PL113973B1 - Process for preparing novel azilo derivatives - Google Patents

Process for preparing novel azilo derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL113973B1
PL113973B1 PL1978204348A PL20434878A PL113973B1 PL 113973 B1 PL113973 B1 PL 113973B1 PL 1978204348 A PL1978204348 A PL 1978204348A PL 20434878 A PL20434878 A PL 20434878A PL 113973 B1 PL113973 B1 PL 113973B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
ylmethyl
cis
parts
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
PL1978204348A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27117424&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL113973(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of PL113973B1 publication Critical patent/PL113973B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

**** Plltiilj %w Twórcawynalazku: — Uprawniony z patentu: Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse (Belgia) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azylowych, a zwlaszcza 1H-imidazolu i 1H-1,2,4-triazolu.W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3575999 i nr 3936470 oraz w opisie patento¬ wym Belgii nr 835579 przedstawiono szereg 1-/1,3 o wlasnosciach przeciwgrzybowych i przeciwbakteryjnych. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynJazku róznia sie w sposób zasadniczy od powyzszych zwiazków rodzajem podstawnika w pozycji 4 czesci dioksala- nowej.Nowe pochodne 1H-imidazolu i 1H-1,2,4-triazolu o wzorze ogólnymi oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalne kwasne sole addycyjne i stereochemicznie izomeryczne postaci przedstawia wzór ogólny 1, w którym Q oznacza grupe CH lub atom N, Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl z 1 do 3 podstawnikami niezaleznie takimi jak chlorowiec, nizszy alkil o 1-6 atomach C i nizszy alkiloksyl o 1-6 atomach C, A oznacza grupe amino¬ wa o wzorze -^-/Rt//R2/t w którym R2 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub nizszy alkil o 1-6 atomach C, oraz oznacza grupe o wzorze 29, w którym X oznacza atom O lub S, Y oznacza atom O lub grupe NH, m jest liczba calkowita 0 lub 1, a R3 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, o 1-6 atomach C, mono- i dwuchlorowco- /nizszy alkil/,fenyl lub podstawiony fenyl, przy czym podstawiony fenyl ma 1 lub 2 podstawniki niezaleznie takie jak chlorowiec, nizszy alkil o 1-6 atomach C i nizszy alkiloksyl o 1-6 atomach C, przy czym, gdy X oznacza atom S, to Y oznacza grupe NH, a m wynosi 1 lub, gdy m wynosi 1, to R3 jest rózne od wodoru, ponadto A oznacza rodnik o wzorze 30, w którym Z oznacza wiazanie pojedyncze, atom O, grupy CH2 i N-R4, gdzie R4 oznacza wodór, nizszy alkil, o 1-6 atomach C /nizszy alkiloksy/nizszy alkil, nizszy alkanoil, nizszy alkilosulfonyl, fenylometylosulfonyl, nizszy al kiloksykarbonyI, nizszy alkiloksykarbonylometyl, fenoksykarbonyl, amino- karbonyl, mono- i dwu/nizszy alkilo/aminokarbonyl, aminokarbonylometyl, /nizszy alkilo/aminokarbonylo- metyl, /nizszy alkilo/aminotiokarbonyl, /nizszy alkilotio/tioksometyl/, fenyl, fenylometyl, benzoil lub podsta¬ wiony benzoil, przy czym podstawiony benzoil ma od 1 do 2 podstawników niezaleznie takich jak chlorowiec, nizszy alkil i nizszy alkiloksyl, natomiast R oznacza we wzorze ogólnym 1 wodór lub grupe nitrowa, przy tym, gdy R oznacza grupe nitrowa, to A oznacza grup^ aminowa.2 113 973 Okreslenie "nizszy alkil" oznacza w calym opisie rodniki weglowodorowe o prostym lub rozgalezionym lancuchu majace od 1 do 6 atomów wegla, takie jak na przyklad metyl, etyl, 1-metylo-etyl, 1,1'-dwumetyloetyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl itp. Okreslenie „nizszy alkanoil" obejmuje rodniki alkanoilowe o prostym lub rozgalezionym lancuchu majace od 1 do 6 atomów wegla, takie jak na przyklad formyl, acetyl, propanoil, 2-metylopropanoil, butanoil, pentanoil, heksanoil itpc, a okreslenie „halo" odnosi sie do halogenków o masie atomowej mniejszej niz 127, czyli oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, • W korzystnych zwiazkach objetych wzorem ogólnym 1, Q oznacza grupe CH, a R oznacza wodór. W szcze¬ gólnie korzystnych zwiazkach o wzorze ogólnym 1 Ar oznacza grupe mono- lub dwuchlorowcofenylowa, a zwlaszcza 2,4-dwuchlorofenylowa.Celem uproszczenia strukturalnego przedstawienia zwiazków o wzorze ogólnym 1, jak równiez pewnych zwiazków wyjsciowych i posrednich uzywanych do ich przygotowania, grupe 2-Ar-2-/1H-imidazolo-1-ylometylo lub 1H-1,2,4-triazolo-1-ylometylo/-1,3-dioksalano-4-ylowa, w której Ar ma znaczenie poprzednio wskazane, bedzie w dalszej czesci opisu przedstawial wzór 3a, w którym Q oznacza grupe CH lub atom N, przedstawiony w frinych wzorach symbolem D.Zwiazki o wzorze ogólnymi, otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze D—CH2—W, w którym D okresla wzór 3a a W oznacza reaktywna reszte estrowa, taka jak na przyklad chlorowiec, metylosulfonyloksyl, 4-metylofenylosulfonyloksyl, z odpowiednio podstawionym fenolem o wzorze 4 wedlug schematu 1, otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 2. Reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze 4 mozna prowadzic wedlug standardowych procedur O-alkilowania, na przyklad przez zmieszanie reagentów przy nieco podwyzszonych temperaturach oraz w obecnosci odpowiedniej zasady, w odpowiednim obojetnym dla reakcji rozpuszczalniku organicznym takim jak na przyklad 4-metylo-2-pentanon, N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dwu metylosu Ifotlenek lub w mieszaninach takich rozpuszczalników jak na przyklad z weglowodorami aromaty¬ cznymi jak benzen, metylobenzen itp. Odpowiednie do powyzszego celu zasady stanowia weglany metali alkali¬ cznych i metali ziem alkalicznych, kwasne weglany, wodorki, na przyklad weglan sodu, kwasny weglan sodu, weglan potasu, wodorek sodu.Jesli w zwiazku o wzorze 2, A oznacza grupe aminowa -N/Ri//R2/, w której co najmniej jeden z podstawników Ri lub R2 oznacza wodór, podstawnik (o wzorze 5) lub niepodstawiony rodnik 1-piperazynyIowy (o wzorze 6), to w opisanej poprzednio reakcji wedlug schematu 1 nalezy zastosowac fenol o wzorze 4, w którym grupa aminowa lub piperazynylowa jest chroniona przez odpowiednia grupe chroniaca P (zwiazki o wzorach 7 i 8) celem unikniecia N-alkilowania oraz celem zapewnienia mozliwosci usuniecia srodkami klasycznymi grupy ochronnej w otrzymywanych zwiazkach odpowiednich o wzorach 9 i 10E Ilustruje to schemat 2. Odpowiednie grupy ochronne stanowia na przyklad nizszy alkanoil i nizszy alkiloksykarbonyl latwo usuwaIne przez hydrolize zasadowa.Zwiazki o wzorach 11 i 12, jak równiez zwiazki o wzorze 16, w którym R3 oznacza grupe fenylowaa m wynosi 1, oraz zwiazki o wzorze 16, w którym R3 oznacza nizszy alkil a m wynosi 0, opisano równiez w zglo¬ szeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 764265 dokonanym w dniu 3i stycznia 1977 r., które nastepnie zlozono jako zgloszenie uzupelniajace w tym samym dniu co niniejsze zgloszenie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3, w którym Q oznacza grupe CH, oraz metody otrzymywania tych zwiazków przedstawiono w opisie patentowym Belgii nr 837831. Ogólnie reaktywne estry o wzorze 3 mozna otrzymac w nastepujacej