FI63398B - Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antifungala och antibakteriala medel anvaendbara azolderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antifungala och antibakteriala medel anvaendbara azolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI63398B
FI63398B FI780294A FI780294A FI63398B FI 63398 B FI63398 B FI 63398B FI 780294 A FI780294 A FI 780294A FI 780294 A FI780294 A FI 780294A FI 63398 B FI63398 B FI 63398B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
parts
alkyl
ylmethyl
Prior art date
Application number
FI780294A
Other languages
English (en)
Other versions
FI780294A (fi
FI63398C (fi
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Joseph Hector Mostmans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27117424&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI63398(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI780294A publication Critical patent/FI780294A/fi
Publication of FI63398B publication Critical patent/FI63398B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63398C publication Critical patent/FI63398C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

RSFH [B] (11)KUULUTUSJULKAISU 6330«
Ma 1 J { UTLAGGN I NOSSKIll FT 0 0 0 7 0 C (45) Patentti Byennetty 10 06 1933 ^ v ' (Si) Kv.ik.3/Int.a3 c 07 D 405/06 SUOH I — FI N LAN D (21) PMUttBahnn — PtwtiwBIwlwt 78029¾ (22) H«fcm»«piht—An>6faiim»d«f 30.Ol.78 (23) AlkupUvt—ClklgkMsdag 30.01.78 (41) Tullut JulUMkal — Mhrlt offtmllg qQ jg
Htenttl· ja rekisterihallitus (44) NihttvUuipanon j« kiwtjuikaiiun pm.— οΆ no
Patent- och registerstyralsen Ansekin uttagtf eeh «Ukrifce» pwbliewed 20.02.03 (32)(33)(31) Pjnrf·*** etueUwu·—ieiW prtoriM* 31.01.77 21.11.77 USA(US) 76U263, 853728 (71) Janssen Pharmaceutics Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan, 30,
Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Jeui Heeres, Vosselaar, Hollanti-Holland(NL), Leo Jacobus Jozef Backx, Arendonk, Joseph Hector Mostmans, Antwerpen, Belgia-Belgien(BE) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä uusien antifungaalisina ja antibakteriaalisina aineina käyttökelpoisten atsolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya säsom antifungala och antibakteriala medel användbara azolderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien antifungaalisina ja antibakteriaalisina aineina käyttökelpoisten atsolijohdannaisten, joilla on kaava (I) ? CH$\^^^Ar (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiösuolojen ja stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, jolloin kaavassa (I) 2 63398 Q on CH tai N; Ar on fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa on 1-3 substituenttia, jotka toisistaan riippumatta merkitsevät halogeenia, alempaa alkyyliä tai alempaa alkyylioksia* radikaali A on a) aminoradikaali, jonka kaava on · jossa R^ ja Rj ^ r2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä*
X
tl b) radikaali, jonka kaava on NH-C-fY^-R-j, jossa X on O tai S, Y on 0 tai NH, ra on kokonaisluku 0 tai 1, ja R^ on vety, alempi alkyyli, mono- tai dihalogeeni(alempi alkyyli), fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa on 1-2 substituenttia, jotka toisistaan riippumatta merkitsevät halogeenia, alempaa alkyyliä tai alempaa alkyylioksia, edellyttäen, että: i) kun X on S, Y on NH ja m on 1, ja ii) kun m on 1, on muu kuin vety* tai c) radikaali, jonka kaava on -Q, jossa Z on suora sidos, CH,, 0 tai N-R^, jossa R^ on vety, alempi alkyyli, (alempi alkyy-lioksi) alempi alkyyli, alempi alkanoyyli, alempi alkyylisulfonyy-li, fenyylimetyylisulfonyyli, alempi alkyylioksikarbonyyli, alempi alkyylioksikarbonyylimetyyli, fenoksikarbonyyli, aminokarbonyyli, mono- tai di(alempi alkyyli)aminokarbonyyli, aminokarbonyylimetyy-li, (alempi alkyyli)aminokarbonyylimetyyli, (alempi alkyyli)amino-tio karbonyyli, (alempi alkyylitio)tioksometyyli, fenyyli, fenyyli-metyyli, bentsoyyli tai substituoitu bentsoyyli, jossa on 1-2 substituenttia, jotka toisistaan riippumatta merkitsevät halogeenia, alempaa alkyyliä tai alempialkyylioksia* ja R on vety tai nitro, edellyttäen, että kun R on nitro, A on cimino.
Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan suora- ja sivuketjui-sia hiilivetyradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, 1-metyylietyyliä, 1,1'-dimetyylietyyliä, propyyliä, butyyliä, pentyyliä tai heksyyliä, termi "alempi alkanoyyli" tarkoittaa suora- ja sivuketjuisia alkanoyyliradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi formyyliä, asetyyliä, propanoyyliä, 2-metyylipropanoyyliä, butanoyyliä, pentanoyyliä tai 3 63398 heksanoyyliä ja termi "halogeeni" on yleisnimenä halogeeneille, joiden atomipaino on pienempi kuin 127, so. halogeeneille fluori, kloori, bromi ja jodi.
Edullisia kaavan (I) piiriin sisältyviä yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa Q on CH ja R on vety. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa Ar on mono- tai dihalogeenifenyyli, edullisimmin 2,4-dikloorifenyyli.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja eräiden niiden valmistuksessa käytettävien lähtöaineiden ja välituotteiden rakenteen esittämisen yksinkertaistamiseksi 2-Ar-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyy-li- tai 1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-ryhmää, jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, merkitään seuraavas-sa symbolilla D.
O
Ar <D> 0 jossa Q on CH tai N.
Keksinnön mukaisella menetelmälle kaavan (I) mukaisten atsolijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että i) yhdisteen, jolla on kaava (II) D-CHj-W, jossa D on (II)
O
CJL
V
0 0
1 _L
ja W on reaktiokykyinen esteritähde, kuten halogeeni, metyylisulfo-nyylioksi tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksi, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) 4 63398
ho-OC
jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I-a) d-ch2-o (I~a) joka reaktio suoritetaan normaalein O-alkylointi-menetelmin sopivassa, reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edul-iisesti sopivan emäksen läsnäollessa korotetuissa lämpötiloissa, ja siinä tapauksessa, että A yhdisteessä (I-a) on kaavan (a) mukainen aminoradikaali, jossa ainakin toinen substituenteista ja R2 on vety tai substituoimaton 1-piperatsinyyli-radikaali, edellä esitetyssä valmistusmenetelmässä on edullista käyttää fenolia (III), jossa mainittu amino- tai vastaavasti piperatsinyyliryhmä on suojattu sopivalla suojaryhmällä P, jotta voitaisiin estää N-alky-loituminen, ja jotta suojaryhmft voitaisiin poistaa klassillisin keinoin näin saaduista yhdisteistä, joilla on kaava (I-a-3) tai (I-a-4) -N-P (I-a-3) (R^ tai R2) D-CH00-(/ —/ \-P (I-a-4)
\=/ v_V
tai ii) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (I-d)
X
D-CH2-0 —^ ^-NH-C-NH-R3 (I-d) kuumentamalla yhdistettä, jolla on kaava (I-a-1') 6 3 3 9 8 5 0-οΗ2-0-(^ΝΗ2 (I-a-11) sopivan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) R3~N=C=X (IV) jossa X on 0 tai S, sopivassa reaktion suhteen inertissä liuotti-messa, tai iii) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (I-e) 0
II
/r-^NH-C-(0)m-R3 (I-e) D-CH 2-0-// -Λ\ asyloimalla, käyttämällä tunnettuja asylointimenetelmiä, kaavan (I-a-1') mukainen yhdiste sopivalla asylointiaineella, tai iv) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (I-f)
X
D-CH2-0—\-C-NH-R5 (I-f) jossa Rg on vety tai alempi alkyyli, kuumentamalla yhdistettä, jolla on kaava (I-a-2) D-CH2-0—^^—i/ \h (I-a-2) yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) Rg-N=C=X (V) jossa X on 0 tai S, edellyttäen, että kun R^ on vety, X on 0, sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, tai v) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (I-g) D-CH2“0—\?-R^' (I"Sf) 6 63398 jossa ' on alempi alkyyli, alempi alkyylioksikarbonyylimetyyli, aminokarbonyylimetyyli, (alempi alkyyli)aminokarbonyylimetyyli tai fenyylimetyyli, alkyloimalla kaavan (I-a-2) mukaista yhdistettä sopivalla reaktiokykyisellä esterillä, jonka kaava on W-R4', jossa W ja R4 1 merkitsevät samaa kuin edellä, noudattamalla normaaleja N-alky-lointimenetelmiä, tai kun R^' on kaavassa (I-g) primäärinen tai sekundäärinen alempi alkyyliryhmä tai fenyylimetyyliryhmä, mainittuja yhdisteitä voidaan valmistaa myös kaavan (I-a-2) mukaisesta yhdisteestä ja sopivasta aldehydistä tai ketonista pelkistys-aminointi-reaktion mukaisesti, esimerkiksi, hydraamalla seosta, jossa reagoivat aineet ovat sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, sopivan katalyytin ja sopivan emäksen läsnäollessa, tai vaihtoehtoisesti kaavan (I-g) mukaisia yhdisteitä, joissa ' on (alempialkyyli)aminokarbonyylimetyyli-radikaali, saadaan myös vastaavista kaavan (I-g) mukaisista yhdisteistä, joissa R^' on alempi alkyylioksikarbonyylimetyyli, antamalla viimeksi mainitun reagoida sopivan alempi alkaaniamiinin kanssa noudattamalla alan tunnettuja menetelmiä, joilla valmistetaan amideja lähtemällä estereistä, tai vi) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (I-h) D-CH.,-0-^ »S-/H-Rj " (I-h) 2 \=/ v_y 4 jossa R4" on asyyliradikaali, joka on alempi alkonyyli, alempialkyy-lisulfonyyli, fenyylimetyylisulfonyyli, alempialkyylioksikarbonyyli, fenoksikarbonyyli, aminokarbonyyli, mono- tai di(alempi alkyyli)-aminokarbonyyli, bentsoyyli tai substituoitu bentsoyyli, asyloimal-la kaavan (I-a-2) mukainen yhdiste sopivalla asylointiaineella noudattamalla normaaleja N-asylointimenetelmiä, jolloin asylointi voidaan suorittaa antamalla kaavan (I-a-2) mukaisen yhdisteen reagoida sopivan asyylihalogenidin kanssa, joka on vastaavan karboksyy-lihapon tai sulfonihapon johdannainen, tai kun liitettävä asyyli-ryhmä on alempi alkanoyyli, bentsoyyli tai substituoitu bentsoyyli, antamalla kaavan (I-a-2) mukaisen yhdisteen reagoida vastaavan hapon anhydridin tai itse hapon kanssa, ja kun liitettävä asyyliryhmä on alempi alkyylioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyli, asylointlaineena voidaan käyttää myös sopivaa di(alempi alkyyli)- tai difenyylikarbo-naattia* ja, haluttaessa, kaavan (I-h) mukaiset yhdisteet, joissa R4« on 63398 7 alempi alkanoyyli, voidaan pelkistää sopivalla pelkistävällä aineella, kuten litiumaluminiumhydridillä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I-g) mukainen yhdiste, jossa 1 on alempi alkyyliryhmä, jonka oi ~ hiiliatomin kohdalla ei ole sivuketjua, tai vii) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (I-i)
S
D-CH^-O—^^N-C-S-(alempi alkyyli) (I-i) W/ N_/ antamalla kaavan (I-a-2) mukaisen yhdisteen reagoida alempi alkyyli-ryhmän liittämiseksi rikkihiilen ja sopivan alkylointiaineen kanssa, sopivassa liuottimessa, tai viii) valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on kaavan (c) mukainen, jossa Z on N-R^ ja on (alempi alkyyli-oksi)alempialkyyli, alkyloimalla vastaavia hydroksi(alempialkyyli)-substituoituja yhdisteitä tunnetuin O-alkylointimenetelmin, kuten edellä on selostettu valmistettaessa yhdisteitä (I-a) lähtemällä yhdisteistä (II) ja (III) ja, haluttaessa, valmistetaan saatujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereokemiallisesti iso-meerisia muotoja.
Menetelmävaihtoehdon i) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joita seuraavassa esitetään kaavalla (I-a), voidaan valmistaa antamalla sopivan reaktiokykyisen, kaavan (II) mukaisen esterin reagoida sopivasti substituoidun, kaavan (III) mukaisen fenolin kanssa.
(ID (III) (I-a) D"CH2_W + HO^A -£ D-CH2-0^a
Kaavassa (II) W on reaktiokykyinen esteritähde, kuten esimerkiksi halogeeni, metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisulfo-nyylioksi.
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa voidaan suorittaa noudattamalla normaaleja O-alkylointi-menetelmiä, esimerkiksi sekoittamalla reagoivia aineita keskenään jonkin verran normaalia lämpötilaa korkeammassa lämpötiloissa ja sopivan emäksen läsnäollessa sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, 8 6 3 3 9 8 kuten esimerkiksi 4-metyyli-2-pentanonissa, N,N-dimetyyliformami-dissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai näiden kaltaisissa liuottimissa, tai tällaisten liuottimien seoksissa, esimerkiksi aromaattisissa hiilivedyissä, esimerkiksi bentseenissä, metyylibentseenissä tai näiden tapaisissa liuottimissa. Sopivia edullisesti käytettäviä emäksiä ovat alkali- ja maa-alkalimetalli-karbonaatit, vetykarbonaatit, hydridit ja näiden kaltaiset emäkset, esimerkiksi natriumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydridi ja näiden kaltaiset aineet.
Kun A kaavan (I-a) mukaisessa yhdisteessä on kaavan (a) mukainen aminoradikaali, jossa ainakin toinen substituenteista ja R2 on vety, (I-al), tai substituoimaton 1-piperatsinyyliradi-kaali, (I-a-2), edellä esitetyssä valmistusmenetelmässä on edullista käyttää fenolia (III), jossa mainittu amino- tai vastaavasti piperatsinyyliryhmä on suojattu sopivalla suojaryhmällä P, (III-a) ja vastaavasti ryhmällä (Il-b), jotta voitaisiin välttää N-alky-loituminen ja jotta suojaryhmä voitaisiin poistua klassillisin menetelmin näin saaduista yhdisteistä, joilla on kaava (I-a-3) tai (I-a-4). Sopivia suojaryhmiä ovat esimerkiksi alempialkanoyyli- ja alempialkyylioksikarbonyyliryhmät, jotka voidaan helposti poistaa alkalisella hydrolyysillä.
(Ill-a) (I-a-3) (II) + \=y (R, tai R~) 1 \\ / ' R (Rx tai R2) (I-a-1) D-CH2-0-^ —NH (R^ tai R2) (III-a) (I-a-4) (II) + H°—^ - EK2!2_G^ ^—\ (I-a-2) «—°h > 63398 9
Menetelmävaihtoehdon ii) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on kaavan (b) mukainen radikaali, jossa Y on NH ja m on 1, kun X on 0 R-^in ollessa vety, (I-d), saadaan mukavasti antamalla sopivan amiinin (I-a-11) reagoida sopivan kaavan (IV) mukaisen isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa: (I-d)
CCV) X
(I-a-1*) + R3-N=C=X -> D-CH2-O^A—NH-C-NH-R-j
Edellä oleva reaktio voidaan suorittaa alan tunnetuin menetelmin, esimerkiksi sekoittamalla reagoivia aineita keskenään, edullisesti kuumentamalla, sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa esimerkiksi 1,4-dioksaanissa. R^:n vastatessa vetyä, jossa tapauksessa yhdiste (IV) vastaa syaanivetyhappoa, on edullista käyttää sopivaa alkalimetallisyanaattia vesipitoisessa väliaineessa, vapaan hapon vapautuessa lisättäessä joukkoon sopivaa happoa, esimerkiksi etikkahappoa.
