DE2623129A1 - Neue tertiaere imidazolylalkohole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Neue tertiaere imidazolylalkohole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
Anlage zur Eingabe vom 23.8.1976 Aktz.: P 26 23 129.8
50 340 - BR
Nordmark-Werke GmbH Hamburg, Werk Uetersen/Holstein
Neue tertiäre Imidazolylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazo!verbindungen
der allgemeinen Formel (I)
F=I
N CH
(D
in der R , R , R^ und R , die gleich oder verschieden voneinander
sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere
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■*-
Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen oder niedere Alkoxygruppen
mit 1-4 C-Atomen sind, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen darstellt und n eine ganze
Zahl von 0 oder 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit hierfür üblichen Säuren.
Halogen ist hierbei bevorzugt Fluor, Chlor und Brom.
Bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel (I), in der R , R , R^ und R, die gleich oder verschieden voneinander
sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere
Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen oder niedere Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen sind, R Wasserstoff oder eine niedere
Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen darstellt und η gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
mit hierfür üblichen Säuren. Auch hier ist Halogen bevorzugt Fluor, Chlor und Brom. Diese Verbindungen entsprechen der
allgemeinen Formel (II)
(II)
Unter den Verbindungen der Formel (II) sind aufgrund ihrer besonders guten Eigenschaften diejenigen Verbindungen beson-
1 2 ^ 4 ders bevorzugt, in denen R , R , R und R , die gleich oder
verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Fluor,
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- y-
2673129
Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy darstellen und R Wasserstoff
bedeutet, wobei ganz besonders diejenigen Verbindungen der Formel (II) bevorzugt sind, in denen die Substituenten
R und R^ jeweils in der 4-Stellung zur Alkylenkette stehen,
so daß sie der allgemeinen Formel (III) entsprechen
(Ill)
sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit hierfür üblichen Säuren.
Als übliche Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglicher
Salze kommen insbesondere Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure,
Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Nicotinsäure in Frage. Bevorzugt werden jedoch
die genannten anorganischen Säuren, insbesondere Salpetersäure oder Salzsäure, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
besonders gut kristallisierende Salze bilden.
Die Formel (II) zeigt, daß das Kohlenstoffatom, an das die Hydroxylgruppe gebunden ist, asymmetrisch ist und demzufolge
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-*- 2673129
die Trennung und Isolierung oder Herstellung eines bestimmten
optischen Isomeren nach allgemein bekannten Prinzipien erfolgen kann (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
1955, Bd. 4/2; E.L. Eliel, Stereochemie der Kohlenwasserstoff
verbindungen, 1966). Diese optischen Isomeren und ihre Herstellung sind von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze besitzen eine ausgezeichnete chemotherapeutische, insbesondere antimykotische
und antibakterielle Wirksamkeit. Diese Eigenschaften machen die Verwendung dieser neuen Verbindungen als Arzneimittel,
insbesondere zur Bekämpfung der Mykosen möglich.
Die antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) in vitro wurden im Reihenverdünnungstest bei Verdünnungen von 1 : 10.000 bis 1 : 200.000 gegen die Keime
Staphylococcus aureus, Trichophyton mentagrophytes und Candida albicans geprüft. Das Ergebnis einer Auswahl zeigt
Tabelle 1.
