F. 0
4-£4-(l-Methylethyl)-l-piperazinyl7-phenol; F. 247,40C
4-^-(Phenylinethyl) -l-piperazinylj-phenolmonohydrobromid; F. 264,7°C.
Beispiel 43 Ein Gemisch aus 17 Teilen 4-(l-PiOerazinyl)-phenoldihydrobromid, 7 Teilen Kohlensäurechloridethylester, 21 Teilen Kaliumcarbonat und 250 Teilen 1,4-Dioxan wird 43 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird heiß abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der feste Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Die L5sung wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch eingestellt. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,5 Teile Ethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazincarboxylatj F, l63,8°C.
Beispiel 44 Gemäß Beispiel 43> jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge von 2- oder 3-(l-?iperazinyl)-phenoldihydrobromid, werden
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folgende Verbindungen hergestellt:
Etnyl-4-(2-hydroxyphenyl)-l-piperazlncarboxylat; F. l4l,8°C
Ethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-l-piperazincarboxylat; F, 123,4°C, 5
Beispiel 45
Eine Lösung von S3 Teilen 3-(l-Piperazinyl)-phenoldihydrobromid in 36Ο Teilen Wasser und l30 Teilen Trichlormethan wird bei einer Temperatur von 100C unter Rühren portionsweise mit 42 Teilen Matriumhydrogencarbonat versetzt· Anschließend werden bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten tropfenweise 2o Teile Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute 37 Teile (70 % ά. Th.) l-Acetyl-4-(3-hydroxyphenyl)- piperazin; F. 186,10C.
Beispiel 4 6
Ein Gemisch aus 12,9 Teilen 4-(l-Piperazinyl)-phenoldihydrobromid, 4θ Teilen Ethanol und 50 Teilen Wasser wird unter Rühren mit 12,6 Teilen Natriumhydrogencarbonat versetzt. Anschließend werden bei einer Temperatur von 00C tropfenweise 6,4 Teile Methansulfonylchlorid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren l6 bis 13 Stunden fortgesetzt. Das aus-
25
gefällte Produkt wird abfiltriert und in Wasser aufgenommen. Nacn dem alkalisch-Einstellen mit einer Natriumhydroxidlösung wird das ProduKt 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann über Hyflo filtriert. Nach dem Ansäuern des Filtrats mit Essigsäure tfird das ausgefällte Produkt abfiltriert und getrocknet. Ausbaute 2,3 Teile l-(4-Hydroxyphenyl)-4-(methylöulfonyl)-piperazin; F. 2O4,9°C.
Beispiel 47
Eine Lösung von 3,6 Teilen N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methylacet-
35
amid in 100 Teilen Dimethylsulfoxid werden unter Rühren 0,7 Teile einer Natriumhydriddispersion (73 %) zugegeben. Das Rühren
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wira bis zur Beendigung des Schäumens fortgesetzt. Nach der Zugabe von 3,4 Teilen cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-lylmetnyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat wird das Gemisch 3 Stunden bei einer Temperatur von 10O0C gerührt, dann abge-
•5 kühlt und in 'Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit verdünnter Matriumhydroxidl3sung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das entsprechende Oxalat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute 9,2 Teile cis-N-pl-/"2-( 2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^-M-methylacetamidoxalat ( 1 : l)j F. 11O0C,
Beispiel 48 Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen in Form der freien Base oder nach deren Behandeln mit einer entsprechenden Säure in Form des entsprechenden Salzes ernalten:
10
20 25
Π N
CH
R4 CH3 Base oder Salz Iao 136 C
Ar 2(COOH^C2K3OH mess s 193 C
2,4-Cl2-C6H3 CH2-CH(CH3)2 3HCl. H2O eis 179 C
1,4- Cl2-C6H3 3HCl. H2O eis
2,4-Cl2-C6H3 eis F.