Menetelmävaihtoehdon iii) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on kaavan (b) mukainen radikaali, jossa X ja Y ovat kumpikin 0 ja ja m ovat edellä määriteltyjä, (I-e), voidaan valmistaa asyloimalla sopivaa amiinia (i-a-1') sopivalla asylointiaineella yleisten N-asylointimenetelmien mukaisesti. Sopivia asylointiaineita, joita voidaan käyttää yhdisteiden (I-e) valmistamiseen, joissa m on 0, ovat asyylihalogenidit ja anhydri-dit, jotka ovat hapon R^COOH johdannaisia ja myös happo itse, viimeeksi mainitun ollessa ensisijainen kuin halutaan suorittaa formylointi. Jotta saataisiin valmistetuksi yhdisteitä (I-e), joissa m on 1, voidaan käyttää sopivia karbonihalogenidaatteja, edullisesti karbonikloridaatteja, ja di(R,)-karbonaatteja.
(I-e)
O
(i-a-1·) -^ d-ch2-o-^ y—NH-C-(Q)m-R3
Menetelmävaihtoehdon iv) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on kaavan (c) mukainen radikaali, jossa Z on N-R^ jossa R^ on aminokarbonyyli, alempialkyyliaminokarbonyyli tai (alempialkyyli)aminotiokarbonyyli, joita yhdisteitä kuvataan kaavalla (I-f), jossa R^ on vety tai alempialkyyli, voidaan valmistaa lähtemällä sopivasta kaavan (I-a-2) mukaisesta piperatsiinista ja 63398 10 lisäämällä sopivaa isosyanaattia tai isotiosyanaattia, jolla on kaava (V), jossa X on O tai S, edellyttäen, että kun on vety, l silloin X on O, noudattamalla vastaavia menetelmiä, joita on selos tettu edellä valmistettaessa kaavan (I-d) mukaisia yhdisteitä, käyttämällä lähtöaineina yhdisteitä (I-a-1') ja (IV).
(V) (I-f) _^ X
(I-a-2) + Rc-N»C=X -^ D-CH^-oV' ^-N H-C-NH-R- 5 2 \=7
Menetelmävaihtoehdon v) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on kaavan (c) mukainen, radikaali, jossa Z on N-R^ ja R4 on alempialkyyli, alempialkyylioksikarbonyylimetyyli, amino-karbonyylimetyyli, (alempialkyyli)aminokarbonyylimetyyli ja fenyy-limetyyli, ja joita yhdisteitä kuvataan kaavalla (I-g), voidaan saada yhdisteestä (I-a-2) alkyloimalla viimemainittua sopivalla reaktiokykyisellä esterillä, jonka kaava on W-R', jossa kaavassa W ja R^ ovat merkitsevät samaa kuin edellä, noudattamalla alalla , yleisesti tunnettuja normaaleja N-alkylointimenetelmiä: ‘ (VI) (I-g) (I-a-2) + W-R4' -^ D-CH2-0-^ /*~R4 *
Kun R^' on kaavassa (I-g) primäärinen tai sekundäärinen alempialkyyliryhmää tai fenyylimetyyliryhmää, mainittuja yhdisteitä voidaan valmistaa myös yhdisteestä, jolla on kaava (I-a-2) sekä sopivasta aldehydistä tai ketonista pelkistys-aminointi-reaktion mukaisesti, esimerkiksi, hydraamalla seosta, jossa reagoivat aineet ovat sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, kuten alemmassa alkanolissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, sopivan katalyytin kuten, esimerkiksi palladium-puuhiili-katalyytin, ja sopivan emäksen, kuten natriumasetaatin läsnäollessa .
Kaavan (I-g) mukaisia yhdisteitä, joissa R41 on alempi alkyyli)-aminokarbonyylimetyyliradikaalia, voidaan valmistaa myös vastaavista kaavan (I-g) mukaisista yhdisteistä, joissa R4' on alempi alkyylioksikarbonyylimetyyli, antamalla viimeksi mainitun reagoida sopivan alempialkaaniamiinin kanssa noudattamalla alan tunnettuja menetelmiä, joilla valmistetaan amideja estereistä lähtien.
63398 11
Menetelmävaihtoehdon vi) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on kaavan (c) mukainen radikaali, jossa Z on NR^ ja R4 on asyyliradikaali, joka on alempialkanoyyli, alempialkyy-lisulfonyyli, fenyylimetyylisulfonyyli, alempialkyylioksikarbonyyli, fenoksikarbonyyli, aminokarbonyyli, mono- tai di(alempialkyyli)ami-nokarbonyyli, bentsoyyli tai substituoitu bentsoyyli, ja joita yhdisteitä kuvataan kaavalla (I-h), voidaan saada mukavasti asyloi-malla sopivaa kaavan (I-a-2) mukaista yhdistettä sopivalla asyloin-tiaineella noudattamalla normaaleja N-asylointimenetelmiä. Yleensä asylointi voidaan suorittaa antamalla yhdisteen (I-a-2) reagoida sopivan asyylihalogenidin kanssa, joka on vastaavan karboksyyliha-pon tai sulfonihapon johdannainen, tai liitettävän asyyliryhmän ollessa alempialkanoyyli, bentsoyyli tai substituoitu bentsoyyli, antamalla yhdisteen (I-a-2) reagoida vastaavan hapon anhydridin tai itse hapon kanssa, viimeksi mainitun menetelmän ollessa suositeltava, kun halutaan suorittaa formylointi. Kun liitettävä asyy-liryhmä on alempialkyylioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyli, asy-lointiaineena voidaan käyttää myös sopivaa di(alempialkyyli)- tai difenyylikarbonaattia. (I-h) (I-a-2) -> D-CH-,-Ο-γ'n-R.” 2 \=/ w 4
Kaavan (I-h) mukaisia yhdisteitä, joissa R4" on alempi alka-noyyli, voidaan haluttaessa pelkistää sopivalla pelkistysaineella, kuten esimerkiksi litiumaluminiumhydridillä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I-g) mukainen yhdiste, jossa R4" on alempialkyyliryhmä, jossa ei ole sivuketjua <K-hiiliatomia kohdalla.
Menetelmävaihtoehdon vii) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on kaavan (c) mukainen radikaali, jossa Z on ryhmä N-R4 ja R4 on (alempialkyylitio)tioksometyyliryhmä (I-i), voidaan saada yhdisteestä (I-a-2) antamalla viimeeksi mainitun reagoida rikkihiilen ja sopivan alkylointiaineen kanssa, jotta siihen saataisiin liitetyksi alempialkyyliryhmä, esimerkiksi di-(alempialkyyli)sulfaatti, sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi alemman alkanolin, esimerkiksi metanolin ja veden seoksessa.
(I-a-2) + CS2 + alkylointiaine —---- 12 <I_1) 63398 d-CH2-Q—^ ^-1/ \-C-S- (alempi alkyyli.)
Menetelmävaihtoehdon viii) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on kaavan (c) mukainen radikaali, jossa Z on N-R^ ja on (alempialkyylioksi)alempialkyyli, saadaan helposti vastaavista hydroksi(alempialkyyli)substituoiduista yhdisteistä alkyloimalla viimeksi mainittuja alan tunnetuin Π-a lkylointimene-telmin kuten edellä on selostettu valmistettaessa kaavan (I-a) mukaisia yhdisteitä lähtemällä kaavojen (II) ja (III) mukaisista yhdisteistä.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita, joissa Q on CH ja menetelmiä niiden valmistamiseksi on kuvattu BE-patenttijulkaisussa 837 831. Yleensä kaavan (II) mukaisia reaktiokykyisiä estereitä voidaan valmistaa seuraavasti.
Sopiva kaavan (VII) mukainen, l-Ar-2-bromietanoni ketalisoi-daan antamalla sen reagoida 1,2,3-propaanitriolin kanssa noudattamalla samanlaisia menetelmiä, joita on selostettu julkaisuissa Synthesis, 1974, (I), 23.
Reaktion edullisessa suoritustavassa molempia reagoivia aineita kiehutetaan yhdessä useita tunteja poistamalla aseotrooppi-sesti vettä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, lähinnä tavallisen alkoholin, kuten esimerkiksi etanolin, propanolin, butanolin, penta-nolin tai vastaavan alkoholin läsnäollessa, ja sopivan vahvan hapon, kuten 4-metyylibentseenisulfonihapon läsnäollessa. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja näiden kaltaiset aromaattiset hiilivedyt ja tyydytetyt hiilivedyt, kuten syklo-heksaani.
Näin saadun dioksolaanin (VIII) annetaan reagoida bentso-yylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (IX) mukaista bentso-aattia ja viimeksi mainitun annetaan reagoida lH-imidatsolin tai lH-l,2,4-triatsolin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidissa, 63398 13 sopivan vahvan metallipitoisen emäksen, esimerkiksi natriummetylaa-tin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (X) mukaista välituotetta. Haluttuja reaktiokykyisiä kaavan (II) mukaisia estereitä valmistetaan sitten mukavasti hydrolysoimalla ensin yhdistettä (X) aikaii-sessa väliaineessa ja muuttamalla sen jälkeen näin saadun yhdisteen (XI) hy.droksiryhmä reaktiokykyiseksi esterikseen alan yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi metaanisulfonaatte-ja ja 4-metyylibentseenisulfonaatteja valmistetaan mukavasti antamalla alkoholin reagoida metaanisulfonyylikloridin tai 4-metyyli-bentseenisulfonyylikloridin kanssa, ja halogenideja voidaan valmistaa antamalla alkoholin reagoida sopivan halogenointlaineen, kuten esimerkiksi sulfuryylikloridin, fosforipentakloridin, fosforipenta-bromidin, fosforoyylikloridin tai vastaavien yhdisteiden kanssa. Reaktiokykyisen esterin ollessa jodidi, sitä valmistetaan edullisesti vastaavasta kloridista tai bromidista korvaamalla siinä oleva halogeeni jodilla.
Edellä esitetty reaktio voidaan kuvata seuraavasti: 2 (VII)
Br*CH2-C-Ar + HOCH2-CHOH-CH2OH -> (VIII)
BrCH2 Ar o^o c6h5coci
I I
1-l-ch2oh (IX)
BrCHj's^^^Ar 0^0 0
I I
1-1—CH2-0-C-CgH5
Π-N
O
(X) lH-lmldatsoli täi 1H-1 ,v2,4-triatsoli v. CH2
NaOCH3/DMF
1 I " 1-LcH2-0-C-C6H5 63398 14 ΙΓ7 % --Η-> ^Η2 \/Αγ O^S)
^-L CH2OH
(χΐ) reaktiokykyisen esterin muodostaminen Φ
(ID
Myös merkittävä joukko kaavan (III) mukaisista lähtöaineista on tunnettuja yhdisteitä ja muita voidaan yleensä valmistaa ami-nofenoleista ja (1-piperatsinyyli)fenoleista noudattamalla tässä edellä selostettuja alalla tunnettuja menetelmiä, joita käytetään, kun valmistetaan tarvittavia yhdisteiden (I) A-ryhmiä lähtemällä yhdisteistä (I-a-1) ja (I-a-2). Milloin fenolinen hydroksyyliryhmä voisi häiritä tällaisia synteettisiä prosesseja, mainittu ryhmä on edullista suojata ensin sopivalla suojaryhmällä, joka viimeeksi poistetaan myöhemmässä vaiheessa. Esimerkiksi suojattu fenoli voi olla metoksiyhdisteenä, jonka metoksiryhmä muutetaan lopuksi halutuksi hydroksiryhmäksi käsittelemällä sopivalla vahvalla hapolla, esimerkiksi bromivetyhapolla, tai voidaan käyttää asyylioksi-yhdis-tettä, jonka asyyliryhmä voidaan poistaa hydrolysoimalla alkalilla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan emäksisiä ja ne voidaan muuttaa terapeuttisesti käyttökelpoisiksi happo-additiosuoloikseen antamalla niiden reagoida sopivan hapon, kuten esimerkiksi epäorgaanisen hapon, kuten halogeenivetyhapon, so. suolahapon, bromivety- tai jodivetyhapon; rikkihapon, typpihapon tai tiosyaanihapon* fosforihapon·, tai orgaanisen hapon, kuten etik-kahapon, propionihapon, hydroksietikkahapon, 2-hydroksipropioniha-pon, 2-oksopropionihapon, oksaalihapon, malonihapon, 1,4-meripihka-hapon, (Z) -2-maleiinihapon, (E)-2-fumaarihapon, 2-hydroksi-l,4-meripihkahapon, 2,3-dihydroksi-l,4-meripihkahapon, 2-hydroksi-l,2,3- 15 63398 propaanitrikarboksyylihapon, bentsoehapon, 3-fenyyli-2-akryyli-hapon, oC-hydroksibentseenietikkahapon, metaanisulfonihapon, etaa- nisulfonihapon, 2-hydroksietaanisulfonihapon, 4-metyylibentseeni-sulfonihapon, 2-hydroksibentsoehapon, 4-amino-2-hydroksibentsoeha-pon, 2-fenoksibentsoehapon tai 2-asetyylioksibentsoehapon kanssa. Suolat puolestaan muutetaan vastaavaksi vapaiksi emäksiksi tavalliseen tapaan, esimerkiksi antamalla niiden reagoida alkalin, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa.
Kaavan (I) perusteella on ilmeistä, että tämän keksinnön yhdisteiden rakenteessa on ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin dioksolaani-renkaan 2- ja 4-asemissa olevat hiiliatomit, ja tästä johtuen ne voivat esiintyä erilaisissa stereokemiallises-ti isomeerisissa muodoissa. Kaavan (I) mukaiset stereokemiallises-ti isomeeriset muodot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin.
Kaavan (I) mukaisia diastereomeerisia rasemaatteja, joista käytetään ilmaisuja cis- ja vastaavasti trans-muodot sääntöjen mukaisesti, joita on selostettu julkaisussa C.A., 76, Index Guide, Section IV, s. 85 (1972), voidaan saada erikseen tavanomaisin menetelmin. Sopivia tähän tarkoitukseen edullisesti käytettäviä menetelmiä ovat esimerkiksi selektiivinen kiteytys ja kromatograafinen erotus, esimerkiksi kolonnikromatograafinen erotus.
Koska stereokemiallinen rakenne määräytyy jo välituotteiden (II) yhteydessä, cis- ja trans-muodot voidaan myös erottaa jo tässä tai jopa aikaisomassakin vaiheessa, minkä jälkeen vastaavia kaavan (I) mukaisia muotoja voidaan saada näistä aikaisemmin mainitulla tavalla. Tällaisten välituotteiden cis- ja trans-muotojen erottaminen voidaan suorittaa tavanomaisin menetelmin kuten edellä on selostettu erotettaessa yhdisteiden (I) cis- ja trans-muotoja.
On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeri-rasemaatit voidaan edelleen hajottaa optisiksi isomeereikseen cis(+), cis(-), trans(+) ja trans(-) käyttämällä alan asiantuntijain tuntemia menetelmiä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia sienien ja bakteerien torjuntaan soveltuvia aineita. Esimerkiksi mainittujen yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen on todettu torjuvan erittäin tehokkaasti hyvin erilaisia sieniä, kuten esimerkiksi lajeja Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida 63398 16 tropicalis, Candida albicans, Mucor-lajeja, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii ja Saprolegnia-lajeja, ja bakteereja, kuten esimerkiksi Erysipelotrix insidiosa, stafylokokkeja, kuten lajia Staphylococcus hemolyticus ja streptokokkeja, kuten lajia Streptococcus pyogenes. Huomioonottaen tämän keksinnön yhdisteiden, sekä paikallisesti että systeemisesti käytettäessä, tehokkaan mikrobeja tuhoavan vaikutuksen, ne muodostavat käyttökelpoisen yhdistevalikoiman sienien ja bakteerien tuhoamiseksi tai kasvun ehkäisemiseksi, ja vieläkin erityisemmin niitä voidaan käyttää tehokkaasti hoidettaessa tällaisista mikro-organismeista kärsiviä potilaita.