Die Ergebnisse wurden durch folgende Abstufungen der Wachstums hemmung bewertet:
0 = vollkommene Hemmung (+) = starke Hemmung + = mäßige Hemmung
++ - leichte Hemmung +++ = keine Hemmung
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-■*- 2673129
Als Verdünnung V wurden gewählt:
a =* 1 : 10.000 b β 1 : 100.000
c β 1 : 200.000
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-ΛΑΟ
η | ί | I | R1 | ρ | II | I | r3 | H | R3 | Salz | V | Staph. aurcas |
! 0 | 0 | Trichoph. lüentag. |
Candida albicans |
O | 1 | 1 | II | 3-Cl | II | H | a | P | 0 | P | ||||||
1 | 1 | 3-Cl | h~Cl | H | •HNO„ | b | +++ | ++ | +++ | |||||||
1 | 1 | II | II | Ί-Cl | H | 3 | C | P | ||||||||
ί | II | 2-Cl | H | H | »HNO^ | a | P | ! P | P | ( + ) | ||||||
H | II | H | Π | •HNO„ | b | +++ | !■ | +++ | ||||||||
1 | II | 4-C1 | II | -HNO3 | C | |||||||||||
1 | 't-Cl | 4-Cl | 4-Cl | H | »HC1 | a | +++ | I + ) | P | |||||||
H | ,-Cl | 2-Cl | 4~C1 | H | •IIXO | b | +++ | |||||||||
h-Cl | H | H | •UNO, | O | ||||||||||||
2-Cl | 4-Cl | 2-Cl | H | •UNO, | a | + + + | P | (_ + } | ||||||||
4-Cl | H | H | b | +. | +++ | |||||||||||
2-Cl | H | 4-Cl | H | H ■ | ΉΝ0- j |
C | ||||||||||
2-Cl | 3-Cl | 4-C1 | H | -HNO3 | a | P | P | P | ||||||||
2-Cl | b | P | P | ( + ) | ||||||||||||
2-CH- | H | •iicona- ί-(2, '{-Dich! or-ß-(2 , 4-dicli] or- £ol benzyloxy )-T)lienäthyl }-imida- 7.öl pit rat |
C | P | ||||||||||||
Ί-Br | H | a | P | P | P | |||||||||||
'i-OCH,, | b | + | ++ | |||||||||||||
C | ||||||||||||||||
i\ | 0 | P | P - | |||||||||||||
b | P | P | P | |||||||||||||
C | P | L+) | ||||||||||||||
a | P | P | ||||||||||||||
b | P | P | ||||||||||||||
C | ■ f> | (-f·) | ||||||||||||||
a | 0 | , £ | ||||||||||||||
b | 0 | 0 | 0 | |||||||||||||
"6 ■" | ||||||||||||||||
a | ί Μ | 0 | 0 | |||||||||||||
b | 0 | 0 | ||||||||||||||
a | Cj | 0 | 0 | |||||||||||||
b | ( + ) | ( + ) | ||||||||||||||
π | ||||||||||||||||
a | 0 | 0 | ||||||||||||||
b | ( + ) | |||||||||||||||
C | ||||||||||||||||
a | P | P | ||||||||||||||
b | P | |||||||||||||||
C |
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-7- ?6?31 23
Bei gleich guten und z.T. besseren Wirksamkeiten im RöhrchenverdUnnungstest
gegen Pilze, Hefen und Bakterien erweisen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in vivo
dem kürzlich in die medizinische Praxis eingeführten Imidazolderivat MICONAZOL (i-Z2,4-Dichlor~ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl7-imidazolnitrat)
als Antimykotika im Tierversuch, beispielsweise an der Candida-infizierten Maus, deutlich
überlegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind demnach ganz besonders geeignet zur oralen Behandlung von generalisierten Infektionen
durch Pilze und Hefen in der Human- und Veterinärmedizin. Da die bislang verfügbaren Heilmittel nicht befriedigen,
(Lit.: Infection 2, 95 (1974); Chemotherapy 22, 211 (1976)) stellen die neuen Verbindungen der Formel (I) eine
echte Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar. Daneben können sie gleichgut Anwendung finden zur beispielsweise
lokalen Behandlung oberflächlicher Infektionen, sowie von Infektionen der der lokalen Behandlung zugänglichen Schleimhäute.
Die Verbindungen können allein oder zusammen mit anderen für dieses Gebiet bekannten Wirkstoffen,wie anti bakteriell
wirksamen Wirkstoffen.insbesondere Antibiotika, kombiniert
eingesetzt werden.
Zur Feststellung der oralen Wirksamkeit wurden Gruppen von jeweils 10 ca. 20 g schweren Mäusen 2 Tage mit je 50 mg/kg
Hydrocortison i.m. vorbehandelt, um ein gutes Angehen der
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Infektion zu erzielen. Die Mäuse wurden dann mit je 500.000
Candida albicans - Keimen iv. infiziert und danach 7 Tage lang mit 100 mg/kg der zu prüfenden Substanz zweimal täglich
oral behandelt. Neben einer infizierten, aber nicht behandelten Kontrollgruppe wurde zum Vergleich eine Gruppe mit der
Vergleichssubstanz MICONAZOL behandelt.
Tabelle 2 zeigt das Ergebnis einer Auswahl dieser Untersuchungen. Danach leben am letzten Tag der Behandlung mit
den neuen Verbindungen noch bis zu 100 % der Tiere, während in der Kontrollgruppe und bei den mit MICONAZOL behandelten
Tieren nur noch 20 % leben.
