CN101665490B - 酮康唑衍生物的制备方法 - Google Patents
酮康唑衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101665490B CN101665490B CN2008100423335A CN200810042333A CN101665490B CN 101665490 B CN101665490 B CN 101665490B CN 2008100423335 A CN2008100423335 A CN 2008100423335A CN 200810042333 A CN200810042333 A CN 200810042333A CN 101665490 B CN101665490 B CN 101665490B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- reaction
- piperazine
- hydroxy phenyl
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明提供了一种酮康唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：将二氯乙基胺卤酸盐、对羟基苯胺和碱在水溶液中反应，获得4-(4-羟基苯基)哌嗪，在有机溶剂中，在碱性物质存在的条件下，与氯甲酸乙酯反应，获得[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯，再与顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯在有机溶剂中，碱性物质存在的条件下，进行缩合反应，然后从反应产物中收集目标产物。本发明的显著优点就在于步骤少，成本低。而且反应容易控制且比较简洁，原料易得，操作方便，是一种适合工业化生产的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种酮康唑衍生物的制备方法。
背景技术
酮康唑衍生物(Ketoconazole Derivative)作为一种咪唑类抗真菌药物，对皮癣菌、酵母菌(含球菌属、糖孢子菌、球拟酵母菌属、隐球菌属)、双相真菌和真菌具有抑菌和杀菌活性；是一种高效低毒、广谱、可口服及外用的抗真菌药。应用于化妆品中，可以调节、减少皮肤表面油酯的含量；减少皮肤中胆甾固醇、油酯酸、磷酯的含量；抑制皮肤表面细菌和真菌的生长。因此酮康唑衍生物具有很大的市场需求。其结构式如下：
酮康唑衍生物
现有酮康唑衍生物的制备方法如下：美国专利：US4335125提供了一种制备方法，该方法采用线性合成法，即先将顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯(1)与1-(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)乙酮(2)缩合得到酮康唑(3)，再将酮康唑用盐酸水解，最后在二氯甲烷溶液中将水解物(4)与氯甲酸乙酯反应制得酮康唑衍生物(5)。具体工艺如下：
此工艺的不足之处为路线长，总收率较低，仅45％，导致酮康唑衍生物生产成本很高，市场竞争力不强。
发明内容
本发明的目的是提供一种酮康唑衍生物的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
(1)4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成：
将二氯乙基胺卤酸盐、对羟基苯胺和碱在水溶液中，惰性气氛中反应，获得4-(4-羟基苯基)哌嗪，反应温度为25～100℃，反应时间为1～10小时，反应原料的摩尔比为：二氯乙基胺卤酸盐∶对羟基苯胺∶碱＝1∶(1～3)∶(1～6)；
所述的卤酸是氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸；
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
(2)[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯的合成：
将上述的4-(4-羟基苯基)哌嗪在有机溶剂中，在碱性物质存在的条件下，与氯甲酸乙酯反应，获得[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～10小时；
氯甲酸乙酯的用量为4-(4-羟基苯基)哌嗪摩尔量的1～4倍；
所述的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺或三丁胺，用量为4-(4-羟基苯基)哌嗪摩尔量的1～4倍。
(3)酮康唑衍生物的合成：
将[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯与顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯在有机溶剂中，碱性物质存在的条件下，进行缩合反应，然后从反应产物中收集目标产物：酮康唑衍生物(±)-顺-4-{4-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二氧戊环-4-基-甲氧基]苯基}-1-哌嗪羧酸乙酯，反应温度为0～50℃，反应时间为10～30小时；
[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯的用量为顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯摩尔比的1～4倍；
所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或有机碱，其用量为顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯摩尔比的1～4倍；
所述的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环或四氢呋喃。
所述二氯乙基胺卤酸盐可以采用浙江东亚药业有限公司的产品；
所述顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯可以采用浙江东亚药业有限公司的产品；
反应通式如下：