kolejnosci reakcji.Odpowiedni 1-Ar-2-bromoetanon o wzorze 24 poddaje sie reakcji ketolizacji za pomoca 1,2,3-propanotrio- lu wedlug sposobów analogicznych jak opisane w „Synthesis", 1974/1/, 23.W korzystnym sposobie przeprowadzenia tej reakcji oba reagenty poddaje sie refluksowaniu przez kilka godzin w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, przy czym wode usuwa sie metoda (o wzorze 5) azeotro- powa, korzystnie w obecnosci prostego alkoholu takiego jak na przyklad etanol, propanol, butanol, pentanol i inne, oraz w obecnosci odpowiedniego mocnego kwasu jak kwas 4-metylobenzenosulfonowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi sa na przyklad weglowodory aromatyczne jak benzen, metylobenzen, dwu- metylobenzen j podobne oraz weglowodory nasycone jak cykloheksan. Otrzymany w ten sposób dioksalan o wzorze 25 poddaje sie nastepnie reakcji z chlorkiem benzoilu celem otrzymania benzoesanu o wzorze 26, który nastepnie przereagowuje sie z 1 H-imidazolem lub 1H-1,2,4-triazolem.Ostatnia reakcje korzystnie prowadzi sie mieszajac i ogrzewajac reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, na przyklad wN,N-dwumetyloformamidzie, w obecnosci odpowiedniej silnej zasady metalu, na przyklad metanolanu sodu. Reakcja ta prowadzi ze zwiazku przejsciowego p wzorze 27. Zadane reaktywne estry o wzorze ogólnym 3 otrzymuje sie a potem przeprowadzajac grupe wodorotlenowa otrzymanego w ten sposób zwiazku o wzorze 28 w reaktywna113973 3 grupe estrowa wedlug sposobów powszechnie znanych w stanie techniki. Na przyklad metanosulfoniany i 4-metylobenzenosulfoniany otrzymuje sie latwo w reakcji alkoholu z chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem 4-metylobenzosulfonylu, natomiast halogenki mozna otrzymac w reakcji alkoholu z odpowiednim srodkiem chlorowcujacym takim jak na przyklad chlorek sulfurylu, pieciochlorek fosforu, pieciobromek fosforu, chlorek fosforylu. Jesli reaktywny ester jest jodkiem, to najlepiej jest go otrzymac z odpowiadajacego chlorku lub bromku przez podstawienie jodu w miejsce tych chlorowców. Powyzsze reakcje ilustruje schemat 11.Znaczna czesc zwiazków wyjsciowych o wzorze 4 stanowia znane zwiazki a pozostale zwiazki wyjsciowe mozna ogólnie otrzymac zaminofenoli i /1-piperazynylo/fenoli postepujac wedlug znanych wstanie techniki metod jak to juz opisano przy otrzymywaniu zadanych grup A w zwiazkach o wzorze ogólnym 1, wychodzac ze zwiazków o wzorach 5 i 6. Jesli fenolowa grupa wodorotlenowa przeszkadzalaby w takim procesie syntezy, nalezy najpierw ochronic wspomniana wyzej grupe za pomoca odpowiedniej grupy chroniacej, która usuwa sie w pózniejszym etapie. Na przyklad chroniony fenol moze przyjac postac metoksy-zwiazku, którego grupe metoksylowa transformuje sie ostatecznie na zadana grupe wodorotlenowa przez poddanie metoksy-zwiazku dzialaniu odpowiedniego silnego kwasu, na przyklad kwasu bromowodorowego0 W tym samym celu mozna uzyc acyloksy zwiazek, którego grupe acylowa mozna usunac za pomoca hydrolizy alkalicznej.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja wlasnosci zasadowe, a wiec moga byc przeprowadzone w przydatne terapeutycznie kwasne sole addycyjne za pomoca reakcji z odpowiednim kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, to znaczy kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy, z kwasem siarkowym, azotowym lub tiocyjanowym, kwasem fosforowym oraz z kwasem organicznym takim jak kwas octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-oksopropionowy, szczawiowy, malonowy, 1,4-bursztynowy, /Z/-2-ma leinowy, /E/-2-maleinowy, 2-hydroksy-1,4-bursztynowy, 2,3-dwuhydroksy- 1,4-bursztynowy, 2-hydro ksy-1,2,3-propanotrójkarboksyIowy, benzoesowy, 3-fenylo-2-propylenowy, a-hydro- ksybenzenooctowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, 4-metylobenzenosulfo- nowy, 2-hydroksybenzoesowyt 1-amino-2=hydroksybenzoesowy, 2-fenoksybenzoesowy lub 2-acetyloksybenzo- esowy0 Z kolei sole przeprowadza sie w odpowiednie wolne zasady w zwykly sposób, na przyklad w reakcji z alkaliami takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu.Ze wzoru ogólnego 1 wynika, ze zwiazki objete niniejszym wynalazkiem maja w swoich strukturach co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, mianowicie atomy umiejscowione w pozycjach 2 i 4 rdzenia dioksala- nowego, a co za tym idzie moga one wystepowac pod róznymi stereochemicznie izomerycznymi postaciami.Stereochemicznie izomeryczne postaci zwiazków o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne kwasne sole addycyjne stanowia równiez istote niniejszego wynalazkue • Diastereoizomeryczne racematy zwiazków o wzorze ogólnym 1, oznaczone odpowiednio jako postaci cis i trans, wedlug regul opisanych w C.A., 76, lndex Guide, Section IV, str. 85/1972/, mozna otrzymac oddzielnie metodami konwencjonalnymi. Odpowiednie do tego celu metody obejmuja na przyklad krystalizacje selektywna i chromatografie rozdzielcza, na przyklad chromatografie kolumnowa.Poniewaz w zwiazkach przejsciowych o wzorze 3 konfiguracja stereochemiczna jest juz ustalona, mozliwe jest równiez oddzielenie postaci cis i trans na tym lub nawet wczesniejszym etapie, a odpowiednie postaci zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna z nich otrzymac w sposób wskazany poprzednio. Oddzielenie postaci cis i trans takich zwiazków przejsciowych mozna przeprowadzic metodami konwencjonalnymi, jak to opisano powyzej dla rozdzielenia postaci cis i trans zwiazków 10 < Jest oczywiste, ze racematy diastereoizomeryczne cis i trans moga byc dalej rozdzielone na izomery optyczne, cis/+/, cis/—/ oraz trans/+/, trans/—/, przy zastosowaniu metod znanych specjalistom w tej dziedzinie.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne kwasne sole addycyjne sa uzytecznymi srodkami do zwalczania grzybów i bakterii. Na przyklad stwierdzono, ze wspomniane zwiazki i ich kwasne sole addycyjne wykazuja wysoka aktywnosc przeciwko róznorodnym grzybom takim jak na przyklad Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyten rubrum, Phialophora verrucosa, Cryotococcus neoformans, Candida tropicalis, Uandida albicans, Mucer species, Aspergillusfumigatus, Sporotrichum schenokii i Saprolegnia species oraz przeciwko bakteriom jak na przyklad Erysipelotrix insidiosa, Staphylococci takim jak Staphyloccoc- cus hemolyticus i Streptoccoci takim jak Streptococcus pyogenes. W swietle potencjalnej, zarówno miejscowej jak i systemowej aktywnosci przeciwmikrobowej, zwiazki wedlug niniejszego wynalazku stanowia pozyteczne narzedzie rozkladu lub zapobiegania rozwojowi grzybów i bakterii, a w szczególnosci moga one byc skutecznie zastosowane w leczeniu osobników zakazonych takimi mikroorganizmami. » Silna aktywnosc przeciwmikrobowa zwiazków o wzorze ogólnym 1 potwierdzaja w sposób oczywisty dane otrzymane w ponizszych doswiadczeniach. Dane te przytoczono wylacznie dla zilustrowania uzytecznych wlasnosci przeciwmikrobowych i nie ograniczaja one wynalazku ani pod wzgledem zakresu podatnych mikro-4 113 973 organizmów, ani pod wzgledem zakresu wzoru ogólnego 1. » Doswiadczenie A: Aktywnosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 przeciwko kandidozie pochwowej u szczu¬ rów* W doswiadczeniu uzyto osobników zenskich szczurów Wister o ciezarze ciala okolo 100 g. Osobnikom tym usunieto jajniki oraz macice a po trzech tygodniach rekonwalescencji podawano podskórnie raz na tydzien przez trzy kolejne tygodnie 100 miligram undecylanu estradiolu w oleju sezamowym. Wywolana w ten sposób pseudo- -ruje kontrolowano za pomoca mikroskopowych badan rozmazów pochwowych^ Pozywienie i wode pozostawio¬ no dostepne ad libitum.. Szczury zakazono sródpochwowo komórkami Candida albicans w ilosci 8x 105 hodowanymi na pozywce Sabouraud'a przez 48godzin w 37°C, rozcienczonymi w fizjologicznym roztworze soli. Data zakazenia wahala sie od 25 do 32 dnia po chirurgicznym zabiegu zaleznie od pojawienia sie objawów sprowokowanej pseudo-rui0 < Leki bedace przedmiotem badania podano doustnie raz dziennie przez dwa dni poczawszy od dnia zakaze¬ nia. Dla kazdego doswiadczenia przeprowadzono doswiadczenie kontrolne leczenia typu placebo. Wyniki oceniono pobierajac rozmazy pochwowe za pomoca sterylnych wacików w kilka dni po zakazeniu. Waciki wpro¬ wadzano nastepnie do pozywki Sabouraud'a umieszczonej na plytach Petrie'go i inkubowano przez 48 godzin w37°C. Jesli rozwój Candida albicans nie wystepowal, to znaczy jesli zwierzeta nie byly zakazone na koncu doswiadczenia, dzialo sie tak dzieki podaniu leku, poniewaz podobne przypadki nie mialy nigdy miejsca w doswiadczeniach leczenia typu placebo.Tablice I, II i III podaja najnizsze doustne dawki badanego leku, które wykazywaly aktywnosc w 14 dniu po zakazeniu. • Doswiadczenie B: Aktywnosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 przeciwko kandidozie wola u indyków.Wola 14-dniowych indyków zakazono komórkami Candida albicans w ilosci 4x10* hodowanymi na pozywce Sabouraud'a przez 48 godzin w 37°C, rozpuszczonymi w fizjologicznym roztworze solu Objetosc zaszczepu wynosila 1 mililitr. Badany lek mieszano z 500 miligramami laktonu i nastepnie domieszano do 1000 g karmy bez innych dodatków. Stezenie badanego leku w.pozywieniu wyrazono w miligramach na kilogram.Karme z lekarstwem podawano zwierzetom przez 13 kolejnych dni poczynajac od dnia zakazeniat Na koncu doswiadczenia wszystkie zwierzeta pozbawiono zycia. Podczas autopsji wola usunieto, a nastepnie oczyszczono i zmielono* wultramikserze w 15 mililitrach sterylnego fizjologicznego roztworu solic Zliczenia kolonii dokonano na agarze Sabouraud'ac Wyniki podane w tablicach I, II i III reprezentuja ED50, to znaczy dawke lekarstwa, dla której wola 50% zwierzat byly calkowicie wolne od Candida albicans.Tablica I Zwiazek o wzorze 18 A | 1 ^NH2 -N/CH3/2 -NH-CHO -NH-CO-CH3 -NH-CO-C2H5 -NH-CO-CH/CI/2 podstawnik 0 wzorze 31 podstawnik 0 wzorze 32 podstawnik 0 wzorze 33 podstawnik 0 wzorze 34 Zasada lub sól 2 zasada 2/COOH/2H20 zasada zasada /COOH/2 /CH3/2-CHOH zasada zasada zasada zasada zasada Kandidoza pochwowa u szczurów; najnizsza efektywna doustna dawka w mg/kg 3 , 5 10 2,5 5 10 i 10 5 5 - 10 I Kandidoza wola u indyków ED50 w mg/kg karmy 4 | 125 31 31 31 31 125 63 16 31 31 | 113 973 5 - podstawnik o wzorze 35 -NH-CO-OCH3 -NH-CO-OC2H5 podstawnik 0 wzorze 36 -NH-CO-NH-CH3 -NH-CO-NH-C2H5 -NH-CS-NH2 -NH-CS-NH-CH3 -NH-CS-NH-C2H5 podstawnik 0 wzorze 37 I podstawnik 0 wzorze 38 podstawnik 0 wzorze 39 podstawnik 0 wzorze 40 podstawnik 0 wzorze 41 podstawnik 0 wzorze 42 podstawnik 0 wzorze 43 podstawnik 0 wzorze 44 podstawnik 0 wzorze 45 podstawnik 0 wzorze 46 podstawnik 0 wzorze 47 podstawnik 0 wzorze 48 podstawnik 0 wzorze 49 podstawnik 0 wzorze 50 podstawnik 0 wzorze 43 podstawnik 0 wzorze 52 podstawnik 0 wzorze 53 podstawnik 0 wzorze 54 podstawnik 0 wzorze 55 podstawnik 0 wzorze 56 -NH-CH2-CH3 -NH-CH3 podstawnik 0 wzorze 57 podstawnik 0 wzorze 58 podstawnik 0 wzorze 59 podstawnik 0 wzorze 60 podstawnik 0 wzorze 49 podstawnik 0 wzorze 61 2 zasada HN03 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada H20 zasada.H20 zasada.2H20 zasada.H20 2/COOH/2 2HCI 2HCI.1/2H20 2/COOH/2.C2H5OH 3HCI.H20 3HCI.CH3-CHOHCHJ 3HCI.H20 1 zasada.2 1/2/COOH/J zasada zasada zasada.H20 3HCI.H20 zasada zasada zasada zasada 3 40 5 5 10 10 10 20 10 5 — 2,5 5 <10 2,5 2,5 2,5 5 2,5 10 2,5 2,5 1,25 2,5 10 2,5 " ~ 2,5 - 2,5 2,5 5 1,25 2,5 - * 1,25 <2,5 1,25 4 16 31 16 125 125 125 — 125 125 C 16 16 125 " 8 8 16 125 16 125 125 125 31 8 31 - 16 - 31 16 31 - 31 31 16 — — 166 113 973 Tablica II Zwiazek o wzorze 51 A 1 /CH2/3-CH3 CH/CH3/-CH2-CH3 CO-C2H5 CO-0-C2H5 CHO CO-/CH2/2-CH3 CH2-CH/CH3/2 CH/CH3/2 CO-0-CH3 Su2—CH2—C5H5 CO-0-C6Hs / CH2 / 2 —CH3 CO-CH3 CH3 i S02-CH3 CO-C6H5 Zasada lub sól 2 zasada zasada 2HCI 2HCI zasada 2HCI zasada zasada zasada zasada.H20 zasada zasada zasada zasada zasada. 1t2H20 zasada Kandidoza pochwowa u szczurów; najnizsza efektywna doustna dawka w mg/kg 3 _ 2,5 - - 1,25 - 2,5 2,5 - - - - 1,25 1,25 1,25 1,25 Kandidoza wola u indyków i ED50wmg/kg karmy 4 16 63 8 8 I 16 j 16 31 - I 8 | 16 16 16 8 16 31 i i _l113 973 o N Kandidoza wola u indyków ED50 w mg/kg karmy Kandidoza pochwowa u szczurów; najnizsza efektywna doustna dawka w mg/kg Zasada lub sól Izo¬ mer cc < < I 1 CO CO ' CO r\T ' o cn" ir 1/2/E/ HOOC-CH= =CH-COOH zasada HN03 zasada zasada I I '0 'u '° X X X X Z I m I zwiazek 0 wzorze 43a zwiazek 0 wzorze 41a 3/-NH-CO-CH3/ zwiazek 0 wzorze 43b 4-NH2 _5 *" <* n « I I X X X '« 'iii 0 0 u 0 0 0 0 li i i i ^^ ^ 4 4 CN CNI CM X X X X X 0 00008 113 973 Niniejszy wynalazek przedstawia srodki wartosciowe pod wzgledem wlasnosci przeciwko grzybom i prze¬ ciwko bakteriom, zawierajace zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich kwasne sole addycyjne jako aktywny skladnik w rozpuszczalniku lub stalym, pólstalym lub cieklym rozcienczalniku, a ponadto przedstawia skuteczne sposo¬ by zwalczania rozwoju grzybów lub bakterii przez uzycie zwiazków o wzorze ogólnym 1 lub ich soli w ilosci skutecznej przeciwko grzybom i przeciwko bakteriom. Mieszaniny przeciwko grzybom i przeciwko bakteriom zawierajace skuteczna ilosc aktywnego zwiazku o wzorze ogólnymi, czy to samego czy to w polaczeniu z innymi aktywnymi terapeutycznie skladnikami, domieszane do odpowiednich nosników mozna latwo otrzymac stosujac techniki farmaceutyczne konwencjonalne dla zwyklego trybu podawania.Korzystne srodki maja postac jednostek dawkowania, które to jednostki zawieraja skuteczna ilosc aktywnego skladnika w mieszaninie z odpowiednim nosnikiem. Jednostki dawkowania zawieraja korzystnie od okolo 50 do okolo 500 miligramów, a korzystniej od okolo 100 do 250 miligramów aktywnego skladnika, jakkolwiek ilosc tego skladnika na jednostke dawkowania moze wahac sie w dosyc szerokich granicach.Ponizsze przyklady maja na celu zilustrowanie niniejszego wynalazku i nie ograniczaja jego zakresu.Wszystkie czesci wymienione w przykladach sa czesciami wagowymi, jesli nie sa inaczej opisane.Przyklad. I. Mieszanine 2,4 czesci N-/4-hydroksyfenylo/-benzamidu, 4,2 czesci metanosulfonianu cis-2-/2,4-dwuchlorofenylo/ -2-/1 H-imidazolo- 1-ylmetylo/ -1,3-dioksalano-4-ylmetylowego, 2 czesci weglanu po¬ tasu i 75 czesci dwumetylosulfótlenku miesza sie przez cala noc w 100°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna schladza sie i wylewa na wode. Produkt ekstrahuje sie dwukrotnie chloroformem. Polaczone