Die gegenüber der Vergleichssubstanz um das ca. 2-fache erhöhten LDj-Q-Werte lass ι
Verbindungen erkennen.
Verbindungen erkennen.
höhten LDj-Q-Werte lassen einen weiteren Vorteil der neuen
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7623129
Tag post infectionem | i | 2 | 3 | h | 5 | 6 | 7 | LD50 (Maus) |
|
\Tag SubsVv |
10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
A | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 1000 mg/kg | |
B | 10 | 10 | 10 | 10 . | 10 | 10 | 9 | 1000 mg/kg | |
C | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 1000 mg/kg | |
D | 10 | 10 | 10 . | 10 | 10 | 10 | 10 | nicht bestimmt | |
E | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | nicht bestimmt | |
F | 10 | 10 | 8 | 8 | 6 | k | 2 | nicht bestimmt | |
VlI CONA- ZOL |
Ίο | 9 | 5 | 2 | 2 | 2 | 2 | 578 mg/kg(Lit.) | |
LControl Ie |
= 1f2-Bis-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-olnitrat
= 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-hydrochlorid
= 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-olnitrat
propan-
nitrat
=» 1 - (2,4-Dichlorphenyl) -2-phenyl-3- (imidazol-1 -yl) 2-ol-nitrat
= 1-(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan~2-olnitrat
= 1-Phenyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-
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rf 26?3129 Ak
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch
annehmbaren, fest, halbfesten oder flüssigen Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen kommen Tabletten,
Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile
injizierbare Lösungen, nichtwässrige Emulsionen, Suspensionen
und Lösungen, Sirupe, Salben, Cremes, Pasten, Lotions etc. in Betracht.
Die therapeutisch- wirksame Verbindung ist in pharmazeutischen
Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 90 Gewichtsprozenten der Gesamtmischung vorhanden.
Die neuen tertiären Alkohole der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können dadurch hergestellt werden,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
1 2 7! 4
in welcher R1 R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben und X für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, mit einem Imidazol der allgemeinen Formel (V)
in welcher R1 R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben und X für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, mit einem Imidazol der allgemeinen Formel (V)
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- ?6?3129 AS
-H (V)
15
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindendai Mittels oder in Form eines ihrer Alkalisalze, wie sie beispielsweise durch Behandlung mit Natriummethylat in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer hierfür üblichen Säure überführt.
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindendai Mittels oder in Form eines ihrer Alkalisalze, wie sie beispielsweise durch Behandlung mit Natriummethylat in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer hierfür üblichen Säure überführt.
Die Umsetzung der Halogenverbindungen (IV) mit Imidazolen der Formel (V) oder deren Alkalisalzen kann sowohl in Gegenwart
als auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Als Verdünnungsmittel werden vorwiegend organische
Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid,
Acetonitril und Benzol verwendet.
Die erfindungsmäßige Reaktion wird, sofern nicht ein Alkalisalz des Imidazole (V) eingesetzt wird, vorzugsweise in Gegenwart
eines Überschusses, mindestens Jedoch von etwa der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines säurebindenden
Mittels durchgeführt. Als säurebindendes Mittel eignet sich vorzugsweise ein Überschuß des eingesetzten Imidazole der
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Formel (V). Weiterhin eignen sich alle üblichen Säurebindungsmittel,
wie z.B. Hydroxide, Carbonate und Alkoholate von Alkali- und Erdalkalimetallen sowie organische Basen wie
tertiäre Amine.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei 0 bis 1500C,
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 1200C.
Die Herstellung der bisher in der Literatur nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) kann beispielsweise nach den Methoden zur Darstellung tertiärer Alkohole
aus den entsprechenden Ketonen oder Carbonsäurederivaten und Grignard-Verbindungen in bekannter Weise durchgeführt
werden (Lit.: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 13/2a, 46 - 527 (1973)).
Verbindungen der Formel (IV) werden beispielsweise dadurch erhalten, daß man ein Keton der allgemeinen Formel (VIII)
(VIII)
1 2
in welcher R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
in welcher R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
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Y_Mg_(CH2)
2R73129
in welcher R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben
und Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, in einem für GiSgnard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, vorzugsweise
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, umsetzt.