本发明显著优点是：先合成侧链酯[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯(7)，然后再与制备酮康唑的中间体顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯(1)经一步反应缩合得酮康唑衍生物。本发明的优点在于步骤少，总收率高达84-85％，成本降低到US4335125制备成本的60-65％。另外每步反应原料易得，操作方便，稳定性好，易于控制，是一种适合工业化生产的方法。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。
4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成：
实施例1
在1000ml反应瓶中，氮气保护下，加水500g、二氯乙基胺盐酸盐178.5g和对羟基苯胺109g，升温至100℃，加入50％的氢氧化钠溶液(80g氢氧化钠溶于80g水)160g，回流10小时。然后降温至35℃，加甲醇400g，用氨水调PH值至8，过滤，滤饼在40℃真空干燥得4-(4-羟基苯基)哌嗪128g，(HPLC含量大于98％)，收率71.9％。
实施例2
在1000ml反应瓶中，氮气保护下，加水500g、二氯乙基胺盐酸盐178.5g和对羟基苯胺218g，升温至70℃，加入50％的氢氧化钾溶液(56g氢氧化钾溶于56g水)112g，反应5小时。然后降温至35℃，加甲醇400g，用氨水调PH值至8，过滤，滤饼在40℃真空干燥得4-(4-羟基苯基)哌嗪112g，(HPLC含量大于98％)，收率62.9％。
实施例3
在1000ml反应瓶中，氮气保护下，加水500g、二氯乙基胺氢溴酸盐312g和对羟基苯胺150g，室温搅拌(25℃)，加入50％的碳酸氢钾溶液(100g碳酸氢钾溶于100g水)200g，反应1小时，然后降温至35℃，加甲醇400g，用氨水调PH值至8，过滤，滤饼在40℃真空干燥得4-(4-羟基苯基)哌嗪87g，(HPLC含量大于98％)，收率48.8％。
实施例4
在1000ml反应瓶中，氮气保护下，加水500g、二氯乙基胺氢碘酸盐452g和对羟基苯胺327g，升温至100℃，加入50％的氢氧化钠溶液(240g氢氧化钠溶于240g水)480g，回流10小时。然后降温至35℃，加甲醇600g，用氨水调PH值至8，过滤，滤饼在40℃真空干燥得4-(4-羟基苯基)哌嗪154g，(HPLC含量大于98％)，收率86.5％。
[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯的合成
实施例5
2000ml反应瓶中，加入4-(4-羟基苯基)哌嗪178g、碳酸氢钠150g和丙酮500g，用冰盐水降温至-20℃，滴加氯甲酸乙酯110g，并保持瓶内温度不高于零度，滴完后升温到室温，反应5小时；
加水700g，搅拌1小时后过滤。把过滤所得滤饼加到1000ml反应瓶，加体积浓度为75％的乙醇溶液300g，加热溶解后用冰盐水降温至零度，过滤，滤饼在40℃真空干燥得[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯146g，(HPLC含量大于99％)，58.4％。
实施例6
2000ml反应瓶中，加入4-(4-羟基苯基)哌嗪178g、碳酸钠180g和丙酮500g，用冰盐水降温至-10℃，滴加氯甲酸乙酯165g，并保持瓶内温度不高于零度，滴完后升温到50度反应1小时；
加水700g，搅拌1小时后过滤。把过滤所得滤饼加到1000ml反应瓶，加体积浓度为75％的乙醇溶液300g，加热溶解后用冰盐水降温至零度，过滤，滤饼在40℃真空干燥得[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯156g，(HPLC含量大于99％)，62.4％。
实施例7
2000ml反应瓶中，加入4-(4-羟基苯基)哌嗪178g、碳酸氢钾400g和丙酮1000g，用冰盐水降温至0℃，滴加氯甲酸乙酯440g，并保持瓶内温度不高于零度，滴完后于0℃左右反应10小时；
加水1000g，搅拌1小时后过滤。把过滤所得滤饼加到1000ml反应瓶，加体积浓度为75％的乙醇溶液500g，加热溶解后用冰盐水降温至零度，过滤，滤饼在40℃真空干燥得[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯216g，(HPLC含量大于99％)，86.4％。
实施例8
2000ml反应瓶中，加入4-(4-羟基苯基)哌嗪178g、三乙胺140g、丙酮500g；用冰盐水降温至-10℃，滴加氯甲酸乙酯110g，并保持瓶内温度不高于零度，滴完后于-10℃反应10小时；
加水700g，搅拌1小时后过滤。把过滤所得滤饼加到1000ml反应瓶，加体积浓度为75％的乙醇溶液300g，加热溶解后用冰盐水降温至零度，过滤，滤饼在40℃真空干燥得[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯126g，(HPLC含量大于99％)，50.4％。
酮康唑衍生物的合成：
实施例9
在1000ml反应瓶中，加顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯45g、[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯25g、氢氧化钾5.6g和二甲基亚砜180g；在25℃反应20小时，反应结束后向反应瓶中加冰水450g，使反应瓶内温度降至10℃，过滤；滤饼用水洗至中性、干燥；得酮康唑衍生物粗品42g(HPLC含量为94％)。
在1000ml反应瓶中，加酮康唑衍生物粗品42g，乙酸乙酯350g，加热溶解，再加活性炭0.5g，回流半个小时，过滤，滤饼用热的乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯，浓缩至230g；自然冷却至室温，再用冰水继续降温至0℃，并保温1小时，过滤，真空干燥得39g白色粉未(HPLC含量大于99％)，收率为73.6％。
实施例10
在1000ml反应瓶中，加顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯45g、[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯50g、氢氧化钠11.2g和二氧六环200g；在50℃反应10小时，反应结束后向反应瓶中加冰水450g，使反应瓶内温度降至10℃，过滤；滤饼用水洗至中性、干燥；得酮康唑衍生物粗品41g(HPLC含量为94％)。