Yhdisteiden (I) voimakkaasta mikrobeja tuhoavasta vaikutuksesta ovat selvänä todisteena arvot, jotka on saatu seuraavissa kokeissa ja jotka arvot kuvaavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisia mikrobeja tuhoavia ominaisuuksia.
Koe A: Yhdisteiden (I) vaikutus vaginan candidosista vastaan rotilla
Kokeessa käytettiin naaraspuolisia Wistar-rottia, joiden paino oli + 100 g. Niiltä poistettiin munasarjat ja kohtu ja kolmen viikon pituisen toipumisajan jälkeen niille annettiin ihonalaisesti 100 ^ug estradioliundekylaattia seesamöljyssä kerran viikossa 3 peräkkäisenä viikkona. Näin indusoitua valekiimaa seurattiin tutkimalla mikroskooppisesti vaginarasvoja. Ravintoa ja vettä jätettiin niiden saataville vapaasti.
Rottiin infektoitiin vaginansisäisesti 8 x 10^ Candida albicans-solua, joita oli kasvatettu Sabouraud-liemessä 48 tuntia 37°C:ssa ja laimennettu suolaliuoksella. Infektiopäivä vaihteli 25 päivästä 32 päivään leikkauksen suorittamisesta, riippuen indusoidun valekiiman ilmaantumisoireista.
Tutkimuksen kohteena olleet lääkkeet annettiin suun kautta kerran päivässä kahden päivän ajan infektointipäivästä laskien. Kuhunkin kokeeseen kuului tehottomalla lääkkeellä suoritetut kontrollikäsittelyt. Tulokset arvioitiin ottamalla vaginarasva-näytteitä steriileillä vanutupoilla useina päivinä infektoinnin jälkeen. Vanutupot pantiin petrimaljoissa olevaan Sabouraud-liemeen ja idätettiin 48 tuntia 37°C:ssa. Ellei Candida albicans-kasvua ilmaantunut, so. eläimet olivat negatiivisia kokeen päättyessä, tämä johtui lääkkeen annosta koska tätä ei koskaan tapahtunut tehottomalla lääkkeellä käsitellyissä kontrollikokeissa. Taulukoissa I, II ja III alla on ilmoitettu pienin tutkimuksen 63398 kohteena olleen lääkkeen suun kautta annettu annos, jonka todettiin tehoavan 14. päivänä infektoinnin jälkeen.
Koe B. Yhdisteiden (I) vaikutus kuvun candidosista vastaan kalkkunoilla 14 päivän ikäisten kalkkunoiden kupuun infektoitiin 4 x 10^ Candida albicans-solua, joita oli kasvatettu Sabouraud-liemessä 43 tuntia 37°C:ssa ja laimennettu suolaliuoksella. Istutuksen tilavuus oli 1 ml. Tutkimuksen kohteena ollut lääke sekoitettiin ensin 500 mg:aan laktonia ja sen jälkeen se sekoitettiin 1 000 g:aan jauhoa, jonka joukossa ei ollut mitään lisäaineita. Tutkittavan lääkkeen konsentraatio jauhossa on ilmoitettu arvona mg/kg.
Eläimille annettiin lääkettä sisältävää rehua 13 peräkkäisenä päivänä infektiopäivästä laskien. Kokeen päätyttyä kaikki eläimet tapettiin. Avauksen yhteydessä poistettiin kuvut, tyhjennettiin ja jauhettiin ultra-turrax-sekdittimessa 15 ml:ssa steriloitua suolaliuosta. Yhdyskuntien laskenta suoritettiin Sabouraud-agarilla ja tulokset, jotka on esitetty taulukoissa L, II ja III vastaavat ED^Q-arvoja, so. lääkeannosta, jonka antamisen jälkeen 50-prosentilla eläimistä kuvut olivat täysin negatiiviset Candida albicans'in suhteen.
US-patenttijulkaisusta 3 936 470 tunnetuille yhdisteille samoista kokeista saadut tulokset on esitetty taulukossa IV, jossa merkintä "A" tarkoittaa ensiksi eristettyä isomeeriä ja merkintä "B" toiseksi eristettyä isomeeriä silloin kuin eristetyn isomeerin stereokemiallista konfiguraatiota ei ole määritetty. Kokeet A ja B kuvastavat sisäistä antimykoottista aktiivisuutta. Saatuja tuloksia tutkittaessa todetaan, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat yllättävästi paljon parempia sisäisiä antimykoottisia aineita kuin US-patenttijulkaisusta 3 936 470 tunnetut vertailuyhdisteet.
18 633 9 8 1-I------------------ " -..................... .
rH
•H
O
c 3
X
*!
rH
<0
Ai ΙΛ i—( in m m
MAN mats CM VDrH
•H 3 rH ε rH 00 m Λ o o
Ό M H
Ό &' β Ai «0 \ o .. tn (0 g
ra β rH
•H 3 rH o ϋ > -H in
3 0Q < « C W
i I-- sy > ro ro H I H +l U rH 4J tx> I ^ Jr -H 3 Ai X NV/ +j m\ ✓'X' T O M tT* Γ il u e o c
K. Ui « 3 Q
(μ Ή 3 W in Ο B ra m t-3 * \ n O m s o cm in o me .
\ D_X Ό (0 - rH rH S 1 \ r ·η > ra
\/ Ό ro O
X β o β 5*—i /\ <o -β β ZT=\ ^ N0— O Qj <0 2-U β 3
/ <0 β -P
-/ β -H -P
•H C <U O' <D β (0 ·Η C > Dj rO
<0
rH
o
3 OS
ra cm o
S S
•H CM O
<0 ^ (M I
-P S —« CM
O s >_, ra ra Ow o m m :<Ö :r0 U :cfl O S »0 6E '-'S O U i
W Φ S CM ® S *-r ^ a s S B
ΐ ? <n yXx yXx
- L U L JJ L U
m u xv/ x/ nv/
H ro a ^ | I T
S cm S o Λ Λ o u u u u R o
Ai ro ro O I I 1 | V U
Ai wsssooobII
3 il o u u u o u z s ® rH u cm \ y i i i i i ? 2
3 HS \ / SSS S ’'I
3 2 2 2 2 2 2 2
E-h ! <11 I I I I I
19 63398 ,_I vD I—I vo tn m vo m oo°o Π rH mHCN ICN i—I* (Nl rH = = Ή s Ή m in m o o inso o o m γμιπογμ n> rH T* r—I Ϊ r (M rH I Ή
V
tn m to
KO O »O
S _ Z | _ . - - = - m
K
u u
CQ O
j rn Λ 1 UJ kJJ V n af nai" as" 5 S i ά r af i5 o" 5 o" o V ?
r> U U K <N I I I (N I I KO O
i i uyoassasKK «VVV
HS3 κ oouzzzzz _ S i ' i
i ' f ? H ??H?oOOOOO
3 KK KKKjE» Z Z Z Z Z
H ZZ ΖΖΖΖΖι I II | I
3 II I I I I I ___ (0 -— ' ----- “ ““ E-t 63398 20 m vo m >h oo iH vo vo (N i—i <n ro ro i rH l rH rH f—I " - in in m m cm tn in m *> »· «. ··. ^ s
«N in«NOfM = rH (NOIN CM
rH rH I
ro
K
O . u
O (N O CM (N (N O EC
«N Ä CM .—. \ .—. (N O
as (n s as rHtaajas a • · · o · o o · o
W to tOtOOrHrHOmrHrHI
:t0 :r0 :<0 U U U O U a U U ro e e ig^aani^rHaaa O = o s a) qj m γη γη a <n u ro ro u ro a u
• I
. CM (N
3 uo cm ro 3 ro a a ro a ^ m a CM U a tn U<n +j a U U -- U ro ro a — Λ njtNCMllliaani aro •i-iuaaaaaoöu ua o a a a a a i i i i u
Hl I I I I I <N O O ro cm w o oooocna o o a a a ouuuuuuuuuuuu Iόόόόόόόόόόόό E-· I i i i i i i i i i i i 63398 rH VO «H !—I I—I VO Ό co h m I n ro H I l ή in m m
in m m (N m (N
^ ^ ^ ^ ^
| CM E U0 rH (N I H CM rH
\/
CM
\ O O
o Ή CM CM
CM CM DC SC
SC CM -v • CC · · rH w o w tn rH tn U :rö O :<e :<0 U :3 se g u e g se g ro (D'-'QJsQ) ro 0) s e e ! in • se 3 ro co id cm a se se u se X U U m i z in +j i i co se cm i co se nj co cm aioaeoscio
•n r-» U U U U U U
CM (M CO | I II I I
M SC SCSC CMCMCMCMCMCM
u uu ose o se * se i 60 ίΐόόόόόό
E-I |_I III_I_I_I_I_I
63398 22 it
H
9 c 3
M
M
r-i (0 M vomooevo ,h co vo to te h
iHV£> rH £ ml f-H = £ rH CO I
to ra •H 3 to Λ O 0)
Ό P
H
33 Cn
„ CM
« O Cn ' ε I 3 0 > in
S W
I ·· (0 (0 ή +1 . Ή p O' V I· -p 3 \ ^ \ C in in in 3 Q m (n m «n - I o -Haw «· * <·. « _|/ss ^ I· (0 (0 iJ I (N I I r-l I CN £ I I I I ,H £ £ £ Π >r <n o u \ 03 Ό 3 *· \ 0_y -p > m
\ P Ό n! O
\/ c o c
X 3 AG
/\ >33 f=\ ™ °— 3^3 V,— * ic c p
Ä U C -H P
_/ -H C 0) L=z cn <u e m -h c > o< 3 3 h °
O (N
3 03 (0
O CN
•H CN * fl bp
P
iH rH · · (0 tou touto (0(0 (0(0 :3 :3 03 :3 a :3 :3 :3 :3 :3 W § = cn = 3 cn § £ t § § ε e ε § § co
B
U o I a cn in H cn o —' a H co a I co n> co a u m m a o m a o ui a — ucNcoiau M i^incN cn ~ ~ a (Not com λ: m co a u aacouaunicoaa 3 —a <n I uuaiui—auio
H niUUO'-'IUOlOmU IU
3 a — I lOI (N—i CNIBI ro cn i 3 « uaooaoaaooouoaoo h ^uuuuuuuucnu^uuwu _[____ ) 23 63398 " i I 3 •H x (0 Ό 3
CH pC
(0 <T5 (1)
UM ‘ U H CO H
to I co ο i co C MH O’ p ·Η Η Λί > m -h \ 3 0 0 O’ «ό c ε --^ ω 3 ¢) mo •h ·· 3 S - * m 3 Μ ja m - I o cm m COrHlfl^O cm (0 Ό rH sS > 3 c C-H-H-H(04JCO> H-dlJ C 04J O’ G -W O ,3 3 \ 33O-PO330’
> Ο P O.P .* P E
O X
•H4J U
:3 3 O I II
P P 3 ~Χ
•H E W U
O 13 — I
ρ ω rH u w co m m :3 O cm Ο :3 Ο !3
•H E3 NO έ Z E
Ό H W m rH 33 0X0 =
Si H -----—--—-------
>1 Η -H
I M
3 0 O O M
•H ,¾ mo -H
m Μ Η β I loss
•rl 3----— (N
3 H Q
M 3 Z
3 3 I
ε Eh PS X__=_=_=_00
H
c 3 > 3 3 ^--___ p»S / m\ _____ /in\ k ' coN as
CM as CM
u u u o I ' JP o 0 0*0 u u y o ό ό I ή .
^2 ^2 2 2 S3 vLx v[y f rr *r m m tr co PS as m \o U Ο
1 CM
CO rH
as o
U I
O
__._<[_ 4· s cm s s σ x __u_=_= - =_ 63398 24 <0 to CO 0)
-H M
(0
0 CD
ΌΛί in ntnmminmin
•H \ CM l£> CM \£> CM CM CM CM
'O t1 rH=stssss Γ-H rH rH rH s rH
Jjj 6 A A A /\ U -
<0 C! rH
3 rH > -H 3 O « C
C CO 3 O CO 3 C
•H W C
oi to ie Λ o c V\ Ό ·Η 3
rvrvi -rt C 4J
rH ( ' } Ό Φ H-l
U 1VJ C -H <D
1 β a C o o ooooo o o
y\ * υ C Ή I rH I I r—i rH rH <N f—I I | IfMCrH
IO ] ? a
CM «rl Q
r-T SC CH +J ti U O -rl iH JJ ^ _I Cn-P 3\ 1/3 1 «$ o «es tr ώ > n * ε --—--—- !S=\ cm \ i x
Z__Ö H CO CQ
/ IP c
_/ O <D (0 + CO CO
-' to Φ >h -h -h H g rti OQ -P CQ <C s << = CQ U < CQ O = < CM ’
SC
o
O CM
u — m sc n cn mm o en
O O cm O O O O
3 Z \ Z Z O Z
W ®n=sKs®ss = e = -rsKs >
H rH
u Q 1
CM (N TP CM CM
M rH rH I M m rH
3 co ro u u n a) ro ® tj
rH W SC rH I I S3 I InXUrHI
3 UUUtp M-UTpfccCQfeU O U ** (0 III» -I ^1111 11«
Eh (¾ rpCM^CMXCOCMCMCMTpTPTPe TPTPCM
25 63398 s s s s s s s . s s s s
i—I i—I r—I r-l S = - = = - - - - - r-{ r—i - - n rl H H
. Λ Λ, a Λ ooo o o o o o o o mo
| | I-H *9* I—I I ^ I I liHrHIOJIrHrHiHI r—I I I
Λ A ΛΙ ^ tn CQ tn pq tn m tn + <t5 +
•HM -HM
CM
^ (N
n --n a a
<N (N CN O <N O
Λ ^ ^ o ^ o 35 w a υ k <-> O O o^O ^ ro O ro O ro O ro ro O ro ro ro
O U O U O U O rsi O U O ovi O O
2 — 2 w 2 'r 2 \ 3 w 2 \ 2 2 • 35 = = CN35CN35 = in K ro B n 3 = = ro35 = = I a = • • 3 -- ------ ------------—— 3 X ^
13 U 'j?' JP
•n i aa tj* o >1 u ^
H (N (N · I M OJ
^ ro 4-> ro O ro ro >H ^ <H I —. Jp ro x a 04 a u 1 u «n m m a a o ro r-t u i ·*« i ^ a a u u 3 '-r je O V£) I m a (N vd — ~—
Ά M I S U -H IM I ' H - IUU I I
3 fflinuou «3 cq m Tf CJ *3> mo'-' «jvd (O I »III *1 - ' I - »Il ' ~
9 ro 9 n (N = (N (N £ rs = <N = (N - (N = CN rsj Tf £ CNr>J
63398 26 mmm ro m
MMM VO (M
fH iH i—) “ = rH ε
A Λ A
O O O O O O
•HrHrH^r—lr-ΐε -A Λ Λ A
m + to
•H
<<<== υ < pq
CM
pH
O O N o
<N CM —> O
K K KU
• · o ro ro ro ro o
O O O O U <N
2 2 2 2 ^ \ . K K * K K I (N ro 3 ---- 3 λ:
4J
(tj •m
rH
> u H CM r·* r-» | ^ r~ σν O ro K k l
M K CO CM (N
A! U U U H ro rH
3 '-'..OK U
rH I -H MJ | o M I
3 m m ^ ffl ro fC -Il "Il E-ι ro^'M'rorOM'n:
- -:-J
63398
Huomioonottaen yhdisteiden sieniä ja bakteereja tuhoavat ominaisuudet tämän keksinnön avulla saadaan arvokkaita seoksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana kaavan (I) mukaisia keksinnön kohteena olevia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja liuot-timessa tai kiinteän aineen, puolikiinteän aineen tai nestemäisen laimentimen tai kantajan yhteydessä. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä voidaan tehokkaasti ehkäistä sienien ja bakteerien kasvua käyttämällä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja tehoavin, sieniä ja bakteereja tuhoavin määrin. Sieniä ja bakteereja tuhoavia seoksia, jotka sisältävät tehoavan määrän kaavan (I) mukaista aktiivista yhdistettä, joko yksinään tai muiden terapeuttisesti aktiivisten aineiden kera, seoksena sopivien kantajien kanssa, voidaan valmistaa helposti tavanomaisen farmaseuttisen tekniikan mukaisesti käytettäväksi yleisin antotavoin.