Verbindungen der Formel (IV), in denen η gleich 0 ist und die
Substituentenpaare R /R und R /R identisch sind, v/erden
dadurch erhalten, daß man einen Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel (VI)
0
X CH2— C OR6 ( VI)
X CH2— C OR6 ( VI)
in welcher X gleich Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom
bedeutet, und R vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1-4
C-Atomen steht, mit mindestens der doppelten, stöchiometrisch erforderlichen Menge einer Grignard-Verbindung der allgemeinen
Formel (VII)
1 2
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, in einem für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, vorzugsweise
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, in einem für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, vorzugsweise
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Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden im allgemeinen
nicht isoliert, sondern nach ihrer Herstellung mit einem Imidazol der Formel (V), wie oben beschrieben, umgesetzt.
In besonderen Fällen können die Verbindungen der
Formel (IV) jedoch isoliert und danach mit einem Imidazol
der Formel (V) in beschriebener Weise umgesetzt werden, was zur Erzielung höherer Ausbeuten von Vorteil sein kann.
Formel (IV) jedoch isoliert und danach mit einem Imidazol
der Formel (V) in beschriebener Weise umgesetzt werden, was zur Erzielung höherer Ausbeuten von Vorteil sein kann.
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" V " 7 fi ? 31 2 9
AS
15 g Magnesiumspäne werden in 250 ml abs. Äther mit 9'+,2 g
Brombenzol bei 30 - 35° C zur Reaktion gebracht und anschließend bei 0 - 10° C innerhalb von 30 Min. mit 24,5 g Chloressigsäureäthylester
tropfenweise versetzt. Man läßt 1 Stunde nachrühren und gießt das Reaktionsgemisch auf Eis, säuert mit verdünnter
Salzsäure an und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die organische Phase wird zweimal mit V/asser gewaschen, anschließend über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum bei 135 - 140° C/0,03 Torr
destilliert. Man erhält 32,8 g von 2-Chlor-1,1-diphenyl-äthan-1-ol
mit dem Schmelzpunkt 64-66 C.
2 g Imidazol werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und mit
1,6 g Natriummethylat versetzt. In diese Lösung läßt man bei 10 - 15° C 7 g 2-Chlor-1,1-diphenyl-äthan-1-ol, gelöst in
Dimethylformamid, zutropfen und rührt 2 Stunden bei 100° C. Nach Abkühlen wird vom abgeschiedenen Natriumchlorid filtriert und in
Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand kristallisieren mittels Äthanol 4,5 g 1,1-Diphenyl-2-(imidazol-1-yl)-äthan-1-ol mit dem
Schmelzpunkt 208 - 210° C aus.
Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:
1,1-Bis-(3-chlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan-1-öl,
Fp.: 165° C.
1,1-Bis-(4-chlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan-1-öl,
Fp.: 200° c. 709847/0S97
2673129
5,35 g Magnesiumspäne werden in 50 ml Diäthyläther vorgelegt, bei Siedetemperatur 39,1 g i-Brom-4-chlorbenzol, gelöst in
250 ml Diäthyläther, zugetropft. Nach beendeter Zugabe werden sofort 22,4 g Trichloracetophenon in 250 ml Diäthyläther bei
Zimmertemperatur zugetropft. Anschließend erfolgt Zersetzung mit wäßriger Ammoniumchloridlösung. Die organische Phase wird
abgetrennt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt (Öl), wird mit 68 g
Imidazol gemischt, geschmolzen und 2 Stunden bei 120° C gerührt. Die Schmelze wird abgekühlt, in Methylenchlorid aufgenommen und
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält
11,3 g Base mit dem Fp.: 263-265° C. Die Base wird in Chloroform gelöst und durch Zugabe von
100 #iger HNO3, gelöst in Diäthyläther, das Nitrat hergestellt.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther/Isopropanol erhält man 8,3 g 1 -(4-Chlorphenyl)-1 -(2',4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1 yl)-äthan-1-ol-nitrat
vom Fp.: 217-218° C.
Beispiele 5-7:
Analog Beispiel 4 wurden hergestellt:
1_(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-isopropyl-imidazol-1-
yl)-äthan-1-ol-nitrat, Fp.: 205 - 207° C.
1 _ (4-Chlorphenyl.).-1 - (2,4-dichlorphenyl) -2- (2-methyl-imidazol-i yl)-äthan-1-ol-nitrat,
· Fp.: 229 - 231° C.
1 - (3-Chlorpheny3)-2- (2,4-dichlorphenyl) -3- (imidazol-1 -yl )-äthan-
1-01, 7098A7/0B97 FP-: 2^20 c.