在1000ml反应瓶中，加酮康唑衍生物粗品41g，乙酸乙酯340g，加热溶解，再加活性炭0.5g，回流半个小时；过滤，并用热的乙酸乙酯洗涤滤饼，合并乙酸乙酯，浓缩至230g；自然冷却至室温，再用冰水继续降温至0℃，并保温1小时，过滤，真空干燥得37g白色粉未(HPLC含量大于99％)，收率为69.8％。
实施例11
在1000ml反应瓶中，加顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯45g、[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯100g、甲醇钠22.4g和四氢呋喃300g；在0℃反应50小时，反应结束后向反应瓶中加冰水500g，使反应瓶内温度降至10℃，过滤；滤饼用水洗至中性、干燥；得酮康唑衍生物粗品49g(HPLC含量为94％)。
在1000ml反应瓶中，加酮康唑衍生物粗品49g，乙酸乙酯350g，加热溶解，再加活性炭0.5g，回流半个小时；过滤，并用热的乙酸乙酯洗涤滤饼，合并乙酸乙酯，浓缩至250g；自然冷却至室温，再用冰水继续降温至0℃，并保温1小时，过滤，真空干燥得43.9g白色粉未(HPLC含量大于99％)，收率为82.8％。
实施例12
在1000ml反应瓶中，加顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯45g、[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯42g、乙醇钠15g和N，N二甲基甲酰胺300g；在10℃反应30小时，反应结束后向反应瓶中加冰水500g，使反应瓶内温度降至10℃，过滤；滤饼用水洗至中性、干燥；得酮康唑衍生物粗品51.2g(HPLC含量为94％)。
在1000ml反应瓶中，加酮康唑衍生物粗品51.2g，乙酸乙酯400g，加热溶解，再加活性炭0.5g，回流半个小时；过滤，并用热的乙酸乙酯洗涤滤饼，合并乙酸乙酯，浓缩至250g；自然冷却至室温，再用冰水继续降温至0℃，并保温1小时，过滤，真空干燥得44.8g白色粉未(HPLC含量大于99％)，收率为84.5％。
Claims (1)
1.酮康唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将二氯乙基胺卤酸盐、对羟基苯胺和碱在水溶液中反应，获得4-(4-羟基苯基)哌嗪；
(2)将上述的4-(4-羟基苯基)哌嗪在有机溶剂中，在碱性物质存在的条件下，与氯甲酸乙酯反应，获得[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯；
(3)将[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯与顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯在有机溶剂中，碱性物质存在的条件下，进行缩合反应，然后从反应产物中收集目标产物酮康唑衍生物，结构式如下：
步骤(1)中，反应温度为25～100℃，反应时间为1～10小时，反应原料的摩尔比为：二氯乙基胺卤酸盐∶对羟基苯胺∶碱＝1∶(1～3)∶(1～6)；
步骤(1)中，所述的卤酸是氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
步骤(2)中，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～10小时；
步骤(2)中，氯甲酸乙酯的用量为4-(4-羟基苯基)哌嗪摩尔量的1～4倍；
步骤(2)中，所述的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺或三丁胺；
步骤(3)中，反应温度为0～50℃，反应时间为10～30小时；
步骤(3)中，[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯的用量为顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯摩尔量的1～4倍；
步骤(3)中，所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾，用量为顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯摩尔量的1～4倍；
所述的有机溶剂是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100423335A CN101665490B (zh) | 2008-09-01 | 2008-09-01 | 酮康唑衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100423335A CN101665490B (zh) | 2008-09-01 | 2008-09-01 | 酮康唑衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101665490A CN101665490A (zh) | 2010-03-10 |
| CN101665490B true CN101665490B (zh) | 2012-01-04 |
Family
ID=41802294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100423335A Active CN101665490B (zh) | 2008-09-01 | 2008-09-01 | 酮康唑衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101665490B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101993436B (zh) * | 2010-10-29 | 2012-06-27 | 杭州欧拓普生物技术有限公司 | 一种咪唑类抗真菌药物衍生物的制备方法 |
| CN102627633A (zh) * | 2012-03-21 | 2012-08-08 | 浙江丽晶化学有限公司 | 新康唑提纯新方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4358449A (en) * | 1977-01-31 | 1982-11-09 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles and compositions |
-
2008
