DK145644B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK145644B
DK145644B DK220177AA DK220177A DK145644B DK 145644 B DK145644 B DK 145644B DK 220177A A DK220177A A DK 220177AA DK 220177 A DK220177 A DK 220177A DK 145644 B DK145644 B DK 145644B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
imidazol
propan
nitrate
dichlorophenyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
DK220177AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK220177A (da
DK145644C (da
Inventor
P Scharwaechter
K Gutsche
W Kohlmann
Y Hartleben
W Heberle
Original Assignee
Nordmark Werke Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nordmark Werke Gmbh filed Critical Nordmark Werke Gmbh
Publication of DK220177A publication Critical patent/DK220177A/da
Publication of DK145644B publication Critical patent/DK145644B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145644C publication Critical patent/DK145644C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

"S?
(19) DANMARK
W) (12) FREMUEGGELSESSKRIFT (ii) 145644 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 2201/77 (51) int.CI.3 β 07 Q 233/60 (22) Indleveringsdag 1 8. maj 1 977 (24) Løbedag 18. maj 1977 (41) Aim. tilgængelig 23- nov. 1977 (44) Fremlagt 10. jan. 1983 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 22. maj 1976, 26 23129, DE
(71) Ansøger NORDMARK-WERKE GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAFTUNG HAMBURG, D-2082 Uetersen, DE.
(72) Opfinder Feter Scharwaechter, DE: Klaus Gutsche, DE: Wilhelm Kohl= mann, DE: York Hartleben, DE: Wolfgang Heberle, DE.
(74) Fuldmægtig Th. Ostenfeld Patentbureau A/s.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil= ling af imidazolforbindelser.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazolforbindelser, som har den almene formel (I)
|-......"Π OH X
N H_CH2— c-/qY'” (I) I 4
-Ct R
t— *
Q
145644 2 12 3 4 hvori R , R , R og R hver for sig betegner hydrogen, halogen, 5 C^^alkyl eller C-^alkoxy, R betegner hydrogen eller C^_galkyl, og n er 0 eller 1, såvel som farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Halogen er her fortrinsvis fluor, chlor eller brom.
Af de omhandlede forbindelser med formel (I) er især de forbindelser foretrukne, hvori n er 1, samt de farmakologisk forenelige syreadditionssalte deraf med sædvanlige syrer.
Også her er halogen fortrinsvis fluor, chlor eller brom. Disse forbindelser har den almene formel (II):' i - η OH 1 -ch2— j1111 “'-©cg
Af forbindelserne med formel (II) er på grund af de særligt 1 2 gode egenskaber især de forbindelser foretrukne, hvori R , R , 3 4 R og R hver for sig betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, 5 methyl eller methoxy, og R betegner hydrogen, hvor i ganske særlig grad de forbindelser med formel (II) er foretrukne, hvori 1 3 substituenterne R og R er forskellige fra hydrogen og hver for sig er i 4-stilling i forhold til alkylenkæden, således at disse forbindelser har den almene formel (III): R2 I-----1 OH \ -’CHg C-(OV-R1 (III) CH2—(O)*3 3
U56/.A
samt de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Som sædvanlige syrer til dannelse af farmakologisk forenelige salte kommer i betragtning især salpetersyre, saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, propionsyre, mælkesyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, salicylsyre og nikotinsyre. Dog er de nævnte uorganiske syrer foretrukne, især salpetersyre eller saltsyre, som danner særligt gode krystalliserende salte med de omhandlede forbindelser.
Formlen (II) viser, at det carbonatom, hvortil hydroxylgrup-pen er bundet, er asymmetrisk, og at der som følge heraf kan udføres adskillelse og isolering eller fremstilling af en bestemt optisk isomer efter alment kendte principper (Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, 1955, Bd. 4/2; E.L. Eliel, Stereochemie der Kohlenwasserstoffverbindungen, 1966). Disse optiske isomeres fremstilling ligger inden for fremgangsmådens rammer.
Forbindelserne med formel (I) og deres salte har en udpræget kemoterapeutisk, især antimykotisk og antibakteriel aktivitet. Disse egenskaber muliggør anvendelse af disse hidtil ukendte forbindelser som lægemidler, især til bekæmpelse af mykoser.
Den antimikrobielle aktivitet af forbindelserne med den almene formel (I) in vitro undersøgtes i rækkefortyndingstest ved fortyndinger fra 1:10-000 til 1:200.000 mod mikroorganismerne Staphylococcus aureus, Trichophyton mentagrophytes og Candida albicans. Resultatet for et udvalg af forbindelser er vist i Tabel I.
Resultaterne evalueredes efter følgende trininddelinger af væksthæmningen: 0 = fuldkommen hæmning (+) = stærk hæmning + = moderat hæmning ++ = let hæmning +++ = ingen hæmning.
U5SU
4
Som fortynding V valgtes: a = 1 : 10.000 b = 1 : 100.000 c = 1 : 200.000.
5 145644
Tabel i R5 n R1 R2 R^ Rl r5 Salt V staP-b· Trichoph. Candida aureus mentag. albicans.