Ensisijaiset seokset ovat annosyksikön muodossa, joka sisältää annosyksikköä kohden tehoavan määrän aktiivista aineosaa seoksena sopivien kantajien kanssa. Vaikkakin aktiivisen aineosan määrä annosyksikköä kohden voi vaihdella verraten avarissa rajoissa, ensisijaisia ovat annosyksiköt, jotka sisältävät noin 50 - noin 500 mg ja täsmällisemmin sanoen noin 100- noin 250 mg aktiivista aineosaa.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on kuvata tämän keksinnön piiriä.
Ellei toisin ole mainittu, kaikki niissä mainitut osat ovat paino-osia.
Esimerkki I
Seosta, jossa on 2,4 osaa N-(4-hydroksifenyyli)bentsamidia, 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaattia, 2 osaa kaliumkarbonaattia ja 75 osaa dimetyylisulfoksidia sekoitetaan yön ajan 100°C: ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 1-butanolista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 2,7 osaa (51 %) cis-N-(4-^2-(2,4-dikloori-fenyyli)-2-(lH-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli)-bentsamidia; sp. 217,6°C.
63398 23
Esimerkki II
Noudattamalla esimerkin I menetelmää ja käyttämällä siinä ekvivalenttimäärät sopivasti substituoitua N-(4-hydroksifenyyli)-bentsamidia lähtöaineena, valmistetaan seuraavia yhdisteitä: cis-N- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksiy fenyylij -4-metoksibentsamidia; sp.
188,7°C, cis-N- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli] -4-fluoribentsamidia? sp.
198,2°C? cis-etyyli { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyy-li)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli} -karbamaattia? sp.
178,9°C; ja cis-4-bromi-N- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyylij bentsamidia? sp.
217,9°C.
Esimerkki III
Seosta, jossa on 2,8 osaa 4-kloori-N-(4-hydroksifenyyli)“ bentsamidia, 0,4 osaa natriumhydrididispersiota, (70-Drosenttista), 75 osaa dimetyylisulfoksidia ja 18 osaa bentseeniä sekoitetaan tunnin ajan 40°C:ssa. Sitten siihen lisätään 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-metyyli-metaanisulfonaattia ja koko seosta sekoitetaan yön ajan 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kahdesti bentseenillä.
Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 1-butanolista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 3,2 osaa (58 %) cis-4-kloori-N- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli]bentsamidia? sp.
213,3°C.
Esimerkki IV
Seosta, jossa on 1,8 osaa 4-(1-pyrrolidinyyli)fenolia, 0,4 osaa natriumhydridi-dispersiota, %7β Ψ) ja 100 osaa dimetyylisulf oksidia sekoitetaan tunnin ajan 40°C:ssa. Sitten siihen lisätään 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-)lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaattia ja sekoittamista 29 63398 jatketaan yön ajan 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan 1,1'-oksibisetaanilla. Uute pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään l,l'-oksibisbutaanista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 2,3 osaa (48 %) cis-1- { 2-(2,4-dikloori-fenyyli)-4-/4-(1-pyrrolidinyyli)fenoksimetyyli/-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^ -lH-imidatsolia; sp. 149,1°C.
Esimerkki V
Seosta, jossa on 1,9 osaa 4-(4-morfolinyyli)-fenolia, 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaattia, 2 osaa kaliumkarbonaattia ja 80 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja tuote uutetaan kahdesti 1,1'-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograafisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena tri-kloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 1,1'-oksibisbutaanista, jolloin saadaan, kuivauksen jälkeen, 2,3 osaa (47 %) cis-4 {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ morfoliinia; sp. 135°C.
Esimerkki VI
Seosta, jossa on 1,9 osaa 4-(dimetyyliamino)fenoli-hydroklo-ridia, 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaattia, 4 osaa kaliumkarbonaattia ja 80 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja tuote uutetaan kahdesti 1,11-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanonissa ja 2,2'-oksi-bispropaanissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 2,4 osaa (37 %) cis-4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-N,N'-dimetyylibentseeniamiini-dietaanidioaattihydraattia; sp. 112,5°C.
Esimerkki VII
Seosta, jossa on 1,8 osaa N-(4-hydroksifenyyli)-propaaniami-dia, 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaattia, 2 osaa kaliumkarbonaattia ja 67,5 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitetaan 63398 30 ja lämmitetään yön ajan 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kahdesti bentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 4-raetyyli-2-pen-tanonissa ja 2,21-oksibispropaanissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propanolista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan viikonlopun aikana 80°C:ssa, jolloin saadaan 2,3 osaa (37 %) cis-N- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ propaaniamidietaanidioaatti.2-propanolaattia; sp. 116,9°C.
Esimerkki VIII
Seosta, jossa on 1,7 osaa N-(4-hydroksifenyyli)asetamidia, 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaattia, 2 osaa kaliumkarbonaattia ja 68 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitetaan yön ajan 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä trituroidaan seoksessa, jossa on 4-metyyli-2-pentanonia ja 2,2'-oksibispropaania. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 2,8 osaa (61 %) cis-N-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diok-solan-4-yylimetoksi/fenyyliJ asetamidia; sp. 180,5°C.
Seosta, jossa on 8,9 osaa cis-N-·^-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli} -asetamidia, 1,5 osaa kaliumhydroksidia ja 80 osaa 1-butanolia sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktiotuote haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään vettä. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään metyylibentseenistä, jolloin saadaan 6,6 osaa (82 %) C1S-4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksiJbentSeeniamiinia; sp. 164,4°C.
Esimerkki IX
Seosta, jossa on 0,8 osaa isotiosyanaattometaania, 4,2 osaa cis-4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksiybentseeniamiinia ja 100 osaa 1,4-dioksaania sekoitetaan ja kiehutetaan 3 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois ja 31 63398 jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 2,7 osaa (53 %) cis-N- f 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-fenyyli } -N'-metyyli-tioureaa; sp. 130,7°C.
Esimerkki X
Noudattamalla esimerkin IX menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin isotiosyanaattoetaania siinä käytetyn isotiosyanaat-toraetaanin asemesta, valmistetaan: cis-N- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- l,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli } -N'-etyylitioureaa; sp. 140,4°C.
Esimerkki XI
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 4,2 osaa cis-4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-metoksi/bentseeniamiinia 10 mlrssa etikkahappoa lisätään 20 osaa vettä. Sitten siihen lisätään liuos, jossa on 1 osa kaliumisosya-naattia 20 osassa vettä ja koko seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kun tähän on lisätty 200 osaa vettä, seos neutraloidaan kaliumkarbonaatilla. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla.
Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 2,9 osaa (62 %) cis-N-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli3 -ureaa; sp.
155,1°C.
Esimerkki XII
Seosta, jossa on 1 osa isosyanaattometaania, 4,2 osaa cis-4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksi7bentseeniamiinia ja 75 osaa 1,4-dioksaania sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 3,5 osaa (73 %) cis-N- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -N'-metyyliureaa; sp. 169°C.
Esimerkki XIII
Noudattamalla esimerkin XII menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin vastaavaa isosyanaattoetaania ja isosyanaattobentsee- 32 63398 niä siinä käytetyn isosyanaattometaanin asemesta, valmistetaan vastaavasti : cis-N { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi7fenyylij -N'-etyyliureaa; sp. 154,3°C; ja cis-N- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli]f -N'-fenyyliureanitraattia; sp. 127,3°C.
Esimerkki XIV
Seosta, jossa on 40 osaa muurahaishappoa ja 4,2 osaa cis-4- l2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksi/bentsamiinia sekoitetaan ja kiehutetaan 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan veteen ja neutraloidaan natriumvetykarbonaatilla. Tuote uutetaan kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 4-metyyli- 2-pentanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 3,8 osaa (85 %) cis-N- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-! ,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-fenyyli}formamidia; sp. 132,6°C.
Esimerkki XV
Seosta, jossa on 1,8 osaa metyylikarb cis-4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/bentseeniamiinia, 2 osaa kaliumkarbonaattia ja 75 osaa 1,4-dioksaania sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Lisättäessä 2,2'-ok-sibispropaania tuote saostuu. Se suodatetaan erilleen ja muutetaan nitraattisuolaksi 2-propanonissa ja 2,2'-oksipropaanissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan 3,4 osaa (63 %) cis-metyyli £ 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksiyfenyyli}-karba-maatti-nitraattia; sp. 157,6°C.
Esimerkki XVI
Seosta, jossa on 1,7 osaa diklooriasetyylikloridia, 4,2 osaa cis-4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/bentseeniamiinia, 2 osaa kaliumkarbonaattia ja 100 osaa 1,4-dioksaania sekoitetaan ja kiehutetaan 4 tuntia.
! 63398 33
Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kahdesti l,l'-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 3,9 osaa (73 %) cis-2,2-dikloori-N- { 4-/2-(2,4-dikloori-fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksiy-fenyyli} asetamidia; sp. 165,6°C.
Esimerkki XVII
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen (jäähaude), jossa on 8,4 osaa cis-4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylime-tyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/bentseeniamiinia 75 osassa pyri-diiniä ja 112 osassa trikloorimetaania lisätään tiputtamalla 3,5 osaa fenyylikarbonoklorididaattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä trituroidaan l,l'-oksibisetaanin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksessa. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 8,6 osaa cis-fenyyli f4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ-karbamaattia; sp. 170,6°C.
Esimerkki χντη A. Seosta, jossa on 33,8 osaa 4-(1-piperatsinyyli)-fenoli-dihydrobromidia, 11,2 osaa etikkahappoanhydridiä, 42 osaa kalium-karbonaattia ja 300 osaa 1,4-dioksaaniä sekoitetaan ja kiehutetaan 3 päivää. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Kiinteätä jäännöstä sekoitetaan vedessä ja lisätään natriumvetykar-bonaattia. Koko seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja liuotetaan laimeaan suolahappoliuokseen. Liuos uutetaan trikloorimetaanilla. Hapan vesifaasi eroitetaan ja neutraloidaan ammoniumhydroksidilla. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 5,7 osaa l-asetyyli-4-(4-hydroksi-fenyyli)piperatsiinia; sp. 181,3°C.
B. Seosta, jossa on 2,4 osaa l-asetyyli-4-(4-hydroksifenyyli)— piperatsiinia, 0,4 osaa natriumhydridi-dispersiota (78 %), 75 osaa dimetyylisulfoksidia ja 22,5 osaa bentseeniä sekoitetaan tunnin ajan 40°C:ssa. Sitten siihen lisätään 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloori-fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaattia ja sekoittamista jatketaan yön ajan 100°C:ssa.
63398 34
Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan vedellä. Tuote uutetaan 1,1'-oksibisetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 3,2 osaa (59 %) cis- 1- asetyyli-4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJr -piperatsiinia; sp. 146°C.
Esimerkki
Seosta, jossa on 21 osaa cis-l-asetyyli-4- £ 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yy-limetoksi/fenyylij piperatsiinia, 10 osaa kaliumhydroksidia ja 200 osaa 1-butanolia sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktio-seos jäähdytetään ja lisätään bentseeniä. Koko seos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 13,9 osaa (71 %) cis-1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli}-piperatsiinia; sp. 170,7°C.
Esimerkki XX
Seosta, jossa on 0,9 osaa isotiosyanaattometaania, 4,9 osaa cis-1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksiyfenyyliJ piperatsiinia ja 100 osaa, 1.4- dioksaania sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 1,4-dioksaanista. Kiteytymä suodatetaan jälleen erilleen ja kiteytetään uudelleen 4-metyy-li-2-pentanonista, jolloin saadaan 2,7 osaa (47 %) cis-4- {4-/2- (2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yylimetoksi7fenyyliJ -N-metyyli-l-piperatsiinikarbotioamidi-mono-hydraattia; sp. 138,2°C.
Esimerkki XXI
Seosta, jossa on 1 osa isotiosyanaattoetaania, 4,9 osaa cis-1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyylij -piperatsiinia ja 130 osaa dikloorimetaania sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä trituroidaan 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2,'-oksibispropaanin seoksessa. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 5,2 osaa (89 %) cis-4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-fenyyli } -N-etyyli-1- 6 3 3 9 8 35 piperatsiinikarbotioamidi-puolihydraattia; sp. 187,9°C.
Esimerkki XXII
Seosta, jossa on 0,7 osaa isosyanaattometaania, 4,9 osaa cis-1- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli} piperatsiinia ja 100 osaa 1,4-dioksaania sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois. Jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograafisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 98:2). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 4-metyy-li-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 3,7 osaa (66 %) cis-4- (4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyylij -N-metyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi-monohydraattia; sp. 120,6°C.
Esimerkki XXIII
Noudattamalla esimerkin XXII menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin vastaavaa isosyanaattoetaania ja isosyanaattopropaa-nia siinä käytetyn isosyanaattometaanin asemesta, saadaan vastaavasti seuraavia yhdisteitä: cis-4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -N-etyyli-l-piperatsiinikar-boksiamidimonohydraattia; sp. 121,2°C; ja cis-4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli}-N-propyyli-l-piperatsiinikarb-oksiamidi-dihydraattia; sp. 111,1°C.
Esimerkki XXIV
Seosta, jossa on 1 osa kaliumisosyanaattia, 4,9 osaa cis-l-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -piperatsiinia, 0,6 osaa etikka-happoa, 50 osaa vettä ja 50 osaa 1,4-dioksaania sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograafisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 98:2). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 2 osaa (38 %) cis-4- 36 63398 (4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli} -1-piperatsiinikarboksiamidia; sp. 189,8°C.
Esimerkki XXV
Seosta, jossa on 1,2 osaa metyylikarbonikloridaattia, 4,9 osaa cis-1- ( 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylime-tyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -piperatsiinia, 2 osaa natriumvetykarbonaattia, 100 osaa 1,4-dioksaania ja 50 osaa vettä sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään vettä. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 4-metyy-li-2-pentanonista, jolloin saadaan 3,8 osaa (69 %) cis-metyyli-4-(4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-di-oksolan-4-yylimetoksi/fenyyli] -1-piperatsiinikarboksylaattia; sp. 137,5°C.
Esimerkki XXVI
Noudattamalla esimerkin XXV menetelmää valmistetaan cis- etyyli-4- (4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli} -1-piperatsiinikarboksylaattia; sp. 112,2°C, antamalla etyylikarbonikloridaatin reagoida cis-1- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetokis_/-fenyylij' piperatsiinin kanssa.
Esimerkki XXVII
Seosta, jossa on 60 osaa muurahaishappoa ja 4,9 osaa cis-1-(4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyliraetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ piperatsiinia sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja koko seos tehdään alkaliseksi 50-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pen-tanonista, jolloin saadaan 5,3 osaa (100 %) cis-4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-metoksi/fenyylij -1-piperatsiinikarboksialdehydiä; sp. 153,4°C.