tV
35
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- 48 -
28CMQ96
1 Ar CH(CH3J2 Base oder Salz Isomeres P. 8« C
C
ν		 2,4-Cl2-C6H3 3HCl . CH- eis 192,
(CH2)3CH3 CHOH-CH 5' C
2,4-Cl2-C6H3 CH2-CH2-CH3 3KCl. HO eis 178, 1· C
2,4-Cl2-C6H3 CH2-C6H5 2 1/2 (COOH)2 eis 171. 8° C
2,4-Cl2-C6H3 CO-CH3 3KCl . H2O eis 212, C
3-CH3-C6H4 6 ο (E)-KOOC-CH =
CH-COOH		 - 162, C
2,4-Cl2-C6H3 CO-CH3 ba.se eis 209" 9e C
3-Cl-C6H4 (COOK)2 eis 190,
Beispiel 49
Gemäß 3eispiel 4, jedoch unter Einsatz äquivalenter Kengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
cis-4-Z2-(2,^-Dichlorphenyl)-2-(lH-imldazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-il-ylniethoxy7-2-nitrophenylamin; P. 143,1°C
ci3-4-/T2-(2,4-Dichlorphenyl) -2-( lH-imidazol-1-y !methyl) -1,3-dloxolan-^-ylmethoxyj'-N-ethylphenylainin; P. 143°C
cis-Sthyl-4-^2-£2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imldazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethox3L7-phenyl^-l-piperazincarboxylatdihydrocnlorid; P. 195,4°C
30
Beispiel 50
Gem'lß 3eispiel 3» jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
atnyl-4-{'4-£2-(lH-lmidazol-l-ylnethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-l,3-dioxolan-4-ylnethoxyJ7-ohenyl]-l-Ti33razincarboxylat-
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1 (E)-2-succinat (2 : 1); F. 159,9°C
l-Acetyl-4-£4-£2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-l,3-dioxolan-il-ylmethoxy7-phenyl^-piperazln; F. 0
cis-Ethyl-4-['3-Z."2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl) 1,3-dioxolan-4-ylmethoxyj-phenyl^-l-plperazincarboxylat; F.
119,5°C
ci3-l-Acetyl-4-[3-£2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imldazol-l-ylinethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy.7-phenylr-piperazindihydrobromidmonohydrat; F. 206,5°C.
Beispiel 51
Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen eines entsprechenden N-(Hydroxyphenyl)-acetamid, werden folgende Verbindungen hergestellt:
cis-:i-[2-Z2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imldazol-l-ylmethyl)-l,3-äioxolan-4-ylmethoxy_7-phenyl^-acetamidnitrat; F. 183,6°C 20
cis-N-[3-^2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylnethoxy7-phenyl^-acetamidnitrat; F. 170,50C.
Beispiel 52
Ein Gemisch aus 2,2 Teilen N-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-acetamid, 4,2 Teilen cis-/f2-(2,4-Dichlorphenyl) -2-(lH-imidazoll-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyL7-methansulfonat, 3 Teilen Kaliumcarbonat und 90 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid wird 16 bis 13 Stunden bei einer Temperatur von 1200C gerührt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wird zweimal mit Dicnlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden zweimal mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 80 Teilen Methanol aufgenommen und dann mit 2 Teilen einer 30prozentirran Uatriummethanolatlösung versetzt. Das Gemisch wird 1 3tunde unter Rückfluß gerührt und dann in Wasser gegossen.
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-5Q-
Die organische Schicht v;ird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-?rooanol in das entsprechende Hydrocnlorid überführt. Das erhaltene Salz wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 Teile (25 % d. Th.) cis-
5-ZT2-(2,il-Dichlornhenyl)-2-(lH-iinidazol-l-ylraethyl)-l,3-dioxolan-4-ylni9thoxy7-2-nitror)henylaininnonohydrochlorid; F. 242,9°C.
Beisoiel 53
Gemää Beispiel 52, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Cl
eis
N-R
R4 Base oder Salz - P. -
C2H5 !