0 3-Cl K 3-C1 Η H ”1) ..... l++~ ____||__ R ~ —* ' a ' 0 “ ff ( + Γ 1 Η H 4-Cl Η H .flMO ' b +++ +++ +++ ~a +++ ( + ) " T“ 1 4-Cl Η Η Η H *HNO_ ~b T++ ++ + ____ '____________^ c '
cl + + + (TT
1 Η H 2-C1 4-Cl Η ΉΝΟ, ~b~ + +++ ___________„„____ J C ;_____ a p" 0 pT* 1 2-C1 4-CI H H H *HN0, ~¥~ ~ J3 0..........*(+'/ ' _________;____c r* g ja $ ~ 0 0 1 4-Cl H 4-C] Η Η -HN03 ~T~ + i ++ +++ , - ø-i 0 p Γ .. 1 2-C1 4-Cl 4-Cl Η H «HC1 “5 J3 : 0 0 e % Γ+Τ . ------ø—;-2—- y ·— 1 2-C1 4-Cl 2-C1 4-Cl Η ΉΝΟ- b ψ . 0 0
___________^ c ø . (+J
i 2-C1 4-01 4-CH^ Η Η ΉΝ0, -f—-$-;-$----f“— __________________~c _______ " i 2-CH„ 4-Cl 2-Cl Η H *HNt>3 * .....j-----1--------"St~“ MVMMHn« www**ew«wr»it uhwmMMMWwm wm * i ιι· miw m min n«ww>·· — nu ^v· *i mi'«·> a__ø__0__0 1 4-Br H 4-Cl Η Η 'HN03 ^ [“7J {+) ’--—-----.......... .
i 4-OCH^ H 3-C1 4-Cl Η *ΗΝ03 -£--f-—^--7¾- _||____ _ c ______ ÉHfwtf"·» WI—————.fci—i^i——bem——»—»——m——ww—wmMmmm— AAaMfe· m· H*fc *« n»W i n<i ’**mmm**xaca!*
Micona- l-(2,4-dichlor-B-(2,4-dichlor- -|—|--1-1-S--J2-- _ zolnitrat____i ^__ 145644 6
Ved ligeså gode og til tider bedre aktiviteter i rørfortyndingstest mod svampe, gærarter og bakterier viser de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) sig in vivo at være det nyligt i den medicinske praksis indførte imidazol-derivat Miconazol (1-[2,4-dichlor~6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenethyl]-imidazolnitrat) klart overlegne som antimykotika i dyreforsøg, f.eks. ved Candida-inficerede mus.
De omhandlede forbindelser er følgelig i ganske særlig grad velegnede til oral behandling af almene infektioner af svampe og gærarter i den humane og veterinære medicin. Da de hidtil til rådighed værende helbredelsesmidler ikke er tilfredsstillende (se Infection 2, 95 (1974); Chemotherapy 22, 211 (1976)), udgør de hidtil ukendte forbindelser med formel (I) en virkelig berigelse indenfor lægemiddelområdet. Desuden kan forbindelserne lige så godt finde anvendelse til f.eks. lokal behandling af overfladiske infektioner og af infektioner i det for den lokale behandling tilgængelige slimlag. Forbindelserne kan anvendes alene eller kombineret sammen med andre for dette område velkendte aktive stoffer, såsom antibakterielt virksomme aktive stoffer, især antibiotika.
Til konstatering af den orale aktivitet forbehandledes grupper på hver 10 ca. 20 g tunge mus i 2 dage med hver 50 mg/ kg hydrocortison i.m. til opnåelse af et godt infektionsanslag. Musene inficeredes derpå med hver 500.000 Candida albicans-mikroorganismer iv. og behandledes derefter i 7 dage med 100 mg/ kg af forbindelsen under afprøvning 2 gange dagligt oralt. Ved siden af en inficeret, men ikke behandlet kontrolgruppe behandledes til sammenligning en gruppe med sammenligningsforbindelsen Miconazol.
Tabel II viser resultatet for et udvalg af disse undersøgelser. Ifølge tabellen lever på den sidste dag for behandling med de hidtil ukendte forbindelser endnu indtil 100% af dyrene, medens i kontrolgruppen og af de med Miconazol behandlede dyr kun endnu 20% lever.
En yderligere fordel ved de omhandlede forbindelser frem- 7 145544 går af de i forhold til sammenligningsforbindelsen ca. dobbelt så store LD^-værdier.
Tabel II
Antal af overlevende dyr på ... LD,--.
50 dag efter infektion (mus) dag 1 2 3 4 5 6 7 forb.