ekstrakty przemy¬ wa sie dwukrotnie woda, suszy, odsacza i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z 1-butanolu. Produkt odsacza sie i suszy uzyskujac 2,7 czesci (wydajnosc 51%) cis-N- 4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylme¬ tylo/ -1,3-dioksalano -4-ylmetyloksy]-fenylo benzamidu; temperatura topnienia 217,6°C Pr z y k l a d II. Postepujac wedlug procedury z przykladu I oraz stosujac równowazna ilosc odpowied¬ niego podstawionego N-/4-hydroksyfenylo/benzamidu jako zwiazku wyjsciowego, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: cis-N-[4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1 H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenyloj -4-meto- ksybenzamid; temperatura topnienia 188,7°C cis-N-J 4-[2/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/ -1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenyloj-4-fluoro- benzamid; temperatura topnienia 198,2°C cis-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imtdazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksyJfenylojkarbaminian etylu; temperatura topnienia 178,9°C cis-4-bromo-4- {4[2/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1 H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano -4-ylmetoksy]fenyloJ benzamid; temperatura topnienia 217,9°C.Przyklad III. Mieszanine 2,3 czesci 4-chloro-N-/4-hydroksyfenylo/benzamidu, 0,4 czesci 78-procen- towej zawiesiny wodorku sodu, 75 czesci dwumetylosulfótlenku i 18 czesci benzenu miesza sie przez godzine w40°C. Nastepnie dodaje sie 4,2 czesci metanosulfonianiu cis-2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-y Imetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetylu i calosc miesza sie przez noc w 100°C.Mieszanine reakcyjna schladza sie i wylewa na wode. Produkt ekstrahuje sie dwukrotnie benzenem. Pola¬ czone ekstrakty przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z 1-butanolu. Pro¬ dukt odsacza sie i suszy uzyskujac 3,2 czesci (wydajnosc 58%) cis-4-chloro-N- £4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-yImetoksyjfenyloj benzamidu; temperatura topnienia 213,3°C.Przyklad IV. Mieszanine 1,8 czesci 4-/1-pirolidynylo/fenolu, 0,4 czesci 78-procentowej dyspersji wodorku sodu i 100 czesci dwumetylosulfótlenku miesza sie przez 1 godzina w40°C. Nastepnie dodaje sie 4,2 czesci metanosulfonianu cis-2/2,4*dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo/- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano-4-ylmetylu i kontynuuje mieszanie przez cala noc w 100°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna schladza sie i wylewa na wode.Produkt ekstrahuje sie eterem etylowym. Ekstrakt przemywa sie dwukrotnie woda, suszy, saczy i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z eteru butylowego. Produkt odsacza sie i suszy uzyskujac 2,3 czesci (wydaj¬ nosc 40%) cis-1-{ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 4-/4-/1 -pirolidynylo/fenoksymetylo/- 1,3-dioksalano- 2-ylmetyloj 1 H-imidazolu; temperatura topnienia 149,1°C.Przyklad V. Mieszanine 1,9 czesci 4-/4-morfolinylo/fenylu, 4,2 czesci metanosulfonianu cis-2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1 H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetylu, 2 czesci weglanu potasu i 80 czesci 4-metylo-2-pentanonu miesza sie i refluksuje przez noc. Mieszanine reakcyjna schladza sie, dodaje wode a produkt ekstrahuje dwukrotnie eterem etylowym. Polaczone ekstrakty suszy sie, saczy i odparowuje.Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent chloroform. Zbiera sie czyste frakcje i odparowuje eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru butylowego uzy¬ skujac po wysuszeniu 2,3 czesci (wydajnosc 48% cis-4-{4-[2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1 H-imidazolo- 1-ylmetylo/-113973 9 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]-fenylo3 morfoliny; temperatura topnienia 135°C.Przyklad VI. Mieszanine 1,9 czesci chlorowodorku 4-/dwumetyloamino/-fenolu, 4,2 czesci, metano- sulfonianu cis-2-/2,4-dwuchlorófenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano-4-ylmetylu, 4 czesci wegla¬ nu potasu i 80 czesci 4-metylo-2-pentanonu miesza sie i refluksuje przez noc. Nastepnie mieszanine reakcyjna schladza sie, dodaje wode i ekstrahuje produkt dwukrotnie eterem etylowym. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc przeprowadza sie w sól dwuetanolanowa w 2-propanonie i eterze izopropylowym. Sól odsacza sie i krystalizuje z etanolu uzyskujac 2,4 czesci (wydajnosc 37%) wodzianu dwu- szczawianu cis-4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1 H-imidazo!o- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]-N,N'-dwu- etylobenzenoaminy; temperatura topnienia 112,5°C.Przyklad VII. Mieszanine 1,8 czesci N-/4-hydroksyfenylo/ propanamidu, 4,2 czesci metanosulfonia- nu cis-2-/2,4-dwuchlorofenyJo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetylu, 2 czesci weglanu pota¬ su i 67,5 czesci N,N-dwumetyloformamidu miesza sie przez noc w 100°C. Mieszanine reakcyjna schladza sie nastepnie i wylewa na wode. Produkt ekstrahuje sie dwukrotnie benzenem. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc przeprowadza sie w sól dwuetanolanowa w 4-metylo-2-pentanqnie i eterze izopropylowym. Sól odsacza sie i krystalizuje z 2-propanolu. Produkt odsacza sie i suszy przez dwa dni w80°C uzyskujac 2,3 czesci (wydajnosc 37%) 2-propanolanu szczawianu cis-N-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo- /-2-/1H-imidazolo-1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenyloj propanoamidu; temperatura topnienia 116,9°C.P r z y k l ac VIII. Mieszanine 1,7 czesci metanosulfonianu z cis-2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazo- lo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetylu, 2 czesci weglanu potasu i 68 czesci N,1M-dwumetyloformamidu miesza sie przez noc w 100°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna schladza sie i wylewa na wode. Produkt ekstrahu¬ je sie dwukrotnie chloroformem. Polaczone ekstrakty przemywa sie dwukrotnie woda, suszy, saczy i odparowu¬ je. Pozostalosc rozciera sie na proszek w mieszaninie 4-metylo-2-pentanonu i eterze izopropylowym. Produkt odsacza sie i krystalizuje z 4-metylo- 2-pentanonu uzyskujac 2,8 czesci /wydajnosc 61%) cis-N-{4-[2-/2,4-dwu- chlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenyloj -acetamidu; temperatura top¬ nienia 180,5°C.Mieszanine 8,9 czesci cis-N-^4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenyloj-acetamidu, 1,5 czesci wodorotlenku potasu i 80 czesci 1-butanolu miesza sie i refluksuje przez noc. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, a do pozostalosci dodaje sie wode. Wytracony produkt odsacza sie i krystalizuje z metylobenzenu uzyskujac 6,6 czesci (wydajnosc 82%) cis-4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/1H-i- midazolo -1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]benzenoaminy; temperatura topnienia 164,4°C.Przyklad IX. A. Mieszanine 33,8 czesci dwubromowodorku 4-/1-piperazynylo/fenolu, 11,2 czesci bezwodnika kwasu octowego, 42 czesci weglanu potasu i 300 czesci 1,4-dioksanu miesza sie i refluksuje przez 3 dni. Mieszanine reakcyjna odsacza sie, a przesacz odparowuje. Stala pozostalosc miesza sie w wodzie i dodaje kwasnego weglanu sodu. Nastepnie calosc miesza sie przez 30 minut. Wytracony produkt odsacza sie i rozpusz¬ cza w rozcienczonym roztworze kwasu solnego. Roztwór ekstrahuje sie chloroformem. Nastepnie oddziela sie kwasna faze wodna i neutralizuje z etanolu uzyskujac 5,7 czesci 1-acetylo-4-/4-hydroksyfenylo/-piperazyny; temperatura topnienia 181,3°C.B. Mieszanine 2,4 czesci 1-acetylo-4-/4-hydroksyfenylo/-piperazyny, 0,4 czesci 78-procentowego zdysper- gowanego wodorku sodu, 75 czesci dwumetylosulfotlenku i 22,5 czesci benzenu miesza sie przez 1 godzine w 40°C. Nastepnie dodaje sie 4,2 czesci metanosulfonianu cis-2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmety¬ lo/- 1,3-dioksalano -4-ylmetylu i kontynuuje mieszanie przez noc w 100°C. Mieszanine reakcyjna schladza sie i rozciencza woda. Nastepnie produkt ekstrahuje sie eterem etylowym.Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z 4-metylo-2-pentanonu. Produkt odsacza sie i suszy uzyskujac 3,2 czesci (wydajnosc 59%) cis-1-acetylo-4-^4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imi- dazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksyJfenyloJpiperazyny; temperatura topnienia 146°C.Przyklad X. Do stale mieszanego roztworu 3,6 czesci N-/4-hydroksyfenylo-N-metyloacetamidu w 100 czesciach dwumetylosulfotlenku dodaje sie 0,7 czesci zdyspergowanego 78-procentowego wodorku sodu i konty¬ nuuje mieszanie az do zaniku pienienia. Nastepnie dodaje sie 8,4 czesci metanosulfonianu cis-2-/2,4-dwuchlorofe- nylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano-4-ylmetylu i calosc miesza sie przez 3 godziny w 100°C.Mieszanine reakcyjna schladza sie i wylewa na wode. Nastepnie produkt ekstrahuje sie dwuchtorometanem.Ekstrakt przemywa sie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodu,,suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc przeprowadza sie w sól szczawianowa w 2-propanolu. Nastepnie sól odsacza sie i krystalizuje z 2-propanolu uzys¬ kujac 9,2 czesci szczawianu (1:1) cis-N-£4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo/- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksala-10 113 973 no-4-ylmetoksy]fenolo3-N-metyloacetamidu; temperatura topnienia 110°C.Przyklad XI. Postepujac wedlug procedury z przykladu IV i uzywajac równowaznych ilosci odpo¬ wiednich zwiazków wyjsciowych, otrzymuje sie nastepujace zwiazki w postaci wolnej zasady lub w postaci kwasnej soli addycyjnej po poddaniu wolnej zasady dzialaniu odpowiedniego kwasu: Tablica IV Zwiazek o wzorze ogólnym 51 Ar 2,4-CI2-C4H3 2,4-CI2-C6H3 2,4-CI2-C*H3 2,4-CI2-C6H3 i 2,4-CI2-C6H3 2,4-CI2-C6H3 2,4-CI2-C#H3 3—Gn3—C/^114 2,4-CI2-C4H3 3-CI-C6H4 R4 CH3 CH/CH3/-CH2-CH3 CH2-CH/CH3/2 CH/CH3/2 /CH2/3CH3 CH2 —CH2 —CH3 CH2—C^ri5 CO-CH3 C6H5 CO-CH3 Zasada lub sól 2/COOH/2.C2HsOH 3HCI.H20 3HCI.H20 3HCL.CH3 CHOH-CH3 3HCI.H20 2 1/2/COOH/2 3HCI.H20 /E/-H0OC-CH=CH-C0OH zasada /COOH/2 Izo¬ mer cis cis cis cis cis cis cis — cis cis Temperatura topnienia 136,7°C 193,6°C 179,8°C 192,8°C 178,5°C 171,1°C 212,8°C 162,7°C 209°C 190,9°C Przyklad XII. Postepujac wedlug sposobu z przykladu IV i uzywajac równowaznych ilosci odpo¬ wiednich zwiazków wyjsciowych, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: cis-4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4«ylmetoksy]- 2-nitrobenzoesanu; temperatura topnienia 148,1°C, cis-3-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/1,3-dioksalano -4-ylmetoksy]- N-etylobenzoamine; temperatura topnienia 143°C, oraz dwuchlorowodorek cis-4-£2-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmeto¬ ksy ]fenylq3-1-piperazynokarboksylanu etylu; temperatura topnienia 195,4°C.Przyklad XIII. Postepujac wedlug sposobu z przykladu III i uzywajac równowaznych ilosci odpo¬ wiednich zwiazków wyjsciowych otrzymuje sie nastepujace zwiazki: /E/-2-meleinian /2:1/4-{4-[2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 2-/4-metoksyfenylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]feny- loj-1-piperazynokarboksylanu etylu; temperatura topnienia 159,9°C 1-acetylo-4-{4-[2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 2-/4-metoksyfenylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenylo} pipera¬ zyne; temperatura topnienia 171,4°C cis-4-[3-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy ]fenyloj-1-pipera- zynokarboksylan etylu; temperatura topnienia 119,5°C oraz jednowodzian dwubromowodorku cis-1-acetylo-4- £ 5-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmety- lo/-1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenylo}piperazyny; temperatura topnienia 206,5°C.Przyklad Xh/. Postepujac wedlug procedury z przykladu VII oraz uzywajac równowaznej ilosci N-/hydroksyfenylo/acetamidu zamiast N-/4-hydroksyfenylo/propanamidu, otrzymuje sie: azotan cis-N-^2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenylo}aceta¬ midu; temperatura topnienia 183,6°C oraz azotan cis-N- i3-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenylo( acetamidu; temperatura topnienia 170,5°C.Przyklad XV. Mieszanine 2,2 czesci N-/5-hydroksy-2-nitrofenylo/-acetamidu, 4,2 czesci metanosulfo- nianu cis[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetylu], 3 czesci weglanu potasu i 90 czesci N,N-dwumetyloformamidu miesza sie i utrzymuje w 120°C przez noc. Nastepnie mieszanine reakcyjna schladza sie i wylewa na wode. Produkt ekstrahuje sie dwukrotnie dwuchlorometanem. Polaczone ekstrakty przemywa sie dwukrotnie roztworem weglanu potasu, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc pochla¬ nia sie w 80 czesciach metanolu a nastepnie dodaje sie 2 czesci 30-procentowego roztworu metanolu sodu.113 973 11 Calosc miesza sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Mieszanine wylewa sie na wode i rozdziela powstale fazy. Faze organiczna suszy sie i odparowuje. Pozostalosc przeprowadza sie w sól chlorowodorowa w 2-propano- lu. Nastepnie sól odsacza sie i krystalizuje z etanolu uzyskujac 1,3 czesci (wydajnosc 25%) jednochlorowodórku cis-5-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano-4-ylmetoksy]- 2-nitrobenzenoami- ny; temperatura topnienia 242,9°C.Przyklad XVI. Postepujac wedlug procedury z przykladu III i uzywajac równowaznych ilosci odpo¬ wiednich zwiazków wyjsciowych otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Tablica V Zwiazek o wzorze ogólnym 31 r ^t CH3 C2H5 CH2—CH2—CH3 CH/CH3/2 /CHj/3-CH, CH2-CH/CH3/2 CH/CH3/-CH2-CH3 CO-CH3 S02-CH3 CH2—C$n5 C6H5 Zasada lub sól zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 1/2 H20 zasada zasada Temperatura topnienia 126f1°C 122,2°C 115,6°C 116,3°C 111,4°C 120,3°C 100,5°C 176,4°C 152;i°C 107,1°C 134,1°C Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych azylowych oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych kwas¬ nych soli addycyjnych i stereochemicznie izomerycznych postaci o wzorze ogólnym 1, w którym Q oznacza gru¬ pe CH lub atom N, Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl z 1 do 3 podstawnikami niezaleznie takimi jak chlorowiec, nizszy alkil o 1-6 atomach C i nizszy alkiloksyl o 1-6 atomach C, A oznacza grupe aminowa o wzo¬ rze -N-/R1/R2A w którym