CH2-CH2--CH3
CH(CH3J2
(CH2)3-CH3
CH2-CH(CH3J2
GH(CH3J-CH2-CH3
CO-CH3
SO2-CH3
CH2-C6H5
C6H5 		Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base 1/2H2O
Base
Base 		126,1#C
122,2*C
115f6'C
116,3*C
lllf4*C
120,3*C
lOOjS'C
176, rc
152,1*C
107,1'C
13471*C
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ORIGINAL INSPECTED
1 Beispiel54
Ein im Wasserbad gekühltes Gemisch aus 25 Teilen cis-1- -c4-£2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxyj-phenyl^-piperazin, 27,7 Teilen Kaliumcarbonat und 375 Teilen Tri chlorine than wird bei einer Temperatur von 20 bis 23 C unter Rühren tropfenweise mit 5,7 Teilen Kohlensäurechloridrüethylester versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Hyflo filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand tfird in einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon, einer kleinen Menge Methanol und 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 23 Teile (74,15 % d. Th.) cis-Methyl-4-£4-£2-(2,4-dichlorpnenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7- pnenylj-l-piperazincarboxylatdihydrochloridj F. 192,9°C,
Beispiel 55
Gemäß Beispiel 54, Jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
cis-Methyl-4-[4-£2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-lylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxyJ-phenylj-l-piperazincarboxylat; F, 134,7°C
cis-Ethyl-4-{4-/2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-lylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxyJr-phenyl3-l-piperazincarboxylatdihydrochlorid; F. 17O,4°C
cis-Ethyl-4-{4-£2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl^-1-piperazincarboxy- lütdihydrochlorid-hemihydrat; F. 1730C
cis-Phenyl-4--[4-£2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-lylmethyi)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^ -1-piperazincarbpxylatj F. 112,4°C.
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2804Q36
Beispiel56
Ein Gemisch aus 1,56 Teilen Propionsäureanhydrid, 4,9 Teilen cis-l-{i<-Z2-(2,4-Dichiorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetiiyl)-l,3~dloxolan-4-ylmethoxy7-phenylj-piperazin, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 130 Teilen Dichlormethan wird 2 Stunden bei einer Temperatur von IQ0C gerührt. Nach der Zugabe von /lasser werden die sich bildenden Schichten getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (97 : 3 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus 2-Propanol und 2,2·-Oxybispropan umkristallisiert. Ausbeute eis-l-jVz^-C2,4-Dichlorphenyl)-2-(IH-1,2,4-triazcll-yln:sthyl)-l, 3-dioxolan-4-ylmethoxy.7-phenyl! -4-(l-oxopropyl)-pipsrazindihydroehlorid (1,2 Teile); F. 180,9° C.
3eispiel 5 7
Gemäß Beispiel 56, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge Buttersäureanhydrid, wird die folgende Verbindung hergestellt:
cis-l-[4-Z2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl) l,3-dioxolan-4-ylmethoxyJ'-phenylj-4-(l-oxobutyl)-piperazindihydrochlorid; F. 177,7°C.
Beispiel 58 Sin Gemisch aus 1,34 Teilen 2-Chloressigsäureethylester, 5 Teilen cis-l-[4-Z2-(2,4-Dlchlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^-piperazin, 2,75 Teilen Kaliumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 6O0C gerührt. Das Reaktionsgemiscn wird in Siswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen,
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r . fc3 -
- »a _ 28Ü4Ü96
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus !-!ethylbenzol und Ethanol (90 : 10 Volumenteile) als Elutionsinittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der ölige Rückstand wird aus 4-i<Iethyl-2-pentanon umkristallisiert. Die ernaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet, Ausbeute
2 Teile cis-Ethyl-4-[4-£'2-(2,4-dichlorohenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetnyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy_7-OhenylT-1-piperazinacetat; P. 130,7°C.
Beispiel 5 9
Ein Gemisch aus 1 Teil 2-Chloracetamid, 5 Teilen cis-l-[4-£2-(2,it-Dichlorphenyl)-2-(lH-imldazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-
4-ylmethoxyj-phenyl^-piperazin, 2,76 Teilen Kaliumcarbonat und 50 Teilen Dimethylsulfoxid wird 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird durch Säulenchromatograohie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol
(95 : 5 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Ausbeute 1,5 Teile cis-4-{4-/"2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylj- 1-piperazinacetamid; P. 150,2°C.
Beispiel 60
Eine Lösung von 5 Teilen Ethylamin in 55 Teilen 1,2-Ethandiol wird unter Rühren mit 4,5 Teilen cis-Ethyl-1-[i»-Z2-(2>M-dichlorpnenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxyj-phenyl^-l-piperazinacetat versetzt. Das Gemisch wird erst 5 Stunden bei einer Temperatur von 400C und dann weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und einge- · "*
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. 28Ü4Ü96
dampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ethylacetat und 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3 Teile cis-i|-^4-£2-(2,1l-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-
5 l,3-dioxolan-4-ylmethoxyJ-phenylj-N-ethyl-l-piperazinacetanid; F. 117,2°C.