- 2008-09-01 CN CN2008100423335A patent/CN101665490B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4358449A (en) * | 1977-01-31 | 1982-11-09 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles and compositions |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李鲁等.酮康唑衍生物的合成.《中国药物化学杂志》.1995,第5卷(第4期),271-273. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101665490A (zh) | 2010-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014373959B2 (en) | 5-fluoro-4-imino-3-(alkyl/substituted alkyl)-1- (arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one and processes for their preparation | |
| CN102015649B (zh) | 制备芳基碳酰胺的方法 | |
| CN103588730B (zh) | 一种制备三唑类杀菌剂式(iii)化合物的合成方法 | |
| CN108137535A (zh) | 吡啶基吡唑烷酮羧酸类化合物的制备方法 | |
| CN101665490B (zh) | 酮康唑衍生物的制备方法 | |
| CN104447686B (zh) | 多取代2-吡咯吡啶衍生物及其制备方法 | |
| CN104945384A (zh) | 5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮或其盐的制备方法 | |
| KR101345394B1 (ko) | 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2ｈ)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조방법 | |
| CN102219733A (zh) | 索拉非尼的制备方法 | |
| CN103601686A (zh) | 一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法 | |
| CN105330598A (zh) | 一种吡非尼酮的制备方法 | |
| SK694A3 (en) | Process for the preparation of diphenyl derivatives | |
| CN101379035B (zh) | 硝基胍衍生物的经改良的制备方法 | |
| CN101863832A (zh) | 一种工业化生产硝酸咪康唑的方法 | |
| WO2019178947A1 (zh) | 一种嘧菌酯及其中间体的制备方法 | |
| CN102659629B (zh) | 化合物及其在制备埃罗替尼中的用途 | |
| CN100999483B (zh) | 对硝基苯肼盐酸盐的制备方法 | |
| JP2003533497A (ja) | アニリン化合物の製造方法 | |
| CN110204464B (zh) | 一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法 | |
| WO2024007890A1 (zh) | 一种鲁索替尼中间体的制备方法 | |
| CN103333117A (zh) | 一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 | |
| CN102807563B (zh) | 伏立康唑及其中间体的制备方法 | |
| CN104854085A (zh) | 制备双(3-氨基苯基)二硫化物和3-氨基硫醇的方法 | |
| CN105315169A (zh) | 一种心血管疾病治疗药物的制备方法 | |
| CN104119319B (zh) | 含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI YOUSHOU MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD. Effective date: 20150714 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150714 Address after: 317100, Zhejiang County, Taizhou Province, three counties, sea tour town hanging Patentee after: Shanghai Youshou Medical Technology Development Co., Ltd. Address before: 317100, Zhejiang Province three counties sea tour town hanging Patentee before: Shanghai Youshou Medical Technology Development Co., Ltd. Patentee before: Shanghai Youshou Medical Technology Development Co., Ltd. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 317100, Zhejiang County, Taizhou Province, three counties, sea tour town hanging Patentee after: ZHEJIANG EAST-ASIA PHARMA. CO., LTD. Address before: 317100, Zhejiang County, Taizhou Province, three counties, sea tour town hanging Patentee before: Shanghai Youshou Medical Technology Development Co., Ltd. |