Ri i R2 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub nizszy alkil o 1-6 atomach C oraz oznacza grupe o wzorze 29, w którym X oznacza atom O lub S, Y oznacza atom O lub grupe NH, m jest liczba calkowita 0 lub 1, a R3 oznacza atom wodoru, nizszy alkil o 1-6 atomach C, mono lub dwuhalogeno/nizszy alkil/, fenyl lub podstawiony fenyl, przy czym podstawiony fenyl ma 1 lub 2 podstawniki niezaleznie takie jak chlorowiec, nizszy alkil o 1-6 atomach C lub nizszy alkiloksyl o 1-6 atomach C, przy czym gdy X oznacza atom S, to Y oznacza grupe NH, a m wynosi 1 lub gdy m wynosi 1, to R3 jest rózne od wodoru, ponadto A oznacza rodnik o wzorze 30, w którym Z oznacza wiazanie pojedyncze, atom O, grupy CH2 lub N-R4, gdzie R4 oznacza wodór, nizszy alkil o 1-6 atomach C, nizszy alkiloksy/nizszy alkil, nizszy alkanoil, nizszy alkilosulfonyl, fenylo- metylosulfonyl, nizszy alkiloksykarbonyl, nizszy alkiloksykarbonylometyl, fenoksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- i dwu/nizszy alkilo/aminokarbonyl, aminokarbonylometyl, nizszy alkilo/aminokarbonylometyl,/nizszy al- kilo/aminotiokarbonyl,/nizszy alkilotio/tioksometyl, fenyl, fenylometyl, benzoil lub podstawiony benzoil, przy czym podstawiony benzoil ma 1 lub 2 podstawniki niezaleznie takie jak chlorowiec, nizszy alkil i nizszy alkilo¬ ksyl, natomiast R oznacza we wzorze ogólnym 1 wodór lub grupe nitrowa przy czym, gdy R oznacza grupe nitrowa, to A oznacza grupe aminowa, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze D—CH2 —W, w którym D okresla wzór 3a, a W oznacza reaktywna reszte estrowa taka jak chlorowiec, metylosul- fonyloksyl lub 4-metylofenylosulfonyloksyl, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 2, przy czym reakcje przeprowadza sie za pomoca standardowej procedury O-alkilowania, w odpo¬ wiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w obecnosci odpowiedniej zasady, w podwyzszo¬ nych temperaturach, a gdy A w zwiazku o wzorze ogólnym 2 oznacza rodnik aminowy o wzorze -N/R1/R3/,12 113 973 w którym co najmniej jeden z podstawników Rt i R2 oznacza wodór, lub niepodstawiony rodnik 1-piperazynyIo¬ wy, to w powyzszonym przypadku korzystne jest uzycie fenolu o wzorze ogólnym 4, przy czym wspomniana grupa aminowa lub piperazynylowa chroniona jest przez odpowiednia grupe chroniaca P, otrzymujac zwiazki o wzorach ogólnych 9 i 10. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-acetylo-4 {4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/1 H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenyloj piperazyny oraz jej farmakologicznie dopuszczalnych soli kwasnych addycyjnie i stereochemicznie izomerycznych postaci, podda¬ je sie reakcji metylosulfonian 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/1 H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetylu z 1-acetylo- 4/4-hydroksyfenylo/piperazyna, a otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalne kwasne sole addycyjne i stereochemicznie izomeryczne postaci. 3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4J]4-[2-/2,4-dwuchlorofe- nylo/- 2-/1H-imidazolo- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenyloJmorfoliny oraz jej farmakologicznie dopuszczalnych kwasnych soli addycyjnych i stereochemicznie izomerycznych postaci, poddaje sie reakcji meta- nosulfonian 272,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-imidozolo- 1-ylmetylo/-1,3-dioksalano-4-ylmetylu z 474-morfoliny- lo/fenolem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania cis-1-acetylo-4- {4[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1 H-imidazolo- 1-ylmetylo/-1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]-fenylo3 piperazyny oraz jej farmakologicznie dopuszczalnych kwasnych soli addycyjnych, poddaje sie reakcji metanosulfonian 272,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1 H-imidazolo- 1-ylmetylo/-1,3-dioksalano- 4-ylmetylu z 1 acetylo-4- /4-hydroksyfe- nylo/piperazyna, a otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne kwasne sole addycyjne. 5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania cis-1 4-[272,4-dwuchlo- rofenylo/- 2-/1H-1,2,4-triazoli- 1-ilo-metylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetoksy]fenylo -4-/1-metyloetylo/piperazyny poddaje sie reakcji 4-[4-/1-metyloetylo/-1 -piperazynylojfenol z cis-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2-/1H-1,2,4-triazol- 1-ylmetylo/- 1,3-dioksalano- 4-ylmetylo]metanosulfonianem.ChW-Ar Chbs^Ar Wzór 3a Wzór 1 D-CH2-W + H0-hQ^A — D-CH2-0^Q(A lVzor3 Nzor4 Wzór 2 Schemat i113 973 d-ch*w-ho^Vn-p — d-ch2-o-Q-n-p ^ wzór3 " 'R(RiiubR2) R (Rii"»R2; Wzór7 Wzór 9 -^- D-CH2- 0^~V- NH (Rl lub Rz) R WzorS n D-CH2-W - HO-O-O-P— D-CH2- 0^Q-O_P '2 Wzór3 Wzór$ Wzór 10 _9±L_ D_CH2.0^^yr<(3H Wzór 6 Schemat 2 ^ Cl 0 0 _ CH3 1 L-CH2-0^f~VN~N~CH- CH, D CH2-Ch(3^lOH + R5_N=C=X Wzór6 X W*" '? D-CH2-0-^3"rOJ_(^~NH"R5 Wzór 17 t . . , Schemat 7 |CH2-0- Wiór6 Hzdr 2/ Wzór 20 Schemat 8113 973 D-CHfO^y-NHz + R3-N = C =X Wzór 12 Wzór 15 A d-<;h2-o- Wzór 14 Schemat S o O-CHfO-O-N"* °'-^-~ D-CHrO<3NH-C-(0kR3 Wzór12 Wlór /6 Schemat 6 ^ ci CH2 ^VCl ero i—l_CH2-0-< A Jfzor 18 V \ D-CHz-O^J^N^NH —u D-CHz-O-^^N^-Ri D-CHz-O-^}"^ Schemat 9 D-CH2- O^O^N^1^ + CS2+ Sr°dek alkauJQCy " Wzór6 S 0-CHZ-0-Q-l{^)M-fc-S-(w*»*y alkil) Wzór 23 Schemat 10 0 Br-CHj-fc-Ar * H0CH2-CH0H-CH20H - Wzór 24 BrCH2 Ar jC«HsCQCl erb ~' ~™~ 1—"—CH20H Schemat H can-113 973 BrCH2x^Ar 0 1—LCH2-0-C.-C6H5 h/z dr 26 /IH-imidozol LublH -1,2,4-triozol NaOCH3/DMF tf CH^Ar OH- 0 -^-CHg-O Wzor 27 C CH2v,Ar <£0 0 -A-CfiH. 6n5 utworzenie reaktywnego estru D-CH2-W Wzór 3 -^-CH20H Wzor 28 Schemat 41 Wzór 40 Wzór 41 A(:rOJ~C0""CH3) Wzór 41a -hQj-C0-0CH3 Wzór 42 -IO-CO-OC2H. '2"5 Wzór 43 -NH-C-(Y)m-R3 -ffy Wzór 29 Wzór 30 ¦NH-C0^~^ -NH-CO -{^f Wzór 31 Wzór 32 -NH-CO-^yCI -NH-CO ~{^y&r Wzór 33 Wzor34 -NH-CO ^TV0CH Wzor 35 -NH-C0-0^Q -nQ Wzor 36 Wzór 37 -rf"p Wzór 38 Wzór 39 4(-hQs|-C00C2H: 3(-n3j-cooc2h Wzor 43o 5 Wzór 43 b lfy-co-m: Wzór 44 -f^-CO-NH-Chb Wzór 45113 973 -fQ^-C0-NH-C2H5 Wzór 46 -rOj-C0-NH-(CH2)2-CH3 Wzór 47 -rOj-(CH2)3-CH3 Wzór 55 -r{jJ-(CH2)2-CH- Wzór 56 \f\-9u, -h{3"CH 3 WzOr 52 -t^JJ-CHz-CH (CH3)2 Wzór 53 -N^N-CH(CH3)2 Wzór 54 -N3-so2-ch: rVzór 57 -N_J\|-CH2-C6H5 Wzór 58 -N^N-S02-CH2-C6H; Wzór 59 -hOj-CH2-C0-NH; Wzór 60 -hO^-CHz-CeHs Wzór 61 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1978204348A 1977-01-31 1978-01-30 Process for preparing novel azilo derivatives PL113973B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76426377A 1977-01-31 1977-01-31
US05/853,728 US4144346A (en) 1977-01-31 1977-11-21 Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL113973B1 true PL113973B1 (en) 1981-01-31

Family

ID=27117424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978204348A PL113973B1 (en) 1977-01-31 1978-01-30 Process for preparing novel azilo derivatives

Country Status (36)

Country Link
US (4) US4144346A (pl)
JP (1) JPS5395973A (pl)
KR (1) KR810000675B1 (pl)
AT (1) AT366683B (pl)
AU (1) AU521329B2 (pl)
BE (1) BE863382A (pl)
CA (1) CA1094559A (pl)
CH (1) CH644118A5 (pl)
CS (1) CS194833B2 (pl)
CY (1) CY1192A (pl)
DE (1) DE2804096A1 (pl)
DK (1) DK158042C (pl)
ES (1) ES465981A1 (pl)
FI (1) FI63398C (pl)