Beispiel 61
Gemäß Bsisoiel 60, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Hange von Methylamin, wird die nachfolgende Verbindung hergestellt:
cis-il-[4-Z^-(2,1t-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-äioxolan-ii-ylmethoxy7-phenyl3-N-methyl-l-piperazinacet-
amidtrihydrochloridmonohydrat; P. 212,2°C. 15
Beispiel 62
Sin Gemisch aus 20,7 Teilen cis-N-?4-Z2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^- M-methylacetamidoxalat (1 : 1), 15 Teilen Kaliumhydroxid und IdO Teilen 2-Propanol wird 16 bis 13 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol in das entsprechende Oxalat überführt. Das erhaltene Salz wird abfiltriert. Die entsprechende freie Base wird in üblicher Weise freigesetzt und aus 1,1'-Oxybisethan auskristallisiert. Ausbeute 9 Teile (57 % d. Tn.) cis-4-Z2-(2,il-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-lylmethyl)-l,3-dioxolan-il-ylm9thoxx7-N-inethylphenylaminj P.
30 113, H0C,
Beispiel 63
Ein Gemisch aus 53,7 Teilen cis-l-Acetyl-i<-[4-£2-(2>4-dichlorphenyl)-2-(1H-I,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan- ^-ylnethoxyJ-phenylj-piDerazin, 4,9 Teilen Natriumhydroxid und 300 Teilen l-3utanol wird 16 bis 13 Stunden unter Rück-
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28D4Q36
fluiä gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird zweimal mit 7/asser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Sriulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Geniisches aus Trichlormethan und Methanol (95 : 5 Valumenteile), gesättigt mit Ammoniak, als Slutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 11,7 Teile· eis-l-[4-/2-(2,4~Dichlorpheny1)-2-(IH,1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy_7-phenylj-piperazin} ?. 13O,6°C,
Beispiel 64
2in Gemiscn aus 60 Teilen Ameisensäure und 6 Teilen der gemäß Beispiel 63 erhaltenen Verbindung wird 16 bis l8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch eingestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Diehlormethanextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Hexan und !-!ethanol (45 : 45 : 10 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,5 Teile cis-4-^4-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yImethoxy7-phenyl\-l-piperazincarbox- a^denyd; P. 137,3°C.
Beispiel 65
Ein Gemisch aus 2,3 Teilen Benzoylchlorid, 7,35 Teilen der gemäß Beispiel 63 erhaltenen Verbindung, 3 Teilen Kaliumcarbonat und I30 Teilen Di chlorine than wird 2 Stunden bei Raumtempe-
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Γ χ
ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Ge-■niscnes aus Trichlorinethan und Methanol (95 ; 5 Volumenteile) als alutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Hlutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus 2,2'-3xybispropan umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 1,3 Teile eis-l-Benzoyl-4-£4-£2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-trlazol-1-y !methyl )-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy.7-phenyl^-pipera- ; F. l4O,3°C
Beispiel 6 6 Ein Genisch aus 1,3 Teilen Methansulfonylchlorid, 4,9 Teilen
cis-l-{4-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-y!methyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy_7-phenyl( -piperazin, 3 Teilen Kaliumcarbonat und 150 Teilen Trichlormethan wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 Teilen Wasser wird das Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 4-Kethyl-2-pentanon und 5 Tropfen Wasser digeriert. Durch Zugabe von 2,2'-0xybispropan wird das Produkt ausgefällt. Es wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 5 Teile cis-l-{4-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy_7-phenyVt -4-(methylsulfonyl) piperazinmonohydrat; F. 113°C.
Beispiel 67 Gemäß Beispiel 66, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
cis-l-{4-,£2-( 2,4-Dichlorphenyl) -2-(lH-imidazol-l-y !methyl) -
l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^-4-(phenylmethyl3Ulfonyl)-piperazin; F. 138,2°C
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Γ „^. 28Ü4Ü96
cis-l-^-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,i»-triazol-l-ylmethyl) 1, 3 -dioxolan-4-ylmethoxy_7 -phenyl^ -4 -(phenylmethy1sulfonyl) piperazinmonohydrat; F. 135,1°C.
5 Beisplel63
Gasförmiges Ethylenoxid viird 1 Stunde durch ein gerührtes Gemisch aus 5 Teilen cis-l-£4-/~2-( 2,1J-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-^-ylmethoxy7-phenyl^-piperazin und 30 Teilen Methanol geleitet, wobei unter Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (95 : 5 Volumen teile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert, Der 31ige Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und Petrolether umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2 Teile CiS-1J-^1J-ZS-C2,1J-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-1J-ylmethoxyj-phenyll -1-piperazinethanol; F. I1Jo, 1J0C.