^ ?R?3129
5f35 g Magnesiumspane in 50 ml Diäthyläther werden rait 32,2 g
p-Chlorbenzylchlorid, gelöst in 200 ml Diäthyläther bei Siedetemperatur
zur Reaktion gebracht. Zu dieser Lösung werden nunmehr 18,9 g 2,2'-Dichloracetophenon, gelöst in 150 ml Diäthyläther,
zugetropft. Nach Zersetzung mit wäßriger Ammonchloridlösung wird die organische Phase nach Waschen mit Wasser und
Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 75 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von
Natriumimidazol, dargestellt aus 3 g Natrium in 36 ral Methanol
und 15 g Imidazol, bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht.
Nach 90 Minuten Erwärmen auf 50° C destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, wäscht mit Wasser und Äther und löst in
Chloroform. Durch Zugabe von einer ätherischen Salpetersäurelösung erhält man 1,2-Bis-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat
mit dem Schmelzpunkt 207 - 208° C.
5»35 g Magnesiumspäne in 50 ml Äther werden mit 39,1 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid,
gelöst in 200 ml Diäthyläther, bei Siedetemperatur zur Reaktion gebracht. Zu dieser Lösung läßt man
22,4 g 2,2',4'-Trichloracetophenon, gelöst in 150 ml Diäthyläther,
zutropfen. Man zersetzt anschließend mit wäßriger Ammonchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet
über Natriumsulfat. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand
in eine Schmelze-von 68,1 g Imidazol gegeben und unter Rühren
bei 120° C 2 Stunden zur Reaktion gebracht. Man kühlt danach ab,
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versetzt zuerst mit Wasser und danach mit Methylenchlorid. Der weiße Rückstand wird abfiltriert, in der Wärme in Chloroform
gelöst und mit 100 #iger Salpetersäure, gelöst in Diäthyläther,
das Nitrat gefällt.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol/Essigester erhält man
33,5 g 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat
mit dem Schmlezpunkt 170 - 172° C.
a) Zu einer Lösung von 3 g 2,6-Dichlorbenzylchlorid in 20 ml
Diäthyläther werden 5»35 g Magnesiumspäne und etwas Jod gegeben. Nach kurzem Erwärmen setzt die Reaktion ein, worauf
weitere 36,1 g 2,6-Dichlorbenzylchlorid, gelöst in 230 ml Diäthyläther, bei Siedetemperatur zugetropft werden. Man
tropft anschließend eine Lösung von 18,9 g 2,2',4'-Trichloracetophenon
in 150 ml Äther hinzu und läßt 2 Stunden nachreagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit einer wäßrigen
Ammonchlöridlösung behandelt; die ätherische Phase über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Behandlung des festen Rückstandes mit Isopropyläther erhält
man 19,3 g 1-(2,-6-Dichlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-chlor-propan-2-ol
mit dem Schmelzpunkt 117° C.
b) 3,85 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-chlorpropan-2-ol
werden mit 6,8 g Imidazol 2 Stunden bei 120° C zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 8
erhält man nach Umkristallisation aus Isopropanol 3,2 g
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- icy -
23 ?R?3129
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidaEol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat
mit dem Schmelzpunkt 221° C.
Zu 5,35 g Magnesiumspänen in 50 ml Diäthyläther werden 32, 2 g 2-Chlorbenzylchlorid, in 450 ml Diäthyläther gelöst, bei Siedetemperatur
zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion gibt man 18,6 g 2-Chlor-4'-methoxy-acetophenon, in 150 ml Tetrahydrofuran
gelöst, hinzu. Anschließend zersetzt man mit wäßriger Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab, wäscht
sie neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen
im Vakuum wird der Rückstand in 75 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von Natriumimidazol in 75 ml Dimethylformamid,
dargestellt aus 3 g Natrium in 50 ml Methanol und 15 g Imidazol, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Bei Zugabe von ätherischer Salpetersäure fällt ein weißes Nitrat aus. Nach Umkristallisieren zweimal aus n-Propanol und einmal
aus Äthanol erhält man 8,7 g 1-(2-Chlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat
mit dem Schmelzpunkt 167° C
5,35 g Magnesiumspäne werden in 50 ml Diäthyläther vorgelegt und bei Siedetemperatur 39»1 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid, gelöst
709847/0897
7623129
in 250 ml Diethylether, zugetropft. Nach beendeter Zugabe werden
sofort 17,3 g 2-Chlor-4'-fluor-acetophenon, gelöst in 250 ml
Diäthyläther, bei Siedetemperatur zugetropft. Anschließend erfolgt Zersetzung mit wäßriger Ammoniumchloridlösung, die organische Phase wird abgetrennt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird mit 68 g Imidazol gemischt, geschmolzen und 2 Stunden bei 120° C gerührt. Die Schmelze wird abgekühlt, auf Eis/Wasser gegeben und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt; die organische
Phase wird imidazolfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 14,3 g 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol mit einem Schmelzpunkt von
178 - 179° C.