FR (1) FR2378778A1 (pl)
GB (1) GB1594859A (pl)
GR (1) GR62553B (pl)
HK (1) HK9182A (pl)
HU (2) HU184842B (pl)
IE (1) IE46035B1 (pl)
IL (1) IL53923A (pl)
IT (1) IT1155800B (pl)
KE (1) KE3270A (pl)
LU (1) LU78960A1 (pl)
LV (1) LV5015A3 (pl)
MY (1) MY8400209A (pl)
NL (1) NL188578C (pl)
NO (1) NO148643C (pl)
NZ (1) NZ186275A (pl)
PH (1) PH14635A (pl)
PL (1) PL113973B1 (pl)
PT (1) PT67600B (pl)
SE (1) SE439773B (pl)
SU (1) SU786899A3 (pl)
YU (1) YU40319B (pl)
ZA (1) ZA78548B (pl)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229460A (en) * 1977-01-31 1980-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties
US4244964A (en) * 1977-01-31 1981-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4232034A (en) * 1977-01-31 1980-11-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4368200A (en) * 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP0006722B1 (en) * 1978-07-03 1984-09-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
US4287195A (en) * 1978-07-14 1981-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4338327A (en) * 1978-10-06 1982-07-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) * 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3039087A1 (de) * 1980-10-16 1982-05-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4490530A (en) * 1981-01-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3104311A1 (de) * 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-azolylmethyl-1,3-dioxolan- und -dioxan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US4435399A (en) 1981-07-18 1984-03-06 Pfizer Inc. 2-Aryl-1-(imidazol-1-yl)-8-(4-piperazin-1-ylphenoxy) octan-2-ol antifungal agents
US4490540A (en) * 1981-09-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-Aryl-4-phenylthioalkyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)azole derivatives
US4375474A (en) * 1982-02-11 1983-03-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
US4491588A (en) * 1982-03-31 1985-01-01 University Of Tennessee Research Corporation Treatment of psoriasis and seborrheic dermatitis with imidazole antibiotics
US4942162A (en) * 1982-03-31 1990-07-17 University Of Tennessee Research Corporation Topical treatment of seborrheic dermatitis with ketoconazole
EP0094052A3 (de) * 1982-05-12 1984-07-18 Hoechst Aktiengesellschaft 1-(1,3-Dioxolan-2-yl-methyl)-1H-imidazole und -1H-1,2,4-triazole und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung
JPS59139380A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Yoshiki Hamada １，３―ジオキソランアシラート誘導体及びその製造法
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3484023D1 (de) * 1983-03-03 1991-03-07 Basf Ag Azolylmethylcycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
DE3308554A1 (de) * 1983-03-10 1984-09-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-/1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4569935A (en) * 1983-03-17 1986-02-11 University Of Tennessee Research Corp. Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics
DE3401694A1 (de) * 1984-01-19 1985-07-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylmethylcycloacetale, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3404819A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue 1,3-dioxolanylderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
EP0165781A1 (en) * 1984-06-18 1985-12-27 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting N-substituted imidazole derivatives
DK354185A (da) * 1984-08-31 1986-03-01 Hoffmann La Roche 1,3-dioxolanderivater
US4661602A (en) * 1985-03-29 1987-04-28 G. D. Searle & Co. Substituted alkyl imidazole derivatives
US4628104A (en) * 1985-04-08 1986-12-09 G. D. Searle & Co. Imidazole ketone derivatives
US4761483A (en) * 1985-06-26 1988-08-02 G. D. Searle & Co. Chloro-substituted ketone imidazole derivatives
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
FR2593816B1 (fr) * 1986-02-04 1989-02-10 Ire Celltarg Sa Derives d'imidazoles, procede de preparation et compositions fongicides les contenant
DE3609598A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609596A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609597A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3622791A1 (de) * 1986-07-07 1988-01-21 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue 1,4-piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
US4788190A (en) * 1986-12-24 1988-11-29 Schering Corporation 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra substituted-1,3-dioxolane antifungal, antiallergy compounds
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
AU614818B2 (en) * 1988-03-28 1991-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-imidazolylmethyl-1,3-dioxolanyl methylthiophenyl carbamate derivatives and their use as antineoplastic agents
US4992421A (en) * 1988-04-19 1991-02-12 Abbott Laboratories Luteinizing hormone releasing hormone antagonist
GB8910069D0 (en) * 1989-05-03 1989-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Method of topically treating acne vulgaris
GB9014221D0 (en) * 1990-06-26 1990-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of treating alopecia
US5158949A (en) * 1990-12-20 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3-dioxolane derivatives as cholesterol-lowering agents
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
WO1993018743A1 (en) * 1992-03-20 1993-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
US5641494A (en) * 1992-03-20 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
US5274108A (en) * 1992-06-18 1993-12-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 1,3-dioxolane derivatives
WO1994014447A1 (en) * 1992-12-22 1994-07-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (-) ketoconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
AU5851594A (en) * 1992-12-22 1994-07-19 Georgetown University Methods and compositions of (+) ketoconazole for treating fungal, yeast and dermatophyte infections
US6022532A (en) * 1993-03-12 2000-02-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
WO1995017165A2 (en) * 1993-12-23 1995-06-29 The Procter & Gamble Company Tissue moisturizing and antimicrobial compositions
WO1995017175A1 (en) * 1993-12-23 1995-06-29 The Procter & Gamble Company Antimicrobial wipe compositions
US5565478A (en) * 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
TW460296B (en) * 1994-09-01 2001-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite
GB9509631D0 (en) * 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
US5728834A (en) * 1996-11-14 1998-03-17 Wyckoff Chemical Company, Inc. Process for preparation of 4-aryl-1,2,4-triazol-3-ones
DE19880535T1 (de) * 1997-07-02 1999-04-29 Neutrogena Corp N D Ges D Staa Verfahren zur Verwendung von Zusammensetzungen, die Dichlorphenylimidazoldioxolan enthalten, um seborrhoische Dermatitis, Schuppen, Schuppenflechte und Akne zu behandeln und Zusammensetzungen davon
AUPO983897A0 (en) 1997-10-17 1997-11-06 Soltec Research Pty Ltd Topical antifungal composition
ES2141667B1 (es) * 1997-11-04 2000-11-16 Sint Quimica Sa Procedimiento de preparacion del cis (+ -)-1-(4-(2-(2,4-diclorofenil)-2-(1h, 1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il) metoxi) fenil)-4-(1-metiletil) piperazina.