Ein Gemisch aus 5,3 Teilen der erhaltenen Verbindung, 50 Teilen Dime thy. Is ulf oxid und 45 Teilen Benzol wird bis zur völligen Auflösung gerührt und dann mit 0,622 Teilen einer Natriumhydriddispersion (76 %) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Gasentwicklung weiter gerührt. Nach der Zugabe von 2,2 Teilen Bromethan wird das Gemisch 16 bis 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden weitere 2 Teile Bromethan in 2 Portionen zugegeben, wobei zwischen den Zugaben jeweils ein Zeitabstand von 2 Stunden liegt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (95:5 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das
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t Elutionsmittel wird abdestilliert. Der 31ige Rückstand wird aus 4-:fethyl-2-pentanon umkristalllslert« Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,7 Teile cIs-l-£4-
(»py)(yy)t,3ol ^-ylmethoxyJ'-phenylj-ft-^-ethoxyethylJ-plperazln; F. l40 bis 145,4°C.
Beispiel 6 9 Sin Genisch aus 5 Teilen cis-i-Aeetyl-
TO phenyl) -2-(lH-imidazol-l-y!methyl} -1, 3-dIoxolan~if-ylniethoxy7-pnenylj-plperazln, 1 Teil Lithiumaluminiumhydrid und 90 Teilen Tetrahydrofuran wird 1 Woche bei Raumtemperatur gerührt« Das Reaktionsgemisch wird durch schrittweise Zugabe von 1 Teil Wasser, 1,5 Teilen einer 53?rozentigen :iatrlumhydroxldl3sung und 3 Teilen Wasser zersetzt. Der gebildete niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft« Der Rückstand wird In istaanoi in das entsprechende Oxalat überführt« Das gebildete Salz wird abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 3*7 Teile (56 % ä. Th.) cls-l-|4-£2-(2,i{-DIchlorphenyl}-2-CiH-lmIdazol-l-yl-
20 methyl) -1» 3-dioxolan-ii-ylmethoxyJr-phenyl^ -^-ethylpiperazlnoxalat; F, l69*7°C
Beispiel 70 Ein Gemisch aus 6ö Teilen cls-l-Acetyl-ft-j^S-CSeii-dlehlor-
phenyl)-2-(lH-Imidazol-l-y!methyl}-!,3-dIoxolan-ft-ylniethoxjr7-phenyl^-piperazln und 400 Teilen ^-i'Tethyl-S-pentanon wird unter Rückfluß erhitzt und mit Aktivkohle behandelt« Die Aktivkohle wird dann abfiltriert und das Filtrat auf eine Temperatur von etwa 30°C abgekühlt« Das Filtrat wird dann langsam mit 29 Teilen 2-Propanol versetzt und unter Rühren mit gasfiralgrera Cniorwasserstoff gesättigt« Das gebildete Hydroenlorid νΐΆ-t man In 3 Stunden auskristallisieren« Es wird abfiltriert und zweimal au3 2-Propanol umkrlstalllsiert« Ausbeute 33 Teile cis-l-Acetyl-4-|4-£2-(2l,4-dichlorphenyl)-2-
35 (IH-Imldazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylinethoxyj-phenyl^- plperazindlnydrochlorldj F, 219,3°C«
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t Beispiel 71
Gemäß Batspiel 3β» Jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen eier ent sprechenden Ausgangs stoffe,, werden die folgenden Methan-
sulfonate hergestellti
.5 £2-( ^-Chlarphenyl^-ClH-imidazol-t-y !methyl) -1 ,,3-dioxolan-
4-y/lüiethyU-raethansulfonat
y/lnte thy U-ä©thans ul fona t ta
£2.(4,-Fluorphenyl>-2-(lH-.iniidazol-l-ylm.ethyl) -1,3-dioxolan-4-y Inte thyU -me thansul f onat
^J-C2fc6-Dichlorphenyl}-2-(lH-imidazQl-l-y!methyl)-lt3-diQxQlan-1:5 ^-ylmethyU-methansul fonat
/J-C 2-tlH-rüiidazol-l-y !methyl) -2-( ^-methy !phenyl) -113-dio xolan-4-y In^ thy/U'-nie thansul fonat
-2-(4-chlQr-2-methylphenyl) -1,3-
Beispiel 7 2
<*@η£& Beispiel 4, Jedoch unter Einsatz, äquivalenter Mengen der entsprechendem Ausgangsvertjindungen,, i^erden die folgenden gen der allgemeinen Formal Γ. hergestellt:
-2-(lH-iniidazal-i-y!methyl}-1,3-dio xolan-
-2-ClH-itnidazol-l-ylniethyl) ·-1,3-dioxolan-
a:-EthyI-4-£2-ClK-imidazol-l-ylme thy 1) -2-( 3-methylphenyl) -1,3
diiaxolan-4 -y Ime tho xy7 -pheny 1 amin 35
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5? 28Q4Q36
dio xo lan-4 -y Ims t'aoxjj -phenyl amin
4-£2-( 2 , 4-Dicnlor?henyl} -2-( IH-I» 2, 4-trIazal-l -y Isxethyl) -1, 3
5 a
laa.-4-y Ina thaxyj?-phenyl^-acetamid
:i-^4-£2-C^-3rQ3iphanyl)-2-ClH-inicEazol-l-y!methyl)-1,3-diaxolan-4-ylmathQxyZ-onenyl^-henzaniici
Ethyl-£4-Z2-( lH-iaiidazol-1-y !methyl} -2-C 3-methy !phenyl) -1, 3-dioxolan-4-y lure thaxjc7-phenyl^-carbaciat