Esimerkki XXVIII
Seosta, jossa on 2 osaa dimetyylikarbamiinikloridia, 4,9 osaa cis-1- £ 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyy-li)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli J[ -piperatsiinia, 4 osaa 37 63398 kaliumkarbonaattia, 130 osaa dikloorimetaania ja 20 osaa vettä sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja koko seosta sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Dikloorimetaani-faasi eroitetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännöstä trituroidaan 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksessa. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 4,8 osaa (86 %) cis-4- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksi/fenyyliJ; -N,N-dimetyyli-l-piperatsiinikarboksi-amidia; sp. 143,8°C.
Esimerkki XX7X
Seosta, jossa on 1,5 osaa bentsoyylikloridia, 4,9 osaa cis- 1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ piperatsiinia, 3 osaa kaliumkarbonaattia, 130 osaa dikloorimetaania ja 20 osaa vettä sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään vettä ja koko seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi eroitetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolin ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 5,9 g (80 %) cis-l-bentsoyyli-4- -^4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) - 2- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli3~ piperatsiini-etaanidioaatti-(2:3)puolihydraattia; sp. 132,9°C.
Esimerkki
Seosta, jossa on 1,5 osaa propionihappoanhydridiä, 4,9 osaa cis-1- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ· -piperatsiinia, 2 osaa kalium-karbonaattia ja 130 osaa dikloorimetaania sekoitetaan ensin 2 tuntia ja edelleen, sen jälkeen kun on lisätty 20 osaa vettä, tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kerrokset eroitetaan ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen, käsitellään kaliumkarbonaatin kanssa ja kiteytetään uudelleen 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 3,6 osaa (66 %) cis-l-[4-^2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -4-(1-oksopropyyli)piperatsiinia; sp. 122,7°C.
38 63398
Esimerkki XXXI_
Seosta, jossa on 10 osaa rikkihiiltä, 19,6 osaa cis-1- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksi7fenyyli} piperatsiinia, 2,4 osaa natriumhydroksi-dia, 80 osaa metanolia ja 100 osaa vettä sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen siihen lisätään 7,5 osaa dimetyyli-sulfaattia ja sekoittamista jatketaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään vettä ja tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä trituroi-daan 4-metyyli-2-pentanonissa. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 23,1 osaa (100 %) cis-metyyli--4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyylij -1-piperatsiinikarboditioaattia; sp. 132,9°C.
Esimerkki XXXII
Seosta, jossa on 1,7 osaa fenyylikarbonikloridaattia, 4,9 osaa cis-1- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylime-tyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -piperatsiinia, 2 osaa kaliumkarbonaattia ja 130 osaa dikloorimetaania sekoitetaan ensin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja edelleen, sen jälkeen kun on lisätty 20 osaa vettä, tunnin ajan samassa lämpötilassa. Orgaaninen faasi eroitetaan reaktioseoksesta ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä trituroidaan 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksessa. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 4-metyyli-2-penta-nonista, jolloin saadaan 5,3 osaa (87 %) cis-fenyyli-4- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -1-piperatsiinikarboksylaattia; sp. 159,5°C.
Esimerkki νχχίτΐ
Noudattamalla esimerkin XVITT-B mudista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentein määrin sopivia lähtöaineita, saadaan vielä seu-raavia yhdisteitä: trans-l-asetyyli-4-<4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/f enyyli}· piperatsiinia, jonka sp. dihydroklorididihydraattina on 175,9°C ja etaanidiaatti (1:1) monohydraattlna on 114,4°C:, l-asetyyli-4-(4-/2-(4-kloori-fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetok-si/fenyyli)piperatsiinia, jonka sp. cis-isomeerinä on 158,5°C, ja 39 63398 l-asetyyli-4- { 4-/2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metyylifenyy-li)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyylij piperatsiinia» jonka sp. cis-isomeerinä on 140,4°C.
Esimerkki XX^IV
Seosta, jossa on 174 osaa 2-bromi-l-(3-kloorifenyyli)-etaa-nia, 81 osaa 1,2,3-propaanitriolia, 7,4 osaa 4-metyyli-bentseeni-sulfonihappoa, 94 osaa 1-butanolia ja 528 osaa bentseeniä sekoitetaan ja kiehutetaan 20 tuntia käyttämällä veden erottajaa. Reaktio-seos kaadetaan laimeaan natriumhydroksidiliuokseen ja kerrokset erottajaa Vesifaasi uutetaan kahdesti metyylibentseenillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännöksenä 238 osaa cis+trans-2-(bromimetyyli)-2-(3-kloorifenyyli)-1,3-dioksolaani- 4-metanolia.
238 osaa cis+trans-2-(bromimetyyli)-2-(3-kloorifenyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia liuotetaan seokseen, jossa on 144 osaa pyridiiniä ja 1135 osaa trikloorimetaania ja liuos jäähdytetään noin 5°C:een. Sitten siihen lisätään tiputtamalla 149 osaa bentsoyyli-kloridia lämpötilan ollessa 10°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja kerrokset eroitetaan. Vesifaasi uutetaan kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä sekoitetaan muutaman tunnin ajan heksaanissa. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 128 osaa cis+trans-/2-(bromimetyyli)-2-(3-kloorifenyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli/-bentsoaattia.
Seosta, jossa on 26 osaa lH-imidatsolia ja 68,5 osaa natrium-metylaattiliuosta (30 %), sekoitetaan ja kiehutetaan 15 minuuttia. Lisätään 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja metanolia tislataan pois kunnes sisälämpötila on 130°C. Sitten siihen lisätään tiputta- 63398 40 maila liuos, jossa on 102,5 osaa cis+trans-/2-(bromimetyyli)-2-(3-kloorifenyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetyyli/bentsoaattia 225 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 3 tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja tuote uutetaan kolme kertaa 4-metyyli-2-pentanonilla. Yhdistetyt uutteet pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin jäännöksenä saadaan 43 osaa cis+ trans-/2-(3-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diok-solan-4-yylimetyyli/bentsoaattia.
Seosta, jossa on 45 osaa cis+trans-/2-(3-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli/bentsoaat-tia, 36 osaa 50-prosenttista natriumhydroksidiliuosta, 600 osaa, 1,4-dioksaania ja 200 osaa vettä sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Lisätään tri-kloorimetaania ja kerrokset eroitetaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanonissa ja 2-propanolissa.
Kun seosta on sekoitettu 2 tuntia jäähauteessa, suola suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 14 osaa cis+trans-2-(3-kloorifenyyli) -2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanoli-monohydrokloridia; sp. 198,3°C.
Seos, jossa on 68 osaa cis+trans-2-(3-kloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia ja 570 osaa pyridiiniä jäähdytetään 0°C:een. Jäähaude otetaan pois ja tiputtamalla lisätään 26,3 osaa metaanisulfonyylikloridia (eksoterminen reaktio: lämpötila kohoaa 20°C:een). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanonissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 32 osaa /2-(3-kloorifenyyli) -2- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli/-metaanisulfonaatti-monohydrokloridia.
41 63398
Esimerkki XXXV
Seosta, jossa on 1,6 osaa 1H-1,2,4-triatsolia, 54 osaa N,N-dimetyyliformamidia ja 45 osaa bentseeniä sekoitetaan ja kiehutetaan 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 0,78 osaa natrium-hydridi-dispersiota (78-prosenttista), ja koko seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen siihen lisätään 8,9 osaa cis-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetyyli)bentsoaattia ja sekoittamista jatketaan yön ajan 150°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kolme kertaa bentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin jäännöksenä saadaan 8,5 osaa cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H- 1.2.4- triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli/bentsoaat-tia.
Seosta, jossa on 289 osaa cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli/bentso-aattia, 200 osaa natriumhydroksidiliuosta (50-prosenttista), 1500 osaa 1,4-dioksaania ja 300 osaa vettä sekoitetaan ja kiehutetaan 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatog-raafisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorime-taanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Ensimmäinen fraktio otetaan talteen ja eluointiaine haihdutetaan pois, jolloin saadaan 89 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) -1, 3-dioksolaani-4-metanoliaj sp. 138,2°C.
Seosta, jossa on 30,6 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H- 1.2.4- triatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanolia ja 75 osaa pyridiiniä sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja siihen lisätään tiputtamalla 17,2 osaa metaanisulfonyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktio- 63398 42
seos kaadetaan jää-vesiseokseen ja tuote uutetaan kahdesti dikloo-rimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään kahdesti laimealla suola-happoliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograa-fisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaa-nin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Ensimmäinen fraktio otetaan talteen ja eluointiaine haihdutetaan pois, jolloin saadaan 21 osaa cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli/metaanisulfonaattia; sp. 98°C. Esimerkki XXXVI
Seosta, jossa on 13,2 osaa 1-(4-metoksifenyyli)piperatsiini-dihydrokloridia, 5,1 osaa 1-butanaalia, 9 osaa natriumasetaattia ja 80 osaa metanolia hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 1 osan kanssa palladium-puuhiili-katalyyttiä. Kun vetyä on sitoutunut laskettu määrä, katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään vettä ja tuote saostuu.
Se suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja muutetaan hydrokloridi-suolaksi etanolissa ja 2-propanolissa. Lisättäessä 2,2'-oksibispro-paania, suola saostuu. Se suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 13,1 osaa (81 %) l-butyyli-4-(4-metoksifenyyli)-piperatsiini-dihydrokloridiaj sp. 214,5°C.
Esimerkki XXXVII
Noudattamalla esimerkin XXXVI menetelmää ja käyttämällä siinä käytetyn 1-butanaalin asemesta ekvivalenttimäärin sopivaa aldehydiä tai ketonia, valmistetaan: 1-(4-metoksifenyyli)-4-propyylipiperatsiini-dihydrokloridiaj sp.
214,7°Cy 1-(4-metoksifenyyli)-4-(1-metyylipropyyli)piperatsiini-dihydroklori-dia; sp. 223,5°C; 1-(4-metoksifenyyli)-4-(2-metyylipropyyli)piperatsiini-dihydroklo-ridia; sp. 220,3°C, 1-(4-metoksifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)piperatsiini-dihydrokloridia; sp. 230,1°C; ja 1-(4-metoksifenyyli)-4-(fenyylimetyyli)piperatsiini-dihydrokloridiaj sp. 234°C.
43 63398
Esimerkki XXXVTII
Seosta, jossa on 12,5 osaa l-butyyli-4-(4-metoksifenyyli)-piperatsiini-dihydrokloridia ja 150 osaa bromivetyhapon 48-prosent-tista jääetikkahappoliuosta sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä trituroidaan 2-pro-panonissa. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään vedestä, jolloin saadaan 13,1 osaa (81 %) 4-(4-butyyli-l-piperatsinyyli)fenoli-monohydrobromidiaj sp. 281,9°C.
Esimerkki XXXJV
Noudattamalla esimerkin XKWIII menetelmiä ja käyttämällä siinä käytetyn l-butyyli-4-(4-metoksifenyyli)piperatsiini-dihydrokloridin asemesta ekvivalenttimäärin sopivaa (4-metoksifenyyli)piperatsiinia, saadaan: 4-(4-propyyli-l-piperatsinyyli)fenoli-seskvihydrobromidiaj sp.
241,8°C, 4-/4-(1-metyylipropyyli)-1-piperatsinyyli/fenoli-dihydrobromidiaj sp. 280,4°C; 4-/4-(2-metyylipropyyli)-l-piperatsinyyli/fenoliaj sp. 179,4°C* 4-/¾-(1-metyylietyyli)-1-piperatsinyyli/fenolia; sp. 247,4°C; ja 4-/4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli/fenoli-monohydrobromidia; sp. 264,7°C.
Esimerkki XL
Seosta, jossa on 17 osaa 4-(1-piperatsinyyli)fenoli-dihydrobromidia, 7 osaa etyylikarbonikloridiaattia, 21 osaa kaliumkarbonaattia ja 250 osaa 1,4-dioksaania sekoitetaan ja kiehutetaan 48 tuntia. Reaktioseos suodatetaan kuumana ja suodos haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoliuokseen. Liuos tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidilla. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 3,5 osaa etyyli-4-(4-hydroksi-fenyyli)-1-piperatsiinikarboksylaattia; sp. 168,8°C.
Esimerkki ffT.T
Noudattamalla esimerkin äL menetelmää ja käyttämällä siinä käytetyn 4-(1-piperatsinyyli)fenolin asemesta ekvivalenttimäärin vastaavia 2- ja 3-(1-piperatsinyyli)fenoli-dihydrobromideja, valmistetaan: etyyli-4-(2-hydroksifenyyli)-1-piperatsiinikarboksylaattia; sp.
141,8°C; ja 63398 44 etyyli-4-(3-hydroksifenyyli)-1-piperatsiinikarboksylaattia; sp.
123,4°C.
Esimerkki XLII
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 80 osaa 3-(1-piperatsi-nyyli)fenolidihydrobromidia 360 osassa vettä ja 180 osaa trikloori-metaania lisätään annoksittain 42 osaa natriumvetykarbonaattia 10°C:ssa. Sitten siihen lisätään tiputtamalla 15 minuutin aikana 26 osaa etikkahappoanhydridiä jäähdyttäen 10°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 37 osaa (70 %) l-asetyyli-4-(3-hydroksifenyyli)-piperatsiinia} sp. 186,1°C.
Esimerkki XLTII^
Sekoitettuun seokseen, jossa on 12,9 osaa 4-(1-piperatsinyy-li)-fenoli-dihydrobromidia, 40 osaa etanolia ja 50 osaa vettä lisätään 12,6 osaa natriumvetykarbonaattia. Sitten siihen lisätään tiputtamalla 6,4 osaa metaanisulfonyylikloridia 0°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan yön ajan. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja liuotetaan veteen. Koko seos tehdään alkaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos suodatetaan hyfloa käyttäen ja suodos tehdään happa-meksi etikkahapolla. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 2,8 osaa 1-(4-hydroksifenyyli)-4-(metyylisul-fonyyli)piperatsiinia? sp. 204,9°C.
Esimerkki XLIV
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 3,6 osaa N-(4-hydroksifenyy-li)-N-metyyliasetamidia 100 osassa dimetyylisulfoksidia lisätään 0,7 osaa 78-prosenttista natriumhydridi-dispersiota ja sekoittamista jatketaan kunnes vaahdon muodostuminen lakkaa. Sitten siihen lisätään 8,4 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaattia ja koko seosta sekoitetaan 3 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propanolis- 45 63398 ta, jolloin saadaan 9,2 osaa cis-N-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ-N-metyyliasetamidi-etaanidioaattia (1:1) j sp. 110°C.
Esimerkki XLV'~
Noudattamalla esimerkin IV menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita saadaan seuraavia yhdisteitä vapaina emäksinä tai happoadditiosuolojen muodossa sen jälkeen kun vapaita emäksiä on käsitelty sopivan hapon kanssa:
i-N
Lj CH2 0>° /-V /—\ 1——i ch2-o 9“r4
Ar R4 Emäs tai suola Isomeeri Sp.
2,4_Cl2_C6H3 CH3 2(COOH)2.C2H5OH cis 136,7°C
2,4-Cl2~C6H3 CH(CH3)-CH2-CH3 3HC1. H20 cis 193,6°C
2,4“C12_C6H3 CH2_CH(CH3)2 3HC1. H20 cis 179,8°C
2'4-C12”C6H3 CH(CH3)2 3HC1. CH.J- cis 192,8°C
choh-ch3
2,4"*C12”C6H3 (CH2^ 3C^3 3HC1. H20 cis 178,5°C
2,4~cl2pC6H3 CH2_CH2“CH3 2 1/2 (COOH)2 cis 171,1°C
2,4"C12-C6H3 CH2_C6H5 3HC1. H20 cis 212,8°C
3-CH3-CgH4 CO-CH3 (E)-HOOC-CH* - 162,7°C
CH-COOH
2' 4_^·^2_^'6Ι*3 ^6^5 emäs cis 209°C
3_C1"C6H4 CO-CH3 (COOH)2 cis 190,9°C
63398 46
Esimerkki XLVT
Noudattamalla esimerkin IV menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan edelleen seuraa-via yhdisteitä: cis-4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-2-nitrobentseeniamidniaj sp. 148,1°C; cis-4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-N-etyylibentseeniamiinia; sp. 143°C; ja cis-etyyli-4- {2-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli _} -1-piperatsiinikarbok-sylaatti-dihydrokloridia; sp. 195,4°C.