US6465015B1 (en) * 1998-02-24 2002-10-15 Arch Chemicals, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US7767203B2 (en) 1998-08-07 2010-08-03 Ganeden Biotech, Inc. Methods for the dietary management of irritable bowel syndrome and carbohydrate malabsorption
US6461607B1 (en) * 1998-08-24 2002-10-08 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof
KR20000051143A (ko) * 1999-01-19 2000-08-16 김충섭 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법
US6080744A (en) * 1999-02-10 2000-06-27 Ayon-Covarrubias; Blas Topical antifungal treatment
US6812238B1 (en) 1999-11-02 2004-11-02 Basilea Pharmaceutica Ag N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US6673373B2 (en) 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
CN1536986B (zh) * 2001-03-27 2012-07-04 沃纳奇尔科特(爱尔兰)有限公司 用于抗微生物剂给药的阴道内药物递送装置
CN1628109A (zh) * 2002-02-05 2005-06-15 诺沃挪第克公司 新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
US8404751B2 (en) * 2002-09-27 2013-03-26 Hallux, Inc. Subunguicide, and method for treating onychomycosis
AU2004259263B2 (en) 2003-07-29 2010-12-16 High Point Pharmaceuticals, Llc Pyridazinyl- piperazines and their use as histamine H3 receptor ligands
US20050074494A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Xiu-Xiu Cheng Itraconazole immediate release formulation
KR100517726B1 (ko) * 2003-10-30 2005-09-27 동부정밀화학 주식회사 3-클로로-4-[4-메틸-2-(1ｈ-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3디옥솔란-2일]페닐4-클로로페닐에테르 화합물의 제조방법
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
CA2653062A1 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Transtech Pharma, Inc. 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ' ] -bipyridine and its use as a medicament
KR20090040259A (ko) 2006-05-29 2009-04-23 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-피리다진, 그것의 염과 용매화합물 및 그것의 히스타민 ｈ3 수용체 안타고니스트로서의 용도
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP2010505866A (ja) 2006-10-02 2010-02-25 コルテンド・インヴェスト・アクチボラゲット ヒトにおけるケトコナゾールエナンチオマー
TWI426918B (zh) * 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
LT2211626T (lt) 2007-08-29 2019-11-11 Ganeden Biotech Inc Kepiniai
LT2638807T (lt) * 2007-10-16 2021-08-25 Ganeden Biotech, Inc. Gėrimų kompozicija
EP2278957A2 (en) * 2008-04-15 2011-02-02 Schering Corporation Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and hpmcas
CN104983701A (zh) * 2008-04-15 2015-10-21 默沙东公司 优选含有泊沙康唑和hpmcas的固体分散体形式的口服药物组合物
US7788209B2 (en) * 2008-05-05 2010-08-31 United Technologies Corporation Hybrid fault reasoning and guided troubleshooting system that uses case-based reasoning and model-based reasoning
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
CN101302213B (zh) * 2008-06-30 2012-07-25 寿光富康制药有限公司 顺式-2-(2，4-二氯苯基)-2-([1，2，4]-三唑-1-甲基)-[1，3]二氧戊环-4-甲基甲磺酸酯的制备方法
CN101665490B (zh) * 2008-09-01 2012-01-04 浙江东亚药业有限公司 酮康唑衍生物的制备方法
DK2348888T3 (en) 2008-10-16 2016-09-12 Ganeden Biotech Inc PROBIOTIC CORN-BASED COMPOSITIONS
DK2424550T3 (en) 2009-04-29 2017-08-28 Ganeden Biotech Inc BACTERIAL CELL MEMBRANE formulation
BRPI0904249B1 (pt) 2009-08-28 2018-03-06 Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. Compostos éteres aralquil benzílicos, processo de preparação dos mesmos, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica
CN101993436B (zh) * 2010-10-29 2012-06-27 杭州欧拓普生物技术有限公司 一种咪唑类抗真菌药物衍生物的制备方法
CN102070620B (zh) * 2011-01-25 2012-12-12 南京白敬宇制药有限责任公司 一种抑菌酯的制备方法
WO2012135499A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic sports nutrition compositions
CN102627633A (zh) * 2012-03-21 2012-08-08 浙江丽晶化学有限公司 新康唑提纯新方法
US8530409B1 (en) * 2012-06-12 2013-09-10 Dipexium Pharmaceuticals LLC Stable pexiganan formulation
CA2898574A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-14 Cortendo Ab (Publ) Novel functionalized 4-(phenoxymethyl)-1,3-dioxolane analogs exhibiting cytochrome p450 inhibition and their method of use
CN105377355A (zh) 2013-03-14 2016-03-02 拇趾公司 治疗甲单元的感染、疾病或病症的方法
CN104447711A (zh) * 2013-09-23 2015-03-25 南京白敬宇制药有限责任公司 合成酮康唑的方法
JP2016536273A (ja) * 2013-09-25 2016-11-24 コーテンドー エービー（ピーユービーエル）Ｃｏｒｔｅｎｄｏ Ａｂ（Ｐｕｂｌ） チトクロムｐ４５０阻害を示す新規な官能化５−（フェノキシメチル）−１，３−ジオキサンアナログ
US10149848B2 (en) 2015-12-09 2018-12-11 Cipla Limited Method for the treatment of bladder cancer
WO2018115319A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases
ES2962526T3 (es) 2017-06-22 2024-03-19 Cipla Ltd Secretagogos PAR-4 para el tratamiento del cáncer
BR112020025987A2 (pt) 2018-06-21 2021-03-23 Yumanity Therapeutics, Inc. composições e métodos para tratamento e prevenção de distúrbios neurológicos
CN117756751B (zh) * 2023-12-20 2025-07-15 宿迁晨阳医药科技有限公司 一种4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658797A (en) * 1968-08-06 1972-04-25 Lilly Co Eli Novel 5-nitroimidazole antiparasitic agents
US3575999A (en) * 1968-08-19 1971-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Ketal derivatives of imidazole
US4079062A (en) * 1974-11-18 1978-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazole derivatives
CA1065873A (en) * 1975-01-27 1979-11-06 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Imidazole derivatives
US3936470A (en) * 1975-01-27 1976-02-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4160841A (en) * 1977-01-31 1979-07-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4160838A (en) * 1977-06-02 1979-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial and plant-growth-regulating triazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL188578B (nl) 1992-03-02
CY1192A (en) 1983-10-07
DK42678A (da) 1978-08-01
MY8400209A (en) 1984-12-31
HK9182A (en) 1982-03-05
SE7801088L (sv) 1978-08-01
JPS6257634B2 (pl) 1987-12-02
NZ186275A (en) 1980-08-26
SE439773B (sv) 1985-07-01
ES465981A1 (es) 1979-07-16
DE2804096A1 (de) 1978-08-03
IT1155800B (it) 1987-01-28
AU3285078A (en) 1979-08-09
NO148643C (no) 1983-11-16
PT67600A (en) 1978-02-01
US4358449A (en) 1982-11-09
NL7801048A (nl) 1978-08-02
IL53923A (en) 1981-06-29
ZA78548B (en) 1979-09-26
IE46035B1 (en) 1983-01-26
DK158042C (da) 1990-08-13
US4223036A (en) 1980-09-16
IT7847837A0 (it) 1978-01-30
DK158042B (da) 1990-03-19
US4335125A (en) 1982-06-15
US4144346A (en) 1979-03-13
KE3270A (en) 1983-05-13
SU786899A3 (ru) 1980-12-07
NL188578C (nl) 1992-08-03
FI63398C (fi) 1983-06-10
CH644118A5 (en) 1984-07-13
BE863382A (nl) 1978-07-27
AU521329B2 (en) 1982-03-25
LU78960A1 (fr) 1978-06-21
PT67600B (en) 1980-01-14
GR62553B (en) 1979-05-09
CS194833B2 (en) 1979-12-31
IL53923A0 (en) 1978-04-30
PH14635A (en) 1981-10-12
LV5015A3 (lv) 1993-06-10
YU22178A (en) 1983-01-21
NO148643B (no) 1983-08-08
NO780335L (no) 1978-08-01
HU177646B (en) 1981-11-28
GB1594859A (en) 1981-08-05
FI780294A7 (fi) 1978-08-01
KR810000675B1 (ko) 1981-06-20
CA1094559A (en) 1981-01-27
YU40319B (en) 1985-12-31
JPS5395973A (en) 1978-08-22
IE780195L (en) 1978-07-31
FR2378778A1 (fr) 1978-08-25
FR2378778B1 (pl) 1981-07-24
HU184842B (en) 1984-10-29
ATA63678A (de) 1981-09-15
FI63398B (fi) 1983-02-28
AT366683B (de) 1982-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL113973B1 (en) Process for preparing novel azilo derivatives
US4619931A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP2125759B1 (de) Verfahren zur herstellung von betamimetika
CS381991A3 (en) Novel n-arylpiperazine alkane amides, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon
DE2635276A1 (de) Tetrahydroisochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE3039087A1 (de) 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2651083C2 (pl)
EP0283992A2 (en) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
JP2988689B2 (ja) 抗真菌性の４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１ｈ−アゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン類
US4503055A (en) Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
IL31735A (en) 3,4-dihydroisoquinoline derivatives
EP0006722B1 (en) Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
EP0257171A1 (en) (Benzofuran-2-yl)imidazoles having pharmaceutical activity, their salts and relevant production processes
EP0142740B1 (en) N-substituted [bis(hydroxymethyl)-methyl]-isoquinoline derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
PL128318B1 (en) Fungicide
DE60000500T2 (de) Substituierte n-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zin-2-amine, ihre herstellung und therapeutische verwendung
FR2470770A1 (fr) Nouveaux ethers de b-imidazolylethyle de quinoleine-2 ou 4-methanols, utiles notamment comme antimicrobiens, et leur procede de preparation
US3025297A (en) Aminoalkyl esters of 3, 4, 5-trihalobenzoic acids
US5055490A (en) Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents
PL139768B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
JPS61271280A (ja) 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途
PT86890B (pt) Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem
US3583990A (en) 10-hydroxy-11-piperazinyl-dibenzo-cycloheptadienes
EP0392326A1 (en) Dichloro-substituted imidazole derivatives as antifungal agents
GB2175899A (en) Azole derivatives