aiaxoian-4-ylnatha xy7 -
:i-|-'f-ZT2-C: 2s^-DtohlQrphenyl) -2-(1H-I »2, 4-triazol-I-y !methyl) I4 3-ctiaxalaa-4-ylmsthaxy^-ahenyli -acetantci
li
-phenoxymethyl?- ,3-dIoiolan-2-ylmethyl^-lH-imidazal
l-^2-(4-3rampiienyl) -4-Z^-(l-pIperIdlnyl) -phenoxymethyU-1B 3-ciioxolaπ-2-ylmethyll -IH-irnidazal
l-|2-(3-wethy!phenyl)-4-Z^-Cl-pyrraIidinylJ-phenoxymethylj- » 3-dioxolan-2-ylmathylc -ifT-imidazal
-22-( 4-:fethaxypaanyl) -^-Z^-Cl
, 3-dIoxalan-2~ylnethyll-lH-im±dazal
1 - £s-( 2 » 4-Dlchlarphenyl) -4-£4-C 1-pyrraldinyl J -phenaxymethylj 1» 3-diaxolan-2-ylmethyl\-IH-1,2,4-triazal
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1, 3-dloxolan-2-y !methyl^ -IH-1,2, 4-trlazol
^£C3py)( .5 lan-4-ylmethoxx7-phenyl^-morpholin
Z{_|ii-ß-(lH-imidazol-l-y !methyl)-2-(3-iaetiiylphenyl}-l, 3-dloxolan-^l-y Ine thoxyj-pheny Ij-morpholin
4-{it-i2-(lH-Iniidazol-l-y !methyl)-2-(if-methoxyohenyl)-li 3 dioxolan-^-ylmethoxyJ-phenyl^-morpholin
^k-£2- (2,4-Dichlorphenyl) -2-( IH-1, 2, ft-trlazol-l-y !methyl) ,3-dloxolan-4-ylmethoxy7-phenylj-morrinolln «
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Claims (1)

  1. VfGSSIUS · VOSSIUS · HILTL · TAUCHNER - HEUNEMANN -η
    PATENTANWÄLTE
    SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 . PHONE: (O89) 474.O75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN TELEX 5-29 453 VOPAT D
    .5 u.Z.: M 516 (Hi/ko) Case: JAB 232
    JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. Beerse, Belgien 10
    " l-(l,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazole und -IH-1,2,1J-triazole und deren Salze, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung bei der Bekämpfung pathogener Pilze und Bakterien "
    Prioritäten: 31. Januar 1977, V.St.A., Nr. 764 263
    21. November 1977, V.St.A., Nr. 853 728
    Patentansprüche
    l-(l,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazole und -IH-I,2,4-triazole der allgemeinen Formel I
    und ihre Salze1 mit Säuren sowie ihre Stereoisomeren, wobei bedeuten
    Q ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
    809831/0964 -1
    ORIGINAL INSPECTED
    2604096 Ar eine gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragende Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind und ein Halogenatom, einen NIederalkyl- oder Niederalkyloxyrest darstellen,
    ■5 A entweder
    a) eine Isothiocyangruppe der Formel Ca)
    -N=C=S Ca)
    oder
    b) einen Aminorest der allgemeinen Formel Cb) 10
    -N^ 1 Cb)
    in der R. und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein T.'/asserst off atom oder einen Niederalkylrest darstellen, oder
    c) einen Rest der allgemeinen Formel Cc)
    Il
    -NH-C-CY)1n-R-T Cc)
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe, m die Zahl O oder 1 und R-, ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Mono- oder Dihalogennlederalkylrest oder eine gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten tragende Phenylgruppe darstellen, wobei die Substituenten an der Phenylgruppe gleich oder verschieden sind und jeweils ein Halogenatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkyloxyrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß X ein Schwefelatom darstellt, Y eine NH-Gruppe und m die Zahl 1 bedeuten, und für den Fall, daß Y ein Sauerstoffatom und m die Zahl 1 darstellen, R, kein tfasserstoffatom bedeutet, oder
    d) einen Rest der allgemeinen Formel Cd)
    35 \/
    in der Z eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, eine
    809831/096«
    Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel =N-R2, darstellt, wobei Rj. ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Niederalkyloxyniederalkyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Niederalkyloxycarbonyl-, Niederalkyloxycarbonylmethyl-, Mono- und Diniederalkylaminocarbonyl-, Niederalkylaminocarbonylmethyl-, Niederalkylaminothioxomethyl- oder Niederalkylthiothioxomethylrest oder einen Phenylmethylsulfonyl-, Phenoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylmethyl-, Phenyl-, Phenylmethyl- oder eine gegebenenfalls bis zu »2 Substituenten tragende Benzoylgruppe bedeuten, wobei die Substituenten an der Benzoylgruppe gleich oder verschieden sind und ein Halogenatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkyloxyrest darstellen, und