Esimerkki XLVII
Noudattamalla esimerkin III menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavia yhdisteitä: etyyli-4-{4-/2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -1-piperatsiinikarboksylaatti-(E)-2-buteenidioaattia (2:1), sp. 159,9°C; l-asetyyli-4- {4-/2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ piperatsiinia; sp. 171,4°C; cis-etyyli-4-[3-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylime-tyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyylij -1-piperatsiinikarbok-sylaattia, sp. 119,5°C; ja cis-l-asetyyli-4- { 3-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ piperatsiini-di-hydrobromidi-monohydraattia; sp. 206,5°C.
Esimerkki xi.Vlll
Noudattamalla esimerkin VII menetelmää ja käyttämällä siinä käytetyn N-(4-hydroksifenyyli)propaaniamidin asemesta ekvivalentti-määrin sopivaa N-(hydroksifenyyli)asetamidia, valmistetaan: cis-N- {2-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi7fenyylij asetamidinitraattia; sp.
183,6°C; ja cis-N-[3-/5-(2,4-dikloorifenyyli) -2- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli } asetamidinitraattia; sp. 170,5°C.
47 63398
Esimerkki IL
Seosta, jossa on 2,2 osaa N-(5-hydroksi—2-nitrofenyyli)-asetamidia, 4,2 osaa cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol- 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli/-metaanisulfonaattia, 3 osaa kaliumkarbonaattia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitetaan ja lämmitetään yön ajan 120°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään kahdesti kaliumkarbonaattiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 80 osaan metanolia ja lisätään 2 osaa 30-prosenttista natriummety-laattiliuosta. Koko seosta sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan.
Seos kaadetaan veteen ja kerrokset eroitetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan hyd-rokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 1,3 osaa (25 %) cis-5-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-2-nitrobentseeniamiini-monohydrokloridiaj sp. 242,9°C.
Esimerkki L
Noudattamalla esimerkin IL menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita, valmistetaan seuraavia yhdisteitä: Π il clx ^ - 1-LcH2- 0 R^ Emäs tai suolamuoto sp.
CH3 emäs 126,1°C
C2H5 emäs 122,2°C
CH2-CH2-CH3 emäs 115,6°C
CH(CH3)2 emäs 116,3°C
(CHj)3~CH3 emäs 111,4°C
CH2-CH(CH3)2 emäs 120,3°C
63398 48 R4 Emäs tai suolamuoto Sp.
CH(CH3)-CH2-CH3 emäs 100,5°C
CO-CH3 emäs 176,4°C
S02-CH3 emäs 1/2 H20 152,1°C
CH2-C6H5 emäs 107,1°C
C,H_ emäs 134,1°C
Ό 3
Esimerkki LI
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (vesihaude) seokseen, jossa on 25 osaa cis-1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi./fenyyli} piperatsiinia, 27,7 osaa kaliumkarbonaattia ja 375 osaa trikloorimetaania lisätään tiputtamalla 5,7 osaa metyylikarbonikloridaattia lämpötilan ollessa välillä 20-23°C. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 2 tuntia. Reaktioseos suodatetaan hyfloa käyttäen ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 4-metyyli-2-pentano-nissa, pienessä määrässä metanolia ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 23 osaa (74,15 %) cis-metyyli-4-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli} -1-piperatsiinikarboksylaatti-dihydrokloridia; sp. 192,9°C.
Esimerkki LII
Noudattamalla esimerkin LI menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavia yhdisteitä: cis-metyyli -4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyylij -1-piperatsiini-karboksylaattia; sp. 134,7°C; cis-etyyli-4-(4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli } -1-piperatsiinikarbok-sylaatti-dihydrokloridia; sp. 170,4°C; cis-etyyli-4- £ 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylime-tyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksiyfenyylij-1-piperatsiinikarboksy-laattidihydrokloridi-puolihydraattia; sp. 178°C; ja « 63398 cis-fenyyli-4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -1-piperatsiini-karboksylaattia; sp. 112,4°C.
Esimerkki LIII
Seosta, jossa on 1,56 osaa propionihappoanhydridiä, 4,9 osaa cis-1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yylimetyy-li)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ piperatsiinia, 2 osaa kaliumkarbonaattia ja 130 osaa dikloorimetaania sekoitetaan 2 tuntia 10°C:ssa. Lisätään vettä ja kerrokset eroitetaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograafisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaanin ja metanoIin seosta (tilavuussuhde 97:3). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointi-aine haihdutetaan pois. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2,2'-oksibispropaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,2 osaa cis-1- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli J-4-(1-oksopropyyli)piperatsiini-dihydrokloridia; sp. 180,9°C.
Esimerkki LIV
Noudattamalla esimerkin LII. menetelmää ja käyttämällä siinä käytetyn propionihappoanhydridin asemesta ekvivalenttimäärin voi-happoanhydridiä, valmistetaan: cis-1- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyllmetyy-li)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli } -4-(1-oksobutyyli)piperatsii-nidihydrokloridia; sp. 177,7°C.
Esimerkki LV
Seosta, jossa on 1,34 osaa etyyli-2-klooriasetaattia, 5 osaa cis-1- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyylij piperatsiinia, 2,75 osaa kalium-karbonaattia ja 45 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitetaan ja lämmitetään tunnin ajan 60°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograafisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena metyylibentseenin ja etanolin (tilavuussuhde 90:10) seosta. Puhtaat 50 63398 fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. öljymäi-nen jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 2 osaa cis-etyyli-4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan- 4-yylimetoksi/fenyylij-1-piperatsiiniasetaattia; sp. 130,7°C.
Esimerkki LVI
Seosta, jossa on 1 osa 2-klooriasetamidia, 5 osaa cis-1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yylimetoksi/fenyyliJ piperatsiinia, 2,76 osaa kaliumkarbonaattia ja 50 osaa dimetyylisulfoksidia sekoitetaan 60 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan dikloorimetaa-nilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograafisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaanin ja meta-nolin (tilavuussuhde 95:5) seosta. Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois, jolloin saadaan 1,5 osaa cis-4-^4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-di-oksolan-4-yylimetoksi7fenyyli} -1-piperatsiiniasetamidia; sp. 150,2°C.
Esimerkki hVTI
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 5 osaa etaaniamiinia 55 osassa 1,2-etaanidiolia lisätään 4,5 osaa cis-etyyli-4- f4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-metoksi/fenyyli ] -1-piperatsiiniasetaattia ja koko seosta sekoitetaan ensin 5 tuntia 40°C:ssa ja edelleen 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan dikloorimetaa-nilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, öljymäi-nen jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 3 osaa cis-4- ( 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -N-etyyli-l-piperatsiini-amidiaj sp. 117,2°C.
Esimerkki LVIII
Noudattamalla esimerkin LVII menetelmää ja käyttämällä siinä käytetyn etaaniamiinin asemesta ekvivalenttimäärin metaaniamiinia, valmistetaan: cis-4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli j -N-metyyli-l-pipe- 51 63398 ratsiiniasetamiditrihydrokloridi.monohydraattia; sp. 212,2°C.
Esimerkki LIX
Seosta, jossa on 20,7 osaa cis-N- ( 4-/2-(2,4-dikloorifenyy-li)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fe-nyylij -N-metyyliasetamidi-etaanidioaattia (1:1), 15 osaa kalium-hydroksidia ja 160 osaa 2-propanolia sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatetaan erilleen. Vapaa emäs vapautetaan tavalliseen tapaan ja kiteytetään l,l'-oksibisetaanista, jolloin saadaan 9 osaa (57 %) cis-4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksiy-N-metyylibentseeniamiinia? sp. 118,4°C.
Esimerkki LX
Seosta, jossa on 53,7 osaa cis-l-asetyyli-4-{4-/2-(2,4-di-kloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -piperatsiinia, 4,9 osaa natriumhydroksidia ja 800 osaa 1-butanolia sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan bentseenillä. Uute pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograafisesti silikagee-lillä käyttämällä eluointiaineena seosta, jossa on trikloorimetaania ja metanolia (tilavuussuhde 95:5) ja joka on kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 11,7 osaa cis-l-f4-/2-(2,4-dikloo-rifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-metoksi/fenyyliJ -piperatsiinia? sp. 130,6°C.
Esimerkki LXI
Seosta, jossa on 60 osaa muurahaishappoa ja 6 osaa cis-1-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)- l,3-dioksolan-4-yylimetoksi_7fenyyli} piperatsiinia sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan veteen. Liuos tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidilla ja tuote uutetaan kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet 63398 52 pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograafisesti silika-geelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaanin, heksaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 45:45:10). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 2,5 osaa cis-4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ 1-piperatsiinikarboksialdehydiä; sp. 137,3°C.
Esimerkki LXII
Seosta, jossa on 2,3 osaa bentsoyylikloridia, 7,35 osaa cis-1- ( 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli _} -piperatsiinia, 3 osaa kalium-karbonaattia ja 130 osaa dikloorimetaania sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograa-fisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 1,8 osaa cis-l-bentsoyyli-4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyy-li ] piperatsiinia; sp. 140,3°C.
Esimerkki LXIII
Seosta, jossa on 1,3 osaa metaanisulfonyylikloridia, 4,9 osaa cis-1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ piperatsiinia, 3 osaa kalium-karbonaattia ja 150 osaa trikloorimetaania sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten siihen lisätään 100 osaa vettä ja sekoittamista jatketaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi erotetaan kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös trituroidaan seoksessa, jossa on 4-metyyli-2-pentanonia ja muutama pisara vettä. Lisättäessä 2,2'-oksibispropaania tuote saostuu. Se suodatetaan erilleen ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 5 osaa cis-1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli J -4-(metyylisul-fonyyli)piperatsiini-monohydraattia; sp. 113°C.
63398 53
Esimerkki Lxiv
Noudattamalla esimerkin LXIII menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: cis-1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli } -4-(fenyylimetyylisulfonyyli)-piperatsiiniaj sp. 188,2°C; ja cis-1- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyy-li)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -4-(fenyylimetyylisulfonyyli) piperatsiini-monohydraattia; sp. 135,1°C.
Esimerkki LXV
Kaasumaista etyleenioksidia johdetaan kuplina tunnin ajan sekoitetun, kiehumislämpötilassa olevan seoksen läpi, jossa on 5 osaa cis-1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli} piperatsiinia ja 80 osaa meta-nolia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograafisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaanin ja metanolin seosta ( tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot yhdistetään ja eluointiaine haihdutetaan pois. öljymäinen jäännös kiteytetään bentseenin ja petrolieetterin seoksesta. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 2 osaa cis-4- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ -1-piperatsiinietanoliaj sp. 146,4°C.
Seosta, jossa on 5,3 osaa cis-4- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ~ 1-piperatsiinietanolia, 50 osaa dimetyylisulfoksidia ja 45 osaa bentseeniä sekoitetaan kunnes kaikki kiinteä aine on liuennut. Sitten lisätään 0,622 osaa natriumhydridi-dispersiota (76-prosenttista) ja sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa kunnes kaasun kehittyminen on lakannut. Lisätään 2,2 osaa bromietaania ja koko seosta sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään vielä 2 osaa bromietaania kahtena erillisenä eränä, kahden tunnin välein. Reaktio-seos kaadetaan jäävesiseokseen ja tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograafisesti silikageelillä käyttämällä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuus-suhde 95:5) eluointiaineena. Puhtaat fraktiot yhdistetään ja eluointiaine haihdutetaan pois. öljymäinen jäännös kiteytetään 4-metyyli-2- 63398 54 pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 2,7 osaa cis-1- { 4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-fenyyliJ -4-(2-etoksi-etyyli)piperatsiinia; sp. 140-145,4°C.
Esimerkki LXVI
Seosta, jossa on 5 osaa cis-l-asetyyli-4-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetok-si/fenyylij piperatsiinia, 1 osa litiumaluminiumhydridiä ja 90 osaa tetrahydrofuraania sekoitetaan viikon ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos hajoitetaan lisäämällä peräkkäin 1 osa vettä, 1,50 osaa natriumhydroksidin 50-prosenttista liuosta ja 3 osaa vettä. Sakka suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 3,7 osaa (56 %) cis-1- {4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetok-si/fenyylij -4-etyylipiperatsiini-etaanidioaattia; sp. 169,7°C.
Esimerkki QXVII
Seos, jossa on 60 osaa cis-l-asetyyli-4-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/~ fenyylij piperatsiinia ja 400 osaa 4-metyyli-2-pentanonia lämmitetään kiehuvaksi ja sitä käsitellään aktivoidun puuhiilen kanssa. Viimeksi mainittu suodatetaan pois ja suodos jäähdytetään noin 30°C:een. Sitten siihen lisätään hitaasti 29 osaa 2-propanolia, joka on kyllästetty kloorivetykaasulla, ja muodostuneen hydrokloridisuolan annetaan kiteytyä seosta sekoittaen 3 tuntia. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen kahdesti 2-propanolista, jolloin saadaan 38 osaa cis-l-asetyyli-4-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli J -piperatsiini-di-hydrokloridia; sp. 219,3°C.
Esimerkki LXVIII
Noudattamalla esimerkin IV menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita, valmistetaan edelleen seuraa-via kaavan I mukaista yhdistettä: N-(4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli)asetamidia, sp. cis-isomeerina 163,9°C.