Diäthyläther, bei Siedetemperatur zugetropft. Anschließend erfolgt Zersetzung mit wäßriger Ammoniumchloridlösung, die organische Phase wird abgetrennt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird mit 68 g Imidazol gemischt, geschmolzen und 2 Stunden bei 120° C gerührt. Die Schmelze wird abgekühlt, auf Eis/Wasser gegeben und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt; die organische
Phase wird imidazolfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 14,3 g 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol mit einem Schmelzpunkt von
178 - 179° C.
Die Base wird in Chloroform gelöst und mit 100 %iger Salpetersäure,
gelöst in Diäthyläther, das Nitrat gefällt. Nach der
ümkristallisation aus Isopropylalkohol erhält man 14,6 g
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat mit dem Schmelzpunkt von 184 - 185° C.
ümkristallisation aus Isopropylalkohol erhält man 14,6 g
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat mit dem Schmelzpunkt von 184 - 185° C.
Beispiele 13 - 55:
Analog zu den Beispielen 8-12 wurden folgende Verbindungen
hergestellt:
7098A7/0B97
r - ?R?31 29 US
13.) 1,2-Diphenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-olf Fp.: 210° C.
14.) 1^-Diphenyl-?-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat,
Fp.: 192° C.
15.) 1-Phenyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-
15.) 1-Phenyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-
nitrat, Fp.: 19O0-C.
16.) 1-Phenyl-2-(4-bromphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-
16.) 1-Phenyl-2-(4-bromphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-
nitrat, Fp.: 201° C.
17.) 1-Phenyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-
17.) 1-Phenyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-
2-ol-nitrat, Fp.: 174° C.
18.) 1 -Phenyl-2-(2-"brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1 -yl)-propan-
18.) 1 -Phenyl-2-(2-"brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1 -yl)-propan-
2-ol, Fp.: 172° C.
19.) 1 -Phenyl-2- (2-brom-4-chlorphenyl) -3- (iinidazol-1 -yl) -propan-
19.) 1 -Phenyl-2- (2-brom-4-chlorphenyl) -3- (iinidazol-1 -yl) -propan-
2-ol-nitrat, Fp.: 184° C.
20.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol,
20.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol,
Fp.: 186° C.
21.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-
21.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-
nitrat, Fp.: 196° C.
22.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-
22.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-
propan-2-ol, Fp.: 203° C.
23.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-
23.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-
propan-2-ol-nitrat, Fp.: 159° C.
24.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-
24.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-
yl)-propan-2-ol, Fp.: 209° C
25.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1- r
25.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1- r
yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 163° C. 26.) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat,
Fp.: 165° C.
709847/0597
7B73129
27.) 1-(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-ylj-propan^-ol,
Fp.: 190° C.
28.) 1-(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imida2ol-1-yl)-propan-2-ol-
28.) 1-(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imida2ol-1-yl)-propan-2-ol-
nitrat, Fp.: 189° C.
29.) 1 - (4-Chlorphenyl) -r2- (4-bromphenyl) -3- (imidazol-1 -yl) -propan-
29.) 1 - (4-Chlorphenyl) -r2- (4-bromphenyl) -3- (imidazol-1 -yl) -propan-
2-ol-nitrat, Fp.: 204° C.
30.) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(iraidazol-1-yl)-
30.) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(iraidazol-1-yl)-
propan-2-ol-hydrochlorid, Fp.: 110° C (Zers.).
31.) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4~chlorphenyl)-3-(imidazol-1-
yl)-propan-2-ol, Fpo !: 221° C.
32.) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-
32.) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-
yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 160° C. 33.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-
2-ol, Fp.: 219° C.
34.) 1 -(2,.4-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1 -yl)-propan-
34.) 1 -(2,.4-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1 -yl)-propan-
2-ol-nitrat, Fp.: 218° C.