    15 R ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe, »
    wobei A eine Aminogruppe darstellt, wenn R' eine Nitrogruppe bedeutet.
    2. l-Acetyl-4-{4-Z2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-lylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl\-piperazin.
    3. 4-^-Z5-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-
    l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^-morpholin. 25
    4. N-[4-Z2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylj-formamid.
    5. 4-£4-Z2-(-2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylj -N-methyl-1-piperazincarbox-
    amid.
    6. 4-{4-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylj-1-piperazincarbonsäure-
    35 ethy!ester.
    809831/0964
    ο 28Q4Q9
    7. 4-£4-/2-(2,4-Dichlorpheny]>2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy_7-phenyl V-l-piperazincarbonsäureme thy 1-ester.
    l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-OhenylV-piperazin.
    9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    D-CH2-W (II)
    in der D den Rest der allgemeinen Formel II1
    ■N
    Jl
    Ϊ Ar (II1)
    in der Q und Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W einen reaktionsfähigen Esterrest darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    (III)
    umsetzt, in der A1 einen ReIH; der allgemeinen Formel (b), einen Rest der allgemeinen Formel (c) (wobei R1 kein Wasserstoff atom bedeutet, falls m die Zahl 1 darstellt) oder einsn Rest der allgemeinen Formel (d) bedeutet, in der R^ keinen HydroxyniederalkyIrest darstellt, und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und hierbei eine Ver- - bindung der allgemeinen Formel I-a
    R
    herstellt oder
    (O) eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-lf L 809831/0964
    28ÜA036
    D-CH2-O H' -V-NH0 (I-a-11)
    in der D die vorstehende Bedeutung hat, in an sich bekann-.5 ter Weise in das entsprechende Isothiocyanat der allgemeinen Formel I-b
    N=C=S (i-b)
    überführt, in der D die vorstehende Bedeutung hat, oder
    (c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-c
    D-CH2-O-^ _\ NH-C-NH2 (I-c)
    in der D die vorstehende Bedeutung hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel I-b in einem Lösungsmittel mit Ammoniumhydroxid umsetzt, oder
    (d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-d
    D-CH2-OHf -f NH-C-NH-R3 (I_d)
    in der D, X und R, die vorstehende Bedeutung haben, wobei X ein Sauerstoffatom darstellt, wenn R, ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-11 in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    R-N=C=X (IV)
    erhitzt, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R, die vorstehende Bedeutung hat, oder
    (p) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-e '
    D-CH9-O
    in der D, m und R^ die vorstehende Bedeutung haben, eine
    Verbindung der allgemeinen Formel I-a-11 mit einem Acylie-
    809831/0984
    1 rungsmittel behandelt, oder
    (f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-f
    jf\_ A^ ii
    D-CH2-O -/' ^V-N N-C-NH-R5
    in der R1- ein Wassers to ff atom und einen Niederalkylrest darstellt und D und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2
    in der D die vorstehende Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    R-N=C=X (V)
    erhitzt, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß X ein Sauerstoffatom darstellt, xtfenn R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, und im übrigen R,-die vorstehende Bedeutung hat, oder (g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-g
    D-CH2-OH^ Λ-ύ N-R]| f Cl-β)