Claims (5)

  1. 63398 55
  2. 1. Menetelmä uusien antifungaalisina ja antibakteriaalisina aineina käyttökelpoisten atsolijohdannaisten, joilla on kaava (I) ΓΊΓ (i) CH o^o /—\ I-l-C„2-o-^^A ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, jolloin kaavassa (I) Q on CH tai N; Ar on fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa on 1-3 substituenttia, jotka toisistaan riippumatta merkitsevät halogeenia, alempaa alkyyliä tai alempaa alkyylioksia; radikaali A on a) aminoradikaali, jonka kaava on -N^ , jossa R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä; X tl b) radikaali, jonka kaava on -NH-C-(Y) -R3, jossa X on O tai S, Y on 0 tai NH, m on kokonaisluku O tai 1, ja R3 on vety, alempialkyyli, mono- tai dihalogeeni(alempi alkyyli), fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa on 1-2 substituenttia, jotka toisis- i. taan riippumatta merkitsevät halogeenia, alempaa alkyyliä tai alempaa alkyylioksia, edellyttäen, että: i) kun X on S, Y on NH ja m on 1, ja li) kun m on 1, on muu kuin vety; tai c) radikaali, jonka kaava on -N^ ^, jossa Z on suora sidos, CH2, 0 tai N-R4, jossa R4 on vety, alempi alkyyli, (alempi alkyylioksi) alempi alkyyli, alempi alkanoyyli, alempi alkyylisulfonyyli, fenyylimetyylisulfonyyli, alempi alkyy-lioksikarbonyyli, alempi alkyylioksikarbonyylimetyyli, fenoksikar- 63398 56 bonyyli, aminokarbonyyli, mono- tai di (alempi alkyyli)aminokarbonyyli, aminokarbonyylimetyyli, (alempi alkyyli)aminokarbonyylimetyyli, (alempi alkyyli)aminotiokarbonyyli, (alempi alkyylitio)-tioksometyyli, fenyyli, fenyylimetyyli, bentsoyyli tai substitu-oitu bentsoyyli, jossa on 1-2 substituenttia, jotka toisistaan riippumatta merkitsevät halogeenia, alempaa alkyyliä tai alempi-alkyylioksia; ja R on vety tai nitro, edellyttäen, että kun R on nitro, A on amino, tunnettu siitä, että i) yhdisteen, jolla on kaava (II) D-CH2-W (II) jossa D on O CH„ ^Ar 0 0 I_I ja W on reaktiokykyinen esteritähde, kuten halogeeni, metyyli-sulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksi, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) HO-^ (III) jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I-a) d-ch2-o 3 (i-a) joka reaktio suoritetaan normaalein O-alkylointi-menetelmin sopivassa, reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti sopivan emäksen läsnäollessa korotetuissa lämpötiloissa, ja siinä tapauksessa, että Λ yhdisteessä (I-a) on kaavan (a) mukainen aminoradikaali, jossa ainakin toinen substituenteista ja R2 on vety tai substituoimaton 1-piperatsinyyli-radikaali, edellä esitetyssä valmistusmenetelmässä on edullista käyttää fenolia (III)) jossa mainittu amino- tai vastaavasti piperatsinyyliryhmä 57 63398 on suojattu sopivalla suojaryhmällä P, jotta voitaisiin estää N-alkyloituminen, ja jotta suojaryhmä voitaisiin poistaa klassillisin keinoin näin saaduista yhdisteistä, joilla on kaava (I-a-3) tai (I-a-4) D-CH2-0-<^ ^-|“p (I-a-3) (Rx tai R2) D-CH2-0-|~)-/ \-P tai (I-a-4) ii) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (T-d) X D-CH2-0—^ NH-C-NH-R3 (I-d) kuumentamalla yhdistettä, jolla on kaava (i-a-1') d-ch2-oh(3—NH2 (I-a-1·) sopivan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) R3-N=C=X (IV) jossa X on 0 tai S, sopivassa reaktion suhteen inertissä liuotti-messa, tai iii) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (I-e) 0 II ^-^NH-C-(0)m-R3 D-CH2-0-e (I-e) asyloimalla, käyttämällä tunnettuja asylointimenetelmiä, kaavan (I-al') mukainen yhdiste sopivalla asylointiaineella, tai iv) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (I-f) 63398 58 JT\ " d-ch2-o-^ y—_^n-c-nh-r5 (i-f) jossa on vety tai alempi alkyyli, kuumentamalla yhdistettä, jolla on kaava (I-a-2) D-CH2~0-^ y-^_^NH (I-a-2) yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) R5-N=C=X (V) jossa X on 0 tai S, edellyttäen, että kun on vety, X on 0, sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, tai v) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (I-g) (i-g) jossa R^' on alempi alkyyli, alempi alkyylioksikarbonyylimetyyli, aminokarbonyylimetyyli, (alempi alkyyli)aminokarbonyylimetyyli tai fenyylimetyyli, alkyloimalla kaavan (I-a-2) mukaista yhdistettä sopivalla reaktiokykyisellä esterillä, jonka kaava on W-R^', jossa W ja R^' merkitsevät samaa kuin edellä, noudattamalla normaaleja N- alkylointimenetelmiä, tai kun R4' on kaavassa (I-g) primäärinen tai sekundäärinen alempi alkyyliryhmä tai fenyylimetyyliryh-mä, mainittuja yhdisteitä voidaan valmistaa myös kaavan (I-a-2) mukaisesta yhdisteestä ja sopivasta aldehydistä tai ketonista pelkistys-aminointi-reaktion mukaisesti, esimerkiksi, hydraamalla seosta, jossa reagoivat aineet ovat sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, sopivan katalyytin ja sopivan emäksen läsnäollessa, tai vaihtoehtoisesti kaavan (I-g) mukaisia yhdisteitä, joissa R^' on (alempialkyyli)aminokarbonyylimetyyli-radikaali, saadaan myös vastaavista kaavan (I-g) mukaisista yhdisteistä, joissa ' on alempi alkyylioksikarbonyylimetyyli, antamalla viimeksi mainitun reagoida sopivan alempi alkaaniamiinin kanssa noudattamalla alan tunnettuja menetelmiä, joilla valmistetaan amideja lähtemällä estereistä, tai 63398 59 vi) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (I-h) d-ch2-o-\~^-/~Vv (I-h) jossa R^" on asyyliradikaali, joka on alempi alkonyyli, alempi-alkyylisulfonyyli, fenyylimetyylisulfonyyli, alempialkyylioksi-karbonyyli, fenoksikarbonyyli, aminokarbonyyli, mono- tai di-(alempi alkyyli)aminokarbonyyli, bentsoyyli tai substituoitu bentsoyyli, asyloimalla kaavan (I-a-2) mukainen yhdiste sopivalla asylointiaineella noudattamalla normaaleja N-asylointimenetelmiä, jolloin asylointi voidaan suorittaa antamalla kaavan (I-a-2) mukaisen yhdisteen reagoida sopivan asyylihalogenidin kanssa, joka on vastaavan karboksyylihapon tai sulfonihapon johdannainen, tai kun liitettävä asyyliryhmä on alempi alkanoyyli, bentsoyyli tai substituoitu bentsoyyli, antamalla kaavan (I-a-2) mukaisen yhdisteen reagoida vastaavan hapon anhydridin tai itse hapon kanssa, ja kun liitettävä asyyliryhmä on alempi alkyylioksikarbo-nyyli tai fenoksikarbonyyli, asylointiaineena voidaan käyttää myös sopivaa di(alempi alkyyli)- tai difenyylikarbonaattia:, ja haluttaessa, kaavan (I-h) mukaiset yhdisteet, joissa R^" on alempi alkanoyyli, voidaan pelkistää sopivalla pelkistävällä aineella kuten litiumaluminiumhydridillä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I-g) mukainen yhdiste, jossa R^' on alempi alkyyliryhmä, jonka ^-hiiliatomin kohdalla ei ole sivuketjua, tai vii) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (I-i) D-CH2-0-<^~^--Q-C-S-(alempi alkyyli) (I-i) antamalla kaavan (I-a-2) mukaisen yhdisteen reagoida alempi alkyy-liryhmän liittämiseksi rikkihiilen ja sopivan alkylointiaineen kanssa, sopivassa liuottimessa, tai viii) valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on kaavan (c) mukainen, jossa Z on N-R^ ja R^ on (alempi alkyyli-oksi)alempialkyyli, alkyloimalla vastaavia hydroksi(alempialkyyli)-substituoituja yhdisteitä tunnetuin O-alkylointimenetelmin, kuten edellä on selostettu valmistettaessa yhdisteitä (I-a) lähtemällä 63398 60 yhdisteistä (II) ja (III) ja, haluttaessa, valmistetaan saatujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereokemiallisesti isomeerisia muotoja.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä l-asetyyli-4-(4-/-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-di-oksolan-4-yylimetoksi7fenyyli)-piperatsiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisesti iso-meeristen muotojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2- (2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-di-oksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaatin annetaan reagoida 1-ase-tyyli-4-(4-hydroksifenyyli)piperatsiinin kanssa, ja haluttaessa, valmistetaan saadun yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja/tai stereokemiallisesti isomeerisia muotoja.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, cis-l-(4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-di-oksolan-4-yylimetoksi?~f enyyli)-4-(1-metyylietyyli)piperatsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-/4-(1-metyylietyy-li)-l-piperatsinyyli7’f(3^»li saatetaan reagoimaan cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yylimetyyli7metaanisulfonaatin kanssa. 63398 61
  5. 1. Förfarande för framställning av nya s&som antifungala och antibakteriala medel användbara azolderivat med formeln (I) n-N 1 li CH2\/Ar (I) och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och stereokemiskt isomera former därav, varvld i formeln (I) Q Sr CH eller N:, Ar är fenyl eller substituerad fenyl med 1-3 substituenter, vilka oberoen-de av varandra betecknar halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi:, radikäIen A är p a) en aminoradikal med formeln , väri R^ och Rj ^R2 oberoende av varandra betecknar väte eller lägre alkyl; X tf b) en radikal med formeln -NH-C-(Y^-Rg· väri X är O eller S, Y är 0 eller NH, m är heltalet 0 eller 1, och Rg är väte, lägre alkyl, mono- eller dihalogen(lägre alkyl), fenyl eller substituerad fenyl med 1-2 substituenter, vilka oberoende av varandra betecknar halogen, lägre alkyl eller lägre alkyloxi, med villkor att: i) dä X är S, är Y NH och m är 1, och ii) di m är 1, är Rg annat än väte; eller c) en radikal med formeln -N f~\. W väri Z är direkt bindning, CHj, O eller N-R^, väri R^ är väte, lägre alkyl, (lägre alkyloxi)lägre alkyl, lägre alkanoyl, lägre alkylsulfonyl, fenylmetylsulfonyl, lägre alkyloxikarbonyl, lägre alkyloxikarbonylmetyl, fenoxikarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller 63398 62 di(lägre alkyl)aminokarbonyl, aminokarbonylmetyl, (lägre alkyl)-aminokarbonylmetyl, (lägre alkyl)aminotiokarbonyl, (lägre alkyltio)-tioxometyl, fenyl, fenylmetyl, bensoyl eller substituerad bensoyl med 1-2 substituenter, vilka oberoende av varandra betecknar halogen, lägre alkyl eller lägre alkyloxi:, och R är väte eller nitro, med villkor att dl R är nitro, A är amino, kännetecknat därav, att man i) omsätter en förening med formeln II D-CH2-W (II) väri D är U CH0 och W är en reaktiv esterrest, säsom halogen, metylsulfonyloxi eller 4-metylfenylsulfonyloxi, med en förening med formeln III ηο-^Λ (III) varvid erhälls en förening med formeln (I-a) d-ch2-o^T^ (l-a) vilken reaktion utföres med standard O-alkyleringsprocedurer, i ett lämpligt reaktionsinert organiskt lösningsmedel, företrädesvis i närvaro av en lämplig bas vid förhöjda temperaturer, och ifall A i föreningen (I-a) är en aminoradikal med formeln (a), väri ätmins-tone n&gondera av substituenter R-^ och R2 är väte eller en osubsti-tuerad 1-piperazinylradikal, är det lämpligt att i förenämnda preparation använda en fenol (III), väri nämnda amino- eller respektivet 63 6 3 3 9 8 piperazinylgrupp är skyddad med en lämplig skyddsgrupp P, för att undvika N-alkylering, och för att med klassiska medel kunna avlägsna skydsgruppen i salunda erhällna föreningar med formeln (I-a-3) eller (I-a-4) - N~P {I-a-3) R (¾ eller R2) d-ch2-q-^ y-_i)-p eller ii) framställer en förening med formeln (I-d) X D-CH2-0—NH“C-NH-R3 (I-d) genom uppvärmning av en förening med formeln (I-a-1') D-CH2-0^3—NH2 (T-a-rl') med en lämplig förening med formeln (IV) R3-N=C=X (IV) väri X är 0 eller S, i ett reaktionsinert lämpligt lösningsmedel, eller iii) framställer en förening med formeln (I-e) „/NH-C-(0)m-R3 d-ch2-o—e 'y d-e) genom acylering av en förening med formeln (I-a-11) med ett lämpligt acyleringsmedel under användande av kända acvleringsmeto-der, eller iv) framställer en förening med formeln (I-f) 63398 64 D-CH2-0-(3—^}-c-nh-R5 (I-f) väri är väte eller lägre alkyl, genom uppvärming av en förening med formeln (I-a-2) D-CH2-0-(3-.0H (I-a-2) tilisaranans med en förening med formeln (V) R5-N=C=X (V) väri X är 0 eller S, med villkor att da R,. är väte, är X lika med 0, i ett lämpligt reaktionsinert lösningsmedel, eller v) framställer en förening med formeln (I-g) D-CH2-0-^.r)-V (I-g) väri R^ ' är lägre alkyl, lägre alkyloxikarbonylmetyl, aminokarbo-nylmetyl, (lägre alkyl)aminokarbonylmetyl eller fenylmetyl, genom alkylerande av en förening med formeln (I-a-2) med en lämplig reaktiv ester med formeln W-R4', väri VJ och R4 ' betecknar detsamma som ovan under följande av standard N-alkylerings metoder, eller dä R4' i formel (I-g) är en primär eller sekundär lägre alkylgrupp eller en fenylmetylgrupp, kan nämnda föreningar framställas ocksä av föreningen med formeln (I-a-2) och en lämplig aldehyd eller keton i enlighet med en reducerings-aminerings-reaktion, t.ex. genom hydrerande av reaktantblandningen i ett lämpligt refaktions-inert organiskt lösningsmedel i närvaro av en lämplig katalysator och en lämplig bas, eller alternativt kan föreningar med formeln (I-g), väri R4 ’ betecknar en (lägre alkyl)-aminokarbonylmetylradi-kal, erhällas ocksä frän motsvarande föreningar med formeln (I-g), väri R^1 är lägre alkyloxikarbonylmetyl, genom omsättande av den sist nämnda med ett lämpligt lägre alkanamin under följande av kända förfaranden för framställning av amider utgaende frän estrar, eller vi) framställer en förening med formeln (I-h) 63398 65 D-CH2-0-(3-^_^N"R4n <I-h) väri " är en acylradikal, vilken är lägre alkanoyl, lägre alkyl-sulfonyl, fenylmetylsulfonyl, lägre alkyloxikarbonyl, fenoxikarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di(lägre alkyl)aminokarbonyl, bensoyl eller substituerad bensoyl, genom acylerande av en förening med formeln (I-a-2) med ett lämpligt acylerings medel under följande av standard N-acyleringsmetoder, varvid acyleringen kan utföras genom omsättande av föreningen med formeln (T-a-2) med en lämplig acylhalogenid, vilken deriverats frän motsvarande karboxylsyra eller sulfonsyra, eller, dä acylgruppen som skall införas är lägre alkanoyl, bensoyl eller substituerad bensoyl, genom omsättande av föreningen med formeln (I-a-2) med en anhydrid av motsvarande syra eller med själva syran, och dä acylgruppen som skall införas är lägre alkyloxikarbonyl eller fenoxikarbonyl kan man även använda ett lämpligt di(lägre alkyl)- eller difenylkarbonat som acylerings-medel; och ifall önskvärt, föreningar med formeln (I-h), väri R4" är lägre alkanoyl, kan reduceras med ett lämpligt reduceringsmedel, säsom litiumaluminiumhydrid, för erhällande av en motsvarande förening med formeln (I-g), väri R4' är en lägre alkylgrupp, vilken är oförgrenad vidίλ-kolatomen, eller vii) framställer en förening med formeln (I-i) S D-CH2-0-(3-\ (I-i) genom omsättande av en förening med formeln (I-a-2) med koldisul-fid och ett lämpligt alkyleringsmedel för införande av lägre alkyl-gruppen, i ett lämpligt lösningsmedel, eller viii) framställer föreningar med formeln (I), väri A har formeln (c), väri Z är N-R^ och R^ är (lägre alkyloxi)lägre alkyl, genom alkylerande av motsvarande hydroxi(lägre alkyl)-substituera-de föreningar i enlighet med kända O-alkylerings metoder säsom här tidigare beskrivits för framställning av föreningarna (I-a) utgäende frän föreningar (II) och (III), och ifall önskvärt, framställer farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och
FI780294A 1977-01-31 1978-01-30 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antifungala och antibakteriala medel anvaendbara azolderivat FI63398C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76426377A 1977-01-31 1977-01-31
US76426377 1977-01-31
US05/853,728 US4144346A (en) 1977-01-31 1977-11-21 Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US85372877 1977-11-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI780294A FI780294A (fi) 1978-08-01
FI63398B true FI63398B (fi) 1983-02-28
FI63398C FI63398C (fi) 1983-06-10

Family

ID=27117424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI780294A FI63398C (fi) 1977-01-31 1978-01-30 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antifungala och antibakteriala medel anvaendbara azolderivat

Country Status (36)