35.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlor^henyl)-3-(imidazol-
35.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlor^henyl)-3-(imidazol-
1-yl)-propan-2-ol, Fp.: 205° C.
36.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chloirhenyl)-3-(imidazol-
36.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chloirhenyl)-3-(imidazol-
• 1-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 175° C.
37.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-·
yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 202° C.
38.) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-
propan-2-ol, Fp.: 124° C.
39.) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 144° C.
39.) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 144° C.
709847/0697
40.) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-
1-yl)-propan-2-ol, Fp.: 190° C.
41.) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imida-
41.) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imida-
zol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 202° C.
42.) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-
2-ol-nitrat, Fp.: 174° C.
43.) 1-(2t6-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imida-
43.) 1-(2t6-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imida-
zol-1-yl)-propan-2-rol, Fp.: 208° C. 44.) 1~(2r6-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imida-
zol-1-yl)-prcp*n-2-ol-nitrat, Fp.: 222° C. 45.) 1_(4-Methylphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl )-
propan-2-ol-niti?at, Fp.: 165° C.
46.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 189° C.
46.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 189° C.
47.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-3-(imi-
dazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 150° C.
48.) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-
propan-2-ol-nitrat, Fp.: 205° C.
49.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-
49.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-
propan-2-ol-nitrat, Fp.: 185° C.
50.) 1-(2,6-Üichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-{imidazol-1-
50.) 1-(2,6-Üichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-{imidazol-1-
yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 172° C. 51.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-
propan-2-ol-hydrochlorid, Fp.: ca. 200° C.
52.) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-dodphenyl)-3-(imidazol-1-yl)- „
propan-2-ol-nitrat, Fp.: ca. 112° C. 53.) 1-(3,4rDichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl-2-methylphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat,
Fp.: 168° C.
7098A7/0S97
54.) 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-methylimidazol-1-yl)-
propan-2-ol, Fp.: 222° C.
55.) 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-isopropylimidazol-1-yl)· propan-2~ol-nitrat, Fp.: ca. 76° C.
55.) 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-isopropylimidazol-1-yl)· propan-2~ol-nitrat, Fp.: ca. 76° C.
Wirkstoff des Beispiels 30 (1-(4-Chlorphenyl)-Z-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-hydrochlorid)
250 g
Kartoffelstärke 100g
Milchzucker 50 g
Gelatinelösung 4 96 ca. 45 g
Talkum 10 g
1000 Tabl. = ca. 410 g
Der fein gepulverte Wirkstoff, Kartoffelstärke und Milchzucker werden gemischt. Die Mischung wird mit ca. 45 g 4 % Gelatinelösung
durchfeuchtet, feinkörnig granuliert und getrocknet.
Das trockene Granulat wird gesiebt, mit 10 g Talkum vermischt und auf einer Rundläufer-Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten werden in dicht schließende Behälter aus Polypropylen gefüllt.
709847/0597
Creme mit 2
%
Wirkstoff
Wirkstoff des Beispiels 30 (1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl;-propan-2-ol-hydrochlorid)
2,Og
Glycerinmonostearat 10,0 g
Cetylalkohol 5,Og
Polyäthylenglykol-400-stearat 10,Og
Polyäthylenglykol-sorbitanmonostearat 10,0 g
Propylenglykol 6,Og
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 g Demineralisiertes Wasser ad 100,Og
Der feinst gepulverte Wirkstoff wird im Propylenglykol suspendiert
und die Suspension in die auf 65° C erwärmte Schmelze aus Glycerinmonostearat, Cetylalkohol, Polyäthylenglykol-400-stearat
und Polyäthylenglykolsorbitanmonostearat gerührt. In diese Mischung wird die 70° C heiße Lösung des p-Hydroxybenzoesäuremethylesters
in Wasser emulgiert.. Nach dem Erkalten wird die Creme über eine Kolloidmühle homogenisiert und in Tuben
abgefüllt.
709847/0597
"¥" 7673129
Puder mit 2
%
Wirkstoff
x
Wirkstoff des Beispiels 30 (1~(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-hydrochlorid)
2,0 g
Zinkoxid 10,0 g
Magnesiumoxid 10,0 g
Hochdisperses Siliciumoxid 2,5 g
Magnesiumstearat 1,0g
Talkum 74,5 g
Der Wirkstoff wird auf einer Luftstrahlmühle mikronisiert
und mit den anderen Bestandteilen homogen vermischt. Die
Mischung wird durch Sieb Nr. 7 geschlagen und in Polyäthylenbehälter mit Streueinsatz abgefüllt.