    in der R1,' einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Niederalkyloxycarbonylmethyl-, Aminocarbonylmethyl-, Niederalkylaminocarbonylmethyl- oder Phenylmethylrest darstellt und D die vorstehende Bedeutung hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel W-R^1 alkyliert, in der W und R1.1 die vorstehende Bedeutung ha-
    30 ben, oder
    zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-g, in der R1,1 eine Hydroxyethylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 mit Ethylenoxid umsetzt oder
    zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-g, in der R1.1 einen primären oder sekundären Niederalkyl-
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    2PQA096
    rest oder eine Phenylmethylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 in Anwesenheit eines Katalysators und einer Base mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton reduktiv aminiert oder
    zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-g, in der R1,1 einen Niederalkylaminocarbonylmethylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I-g, in der Rh' einen Niederalkyloxycarbonylmethylrest darstellt, in an sich bekannter V/eise mit einem entsprechenden Niederalkanamin umsetzt oder
    (h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-h
    .1-R11" (I-h)
    ' \_/ v_y 4
    in der D die vorstehende Bedeutung hat und Rj." einen Niederalkanoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Phe«nylmethylsulfonyl-, NiederalkyIoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- oder Mono- oder Diniederalkylaminocarbonylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 mit einem Acylie-
    rungsmittel behandelt oder
    (i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-i
    D-CH2-O -C ^ Ii 9-C-S-(niederalkyl) (I-i)
    in der D die vorstehende Bedeutung hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 in einem Lösungsmittel mit Schwefelkohlenstoff und einem entsprechenden Alkylierungsmittel behandelt oder
    zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der A die allgemeine Formel (d) bedeutet, in der Z einen Rest der allgemeinen Formel =N-Rjj darstellt und R^ einen Niederalkyloxyniederalkylrest bedeutet, die entsprechende hydroxyniederalkylsubstituierte Verbindung in an sich bekannter Weise entsprechend der vorgenannten Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-a aus den
    809831/0984
    Γ 8
    Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III alkyliert
    und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in
    ein Salz oder in ein anderes Stereoisomeres überführt. 5
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-il-ylmethylmethansulfonat
    mit l-Acetyl-Jl-CJj-hydroxyphenyD-piperazin umsetzt. 10
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2,i|-Dichlorphenyl)-2-(lH-iinidazol-1-y lme thyl)-l,3-dioxolan-4-y lme thy lme thans ul fonat
    mit ^-(^-Morpholinyl)-phenol umsetzt.
    15
    12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methylJ-l^-dioxolan-JJ-ylmethoxyJ-benzamid mit Ameisensäure umsetzt.
    13. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man l-£4-Z2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl^-
    plperazin mit Isocyanatomethan umsetzt. 25
    lh. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch f>, dadurch gekennzeichnet, daß man l-[4-Z!2-(2,i|-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl3-
    piperazin mit Ethylcarbonochloridat umsetzt, 30
    15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man l-^i-^-Ca.il-DichlorphenyD-S-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-i*-ylmethoxy7-phenylj-
    piperazin mit Methylcarbonochloridat umsetzt. 35
    16. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-
    L 809831/0964 J
    2804Ü96 imidazol-l-ylmethyl)-lt3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat mit l-Acetyl-4-(i{-hydroxyphenyl)-piperazin umsetzt,
    17. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei .5 der 3ekänipfung pathogener Pilze und Bakterien.
    809831/0964
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