Country Link
US (4) US4144346A (fi)
JP (1) JPS5395973A (fi)
KR (1) KR810000675B1 (fi)
AT (1) AT366683B (fi)
AU (1) AU521329B2 (fi)
BE (1) BE863382A (fi)
CA (1) CA1094559A (fi)
CH (1) CH644118A5 (fi)
CS (1) CS194833B2 (fi)
CY (1) CY1192A (fi)
DE (1) DE2804096A1 (fi)
DK (1) DK158042C (fi)
ES (1) ES465981A1 (fi)
FI (1) FI63398C (fi)
FR (1) FR2378778A1 (fi)
GB (1) GB1594859A (fi)
GR (1) GR62553B (fi)
HK (1) HK9182A (fi)
HU (2) HU184842B (fi)
IE (1) IE46035B1 (fi)
IL (1) IL53923A (fi)
IT (1) IT1155800B (fi)
KE (1) KE3270A (fi)
LU (1) LU78960A1 (fi)
LV (1) LV5015A3 (fi)
MY (1) MY8400209A (fi)
NL (1) NL188578C (fi)
NO (1) NO148643C (fi)
NZ (1) NZ186275A (fi)
PH (1) PH14635A (fi)
PL (1) PL113973B1 (fi)
PT (1) PT67600B (fi)
SE (1) SE439773B (fi)
SU (1) SU786899A3 (fi)
YU (1) YU40319B (fi)
ZA (1) ZA78548B (fi)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229460A (en) * 1977-01-31 1980-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties
US4232034A (en) * 1977-01-31 1980-11-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4229581A (en) * 1977-01-31 1980-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazine carboxamide derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4368200A (en) * 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP0006722B1 (en) * 1978-07-03 1984-09-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
US4287195A (en) * 1978-07-14 1981-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4338327A (en) * 1978-10-06 1982-07-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) * 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3039087A1 (de) * 1980-10-16 1982-05-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4490530A (en) * 1981-01-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3104311A1 (de) * 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-azolylmethyl-1,3-dioxolan- und -dioxan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US4490540A (en) * 1981-09-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-Aryl-4-phenylthioalkyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)azole derivatives
US4375474A (en) * 1982-02-11 1983-03-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
US4942162A (en) * 1982-03-31 1990-07-17 University Of Tennessee Research Corporation Topical treatment of seborrheic dermatitis with ketoconazole
US4491588A (en) * 1982-03-31 1985-01-01 University Of Tennessee Research Corporation Treatment of psoriasis and seborrheic dermatitis with imidazole antibiotics
EP0094052A3 (de) * 1982-05-12 1984-07-18 Hoechst Aktiengesellschaft 1-(1,3-Dioxolan-2-yl-methyl)-1H-imidazole und -1H-1,2,4-triazole und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung
JPS59139380A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Yoshiki Hamada １，３―ジオキソランアシラート誘導体及びその製造法
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
EP0121081B1 (de) * 1983-03-03 1991-01-30 BASF Aktiengesellschaft Azolylmethylcycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3308554A1 (de) * 1983-03-10 1984-09-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-/1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4569935A (en) * 1983-03-17 1986-02-11 University Of Tennessee Research Corp. Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics
DE3401694A1 (de) * 1984-01-19 1985-07-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylmethylcycloacetale, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3404819A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue 1,3-dioxolanylderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
EP0165781A1 (en) * 1984-06-18 1985-12-27 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting N-substituted imidazole derivatives
DK354185A (da) * 1984-08-31 1986-03-01 Hoffmann La Roche 1,3-dioxolanderivater
US4661602A (en) * 1985-03-29 1987-04-28 G. D. Searle & Co. Substituted alkyl imidazole derivatives
US4628104A (en) * 1985-04-08 1986-12-09 G. D. Searle & Co. Imidazole ketone derivatives
US4761483A (en) * 1985-06-26 1988-08-02 G. D. Searle & Co. Chloro-substituted ketone imidazole derivatives
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
FR2593816B1 (fr) * 1986-02-04 1989-02-10 Ire Celltarg Sa Derives d'imidazoles, procede de preparation et compositions fongicides les contenant
DE3609598A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609597A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609596A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3622791A1 (de) * 1986-07-07 1988-01-21 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue 1,4-piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
US4788190A (en) * 1986-12-24 1988-11-29 Schering Corporation 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra substituted-1,3-dioxolane antifungal, antiallergy compounds
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
AU614818B2 (en) * 1988-03-28 1991-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-imidazolylmethyl-1,3-dioxolanyl methylthiophenyl carbamate derivatives and their use as antineoplastic agents
US4992421A (en) * 1988-04-19 1991-02-12 Abbott Laboratories Luteinizing hormone releasing hormone antagonist
GB8910069D0 (en) * 1989-05-03 1989-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Method of topically treating acne vulgaris
GB9014221D0 (en) * 1990-06-26 1990-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of treating alopecia
US5158949A (en) * 1990-12-20 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3-dioxolane derivatives as cholesterol-lowering agents
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5641494A (en) * 1992-03-20 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
EP0630228B1 (en) * 1992-03-20 1998-02-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
US5274108A (en) * 1992-06-18 1993-12-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 1,3-dioxolane derivatives
WO1994014446A1 (en) * 1992-12-22 1994-07-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (+) ketoconazole for treating fungal, yeast and dermatophyte infections
WO1994014447A1 (en) * 1992-12-22 1994-07-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (-) ketoconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
US6022532A (en) * 1993-03-12 2000-02-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
JPH09510185A (ja) * 1993-12-23 1997-10-14 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 組織モイスチャライジング及び抗菌組成物
DE69426727D1 (de) * 1993-12-23 2001-03-29 Procter & Gamble Antimikrobielle zusammensetzungen für abwischtücher
US5565478A (en) * 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
TW460296B (en) * 1994-09-01 2001-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite
GB9509631D0 (en) * 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
US5728834A (en) * 1996-11-14 1998-03-17 Wyckoff Chemical Company, Inc. Process for preparation of 4-aryl-1,2,4-triazol-3-ones
CA2294804A1 (en) * 1997-07-02 1998-11-26 Neutrogena Corporation Methods for using compositions containing dichlorophenyl imidazoldioxolan to treat seborrheic dermatitis, dandruff, psoriasis, and acne, and compositions thereof
AUPO983897A0 (en) 1997-10-17 1997-11-06 Soltec Research Pty Ltd Topical antifungal composition
ES2141667B1 (es) * 1997-11-04 2000-11-16 Sint Quimica Sa Procedimiento de preparacion del cis (+ -)-1-(4-(2-(2,4-diclorofenil)-2-(1h, 1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il) metoxi) fenil)-4-(1-metiletil) piperazina.
US7767203B2 (en) 1998-08-07 2010-08-03 Ganeden Biotech, Inc. Methods for the dietary management of irritable bowel syndrome and carbohydrate malabsorption
US6461607B1 (en) 1998-08-24 2002-10-08 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof
KR20000051143A (ko) * 1999-01-19 2000-08-16 김충섭 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법
US6080744A (en) * 1999-02-10 2000-06-27 Ayon-Covarrubias; Blas Topical antifungal treatment
US6812238B1 (en) * 1999-11-02 2004-11-02 Basilea Pharmaceutica Ag N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US6673373B2 (en) 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
CN1536986B (zh) * 2001-03-27 2012-07-04 沃纳奇尔科特(爱尔兰)有限公司 用于抗微生物剂给药的阴道内药物递送装置
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
JP4607458B2 (ja) * 2002-02-05 2011-01-05 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規なアリールおよびへテロアリールピペラジン
US8404751B2 (en) * 2002-09-27 2013-03-26 Hallux, Inc. Subunguicide, and method for treating onychomycosis
RU2006101452A (ru) 2003-07-29 2006-06-27 Ново Нордиск А/С (DK) Пиридазинил-пиперазины и их применение в качестве лигандов h3 гистаминового рецептора
US20050074494A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Xiu-Xiu Cheng Itraconazole immediate release formulation
KR100517726B1 (ko) * 2003-10-30 2005-09-27 동부정밀화학 주식회사 3-클로로-4-[4-메틸-2-(1ｈ-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3디옥솔란-2일]페닐4-클로로페닐에테르 화합물의 제조방법
CN103110635A (zh) 2005-07-04 2013-05-22 海波因特制药有限责任公司 组胺h3受体拮抗剂
WO2007135111A1 (en) 2006-05-23 2007-11-29 High Point Pharmaceuticals, Llc 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ' ] -bipyridine and its use as a medicament
NZ571972A (en) 2006-05-29 2011-09-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2076265A4 (en) 2006-10-02 2010-09-22 Cortendo Invest Ab KETOCONAZOLE ENANTIOMER IN HUMANS
TWI426918B (zh) * 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
LT2211626T (lt) 2007-08-29 2019-11-11 Ganeden Biotech Inc Kepiniai
ES2700855T3 (es) * 2007-10-16 2019-02-19 Ganeden Biotech Inc Composiciones bebibles
CA2720851A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Schering Corporation Oral pharmaceutical compositions in a molecular solid dispersion
PE20091778A1 (es) * 2008-04-15 2009-11-13 Schering Corp Composiciones de alta densidad que contienen posaconazol y formulaciones que lo comprenden
US7788209B2 (en) * 2008-05-05 2010-08-31 United Technologies Corporation Hybrid fault reasoning and guided troubleshooting system that uses case-based reasoning and model-based reasoning
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
CN101302213B (zh) * 2008-06-30 2012-07-25 寿光富康制药有限公司 顺式-2-(2，4-二氯苯基)-2-([1，2，4]-三唑-1-甲基)-[1，3]二氧戊环-4-甲基甲磺酸酯的制备方法
CN101665490B (zh) * 2008-09-01 2012-01-04 浙江东亚药业有限公司 酮康唑衍生物的制备方法
US9622502B2 (en) 2008-10-16 2017-04-18 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic Bacillus pasta compositions
ES2639364T3 (es) 2009-04-29 2017-10-26 Ganeden Biotech, Inc. Formulación de membrana celular bacteriana
BRPI0904249B1 (pt) 2009-08-28 2018-03-06 Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. Compostos éteres aralquil benzílicos, processo de preparação dos mesmos, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica
CN101993436B (zh) * 2010-10-29 2012-06-27 杭州欧拓普生物技术有限公司 一种咪唑类抗真菌药物衍生物的制备方法
CN102070620B (zh) * 2011-01-25 2012-12-12 南京白敬宇制药有限责任公司 一种抑菌酯的制备方法
WO2012135499A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic sports nutrition compositions
CN102627633A (zh) * 2012-03-21 2012-08-08 浙江丽晶化学有限公司 新康唑提纯新方法
US8530409B1 (en) * 2012-06-12 2013-09-10 Dipexium Pharmaceuticals LLC Stable pexiganan formulation
EP2953625A1 (en) * 2013-02-06 2015-12-16 Cortendo AB (publ) Novel functionalized 4-(phenoxymethyl(-1,3-dioxolane analogs exhibiting cytochrome p450 inhibition and their method of use
EP2968886A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Hallux, Inc. Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit
CN104447711A (zh) * 2013-09-23 2015-03-25 南京白敬宇制药有限责任公司 合成酮康唑的方法
CN105764512A (zh) * 2013-09-25 2016-07-13 科尔泰多公众股份公司 表现细胞色素p450抑制的新型官能化5-(苯氧基甲基)-1,3-二噁烷类似物及其应用方法
US10149848B2 (en) 2015-12-09 2018-12-11 Cipla Limited Method for the treatment of bladder cancer
US11185548B2 (en) 2016-12-23 2021-11-30 Helmholtz Zentrum Munchen—Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Inhibitors of cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1 (CYP7B1) for use in treating diseases
WO2018235103A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Cipla Limited METHOD OF TREATING CANCER
EA202190092A1 (ru) 2018-06-21 2021-05-18 Юманити Терапьютикс, Инк. Композиции и способы лечения и профилактики неврологических расстройств

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658797A (en) * 1968-08-06 1972-04-25 Lilly Co Eli Novel 5-nitroimidazole antiparasitic agents
US3575999A (en) * 1968-08-19 1971-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Ketal derivatives of imidazole
US4079062A (en) * 1974-11-18 1978-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazole derivatives
US3936470A (en) * 1975-01-27 1976-02-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles
CA1065873A (en) * 1975-01-27 1979-11-06 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Imidazole derivatives
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4160841A (en) * 1977-01-31 1979-07-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4160838A (en) * 1977-06-02 1979-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial and plant-growth-regulating triazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE46035B1 (en) 1983-01-26
NZ186275A (en) 1980-08-26
CA1094559A (en) 1981-01-27
JPS5395973A (en) 1978-08-22
MY8400209A (en) 1984-12-31
LV5015A3 (lv) 1993-06-10
IL53923A (en) 1981-06-29
US4358449A (en) 1982-11-09
PH14635A (en) 1981-10-12
HU184842B (en) 1984-10-29
IE780195L (en) 1978-07-31
ZA78548B (en) 1979-09-26
JPS6257634B2 (fi) 1987-12-02
KR810000675B1 (ko) 1981-06-20
NO780335L (no) 1978-08-01
NL188578B (nl) 1992-03-02
FI780294A (fi) 1978-08-01
YU22178A (en) 1983-01-21
US4144346A (en) 1979-03-13
NL7801048A (nl) 1978-08-02
AT366683B (de) 1982-04-26
NL188578C (nl) 1992-08-03
DK158042B (da) 1990-03-19
SU786899A3 (ru) 1980-12-07
NO148643C (no) 1983-11-16
CH644118A5 (en) 1984-07-13
FI63398C (fi) 1983-06-10
NO148643B (no) 1983-08-08
DK42678A (da) 1978-08-01
IT1155800B (it) 1987-01-28
DK158042C (da) 1990-08-13
ES465981A1 (es) 1979-07-16
PT67600A (en) 1978-02-01
GR62553B (en) 1979-05-09
US4335125A (en) 1982-06-15
PL113973B1 (en) 1981-01-31
FR2378778B1 (fi) 1981-07-24
FR2378778A1 (fr) 1978-08-25
SE7801088L (sv) 1978-08-01
HK9182A (en) 1982-03-05
DE2804096A1 (de) 1978-08-03
PT67600B (en) 1980-01-14
GB1594859A (en) 1981-08-05
CS194833B2 (en) 1979-12-31
US4223036A (en) 1980-09-16
CY1192A (en) 1983-10-07
IL53923A0 (en) 1978-04-30
KE3270A (en) 1983-05-13
YU40319B (en) 1985-12-31
IT7847837A0 (it) 1978-01-30
AU521329B2 (en) 1982-03-25
SE439773B (sv) 1985-07-01
AU3285078A (en) 1979-08-09
BE863382A (nl) 1978-07-27
LU78960A1 (fr) 1978-06-21
ATA63678A (de) 1981-09-15
HU177646B (en) 1981-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63398B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antifungala och antibakteriala medel anvaendbara azolderivat
US4267179A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FI66371B (fi) Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska oxipropanolaminderivater
FI88505C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara //4-/4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoximetyl/-1,3-dioxolan-2-yl/metyl-1H-imidazol- och -1H-1,2,4-triazolderivat
US4391805A (en) 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-azoles, their salts and their use
US4287195A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4910213A (en) Antimycotic agents
EP0006722B1 (en) Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
US4490530A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4368200A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4806555A (en) 1-aryloxy-4-amino-2-butanols
US4735942A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
Kerwin et al. Adrenergic Blocking Agents. III. N-(Aryloxyisopropyl)-β-haloethylamines1
US4456605A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4470994A (en) Antimicrobial agents and their use
FI65429C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterocykliska derivat av (4-fenyl-piperazin-1-yl-aryloximetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.