Mischung wird durch Sieb Nr. 7 geschlagen und in Polyäthylenbehälter mit Streueinsatz abgefüllt.
709847/0597
Claims (15)
- Patentansprüche:(CH2)-in der R , R , R und R , die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen oder niedere Alkoxygruppen mit 1 - 4 C-Atomen sind,R^ Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomon darstellt undη eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist,sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit hierfür üblichen Säuren.
- 2. 1-Phenyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen Sal2e mit Säuren.
- 3. 1-Phenyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.7098A7/0B37ORIGINAL INSPECTED
- 4. 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl) propan-2-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
- 5. 1 -(2-Chlorphenyl)-2-(4-chlor-2»methylphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen
Salze mit Säuren. - 6. 1-(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propyl-2-ol
sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren. - 7. 1,2-Bis-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol
sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren. - 8. 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
- 9. 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)~
propan-2-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen
Salze mit Säuren. - 10. 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol
sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren. - 11. 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol~ 1-yl)-propan-2-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren. 709847/05972673129
- 12. 1 - (2,4-Dichlorphenyl) -2- (3,4-dichlorphenyl) -3- (imidazol-1 yl)-propan-2-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
- 135. 1 _ (4-Methylphenyl) -2- (2,4-dichlorphenyl) -3- (imidazol-1 -yl) propan-2-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
- 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)(II)(CH2)n12 3 4
in welcher R , R , R , R und η die gleiche Bedeutung wie in den Ansprüchen 1-13 hat undX für Halogen steht,a) mit einem Imidazol der allgemeinen Formel (III)-H(III)7098A7/0B97in welcher5
R die gleiche Bedeutung wie in den Ansprüchen 1-13 hat,gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und/oder in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, oder b) mit einem Alkalisalz eines Imidazols der allgemeinen Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel umsetztund gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Salz mit einer hierfür üblichen Säure überführt. - 15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt=an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-13 als Wirkstoff und den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen.709847/0B97
Priority Applications (21)
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---|---|---|---|
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CH569677A CH630077A5 (de) | 1976-05-22 | 1977-05-06 | Verfahren zur herstellung neuer tertiaerer imidazolylalkohole. |
AT341677A AT353264B (de) | 1976-05-22 | 1977-05-12 | Verfahren zur herstellung von neuen tert. imidazolylalkoholen, ihren salzen und gegebenenfalls isomeren |
IL52073A IL52073A (en) | 1976-05-22 | 1977-05-12 | 1,1-diphenyl-2-(imidazol-1-yl)ethan-1-ol and 1,2-diphenyl-3-(imidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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US05/796,613 US4358458A (en) | 1976-05-22 | 1977-05-13 | Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts |
AU25176/77A AU513805B2 (en) | 1976-05-22 | 1977-05-16 | Tertiary imidazolyl alcohols |
ZA00772984A ZA772984B (en) | 1976-05-22 | 1977-05-18 | New tertiary imidazolyl alcohols,a process for their production and their use as medicaments |
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FR7715321A FR2351969A1 (fr) | 1976-05-22 | 1977-05-18 | Nouveaux alcools tertiaires derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
CA278,773A CA1096873A (en) | 1976-05-22 | 1977-05-19 | Tertiary imidazolyl alcohols, a process for their production and their use as medicaments |
NL7705584A NL7705584A (nl) | 1976-05-22 | 1977-05-20 | Werkwijze ter bereiding van tertiaire imidazoly- alcoholen alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. |
PL1977198268A PL104273B1 (pl) | 1976-05-22 | 1977-05-20 | Sposob wytwarzania nowych trzeciorzedowych alkoholi imidazolilowych |
FI771618A FI771618A (de) | 1976-05-22 | 1977-05-20 | |
HU77NO215A HU175143B (hu) | 1976-05-22 | 1977-05-20 | Sposob poluchenija novykh tretichnykh imidazolil'nykh spirtov |
LU77378A LU77378A1 (de) | 1976-05-22 | 1977-05-20 | |
NO771767A NO146394C (no) | 1976-05-22 | 1977-05-20 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1,2-difenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-oler med terapeutisk virkning |
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GB21297/77A GB1532156A (en) | 1976-05-22 | 1977-05-20 | Tertiary imidazolyl alcohols a process for their production and their use as medicaments |
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