A 10 10 10 10 10 10 10 1.000 mg/kg B 10 10 10 10 10 10 10 1.000 mg/kg C 10 10 10 10 10 10 9 1.000 mg/kg D 10 10 10 10 10 10 9 ikke bestemt E 10 10 10 10 10 10 10 ikke bestemt F 10 10 10 10 10 10 9 ikke bestemt 10 10 8 8 6 4 2 578 mg/kg(Lit.) trol 10 9 5 2 2 2 2 A = 1,2-bis-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat B = l-(4-chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-hydrochlorid C = 1/2-bis-(2/4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2- 01- nitrat D = l-(2,4-dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-l-yl)-propan- 2- ol-nitrat E = 1-(4-chlorphenyl)-2-pheny1-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat F = l-phenyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat
U5SU
8
De omhandlede forbindelser kan bringes i anvendelse enten alene eller i kombination med inerte, ikke-toksiske farmaceutisk acceptable, faste, halvfaste eller flydende bærere.Som udførelsesformer kommer i betragtning tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, vandige opløsninger, suspensioner og emulsioner, eventuelt sterile injicerbare opløsninger, ikke-vandige emulsioner, suspensioner og opløsninger, sirupper, salver, cremer, pastaer, lotioner etc.
Den terapeutisk virksomme forbindelse foreligger i farmaceutiske præparater, fortrinsvis i en koncentration på fra 0,5 til 90 vægtprocent af den samlede blanding.
De hidtil ukendte tertiære alkoholer med den almene formel (I) og syreadditionssalte deraf fremstilles ifølge opfindelsen ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse, som har den almene formel (IV) OH _ λ X-CH2 <: (^3yCR2 (IV) (CH2>n-^^K4 12 3 4 hvori R , R , R , R ogn har de ovenfor anførte betydninger, og X betegner halogen, fortrinsvis chlor eller brom, med: a) en imidazol, som har den almene formel (v) i=i N N (V)
V
R
5 hvori R har den ovenfor anførte betydning, eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel og/eller i 145644 9 nærværelse af et fortyndingsmiddel, eller b) et alkalimetalsalt af en imidazol, som har den ovenfor anførte formel (V), i et egnet opløsningsmiddel, hvilket alkalimetalsalt f.eks. er opnået ved behandling med natriummethylat i et egnet opløsningsmiddel, og derefter eventuelt omdanner den opnåede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Omsætningen af halogenforbindelserne (IV) med imidazolerne, som har formlen (V), eller alkalimetalsaltene deraf kan udføres såvel i nærværelse som i fraværelse af fortyndingsmidler. Som fortyndingsmidler anvendes overvejende organiske opløsningsmidler, f.eks. dimethylformamid, hexamethylphosphortriamid, acetonitril og benzen.
Den omhandlede omsætning udføres, såfremt der ikke anvendes et alkalimetalsalt af imidazolen (V), fortrinsvis i nærværelse af et overskud, men i det mindste i nærværelse af omtrent den støkiometrisk krævede mængde af et syrebindende middel. Som syrebindende middel egner sig fortrinsvis et overskud af den anvendte imidazol med formel (V). Endvidere egner sig alle sædvanlige syrebindingsmidler, f.eks. hydroxid, carbonat og alkoholat af alkali- og jordalkalimetaller samt organiske baser, som tertiære aminer.
Omsætningstemperaturerne kan varieres indenfor et stort område. I almindelighed arbejder man ved 0 til 150 °C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 30 og 120 °C.
Fremstilling af de i litteraturen hidtil ikke beskrevne forbindelser, som har den almene formel (IV), kan udføres på kendt måde, f.eks. ved fremgangsmåderne til fremstilling af tertiære alkoholer ud fra de tilsvarende ketoner eller carboxylsyrederivater og Grignard-forbindelser (se Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 13/2a, 46-527 (1973)).
Forbindelser med formel (IV) kan f.eks. opnås ved, at man omsætter en keton, som har den almene formel (VIII): 145644 ίο 1 2 hvori R , R og X har de ovenfor anførte betydninger, med en Grignard-forbindelse, som har den almene formel (IX): /^V-E3 (IX) Y_Mg—(CH2)n-4 3 4 hvori R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, og Y betegner halogen, fortrinsvis chlor eller brom, i et for Grignard-reaktioner sædvanligt opløsningsmiddel, fortrinsvis diethylether eller tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (IV), hvori n er 0, og substituent-parrene R^/R2 og R2/R^ er identiske, kan opnås ved, at man omsætter en halogencarboxylsyreester, som har den almene formel (VI): 0 |t 6 X--CH2-C-OR (VI) hvori X betegner halogen, fortrinsvis chlor eller brom, og R6 fortrinsvis betegner C^-C^alkyl, med i det mindste den dobbelte støkiometrisk krævede mængde af en Grignard-forbindelse, som har den almene formel (VII): Y—Mg—mi) Ί 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, og Y betegner halogen, fortrinsvis chlor eller brom, 145644 11 i et for Grignard-omsætninger sædvanligt opløsningsmiddel, fortrinsvis diethylether eller tetrahydrofuran.
Forbindelserne med den almene formel (IV) isoleres sædvanligvis ikke, men omsættes efter fremstilling deraf med en imida-zol, som har formel (V), som ovenfor beskrevet. I særlige tilfælde kan forbindelserne med formel (IV) dog isoleres og derefter omsættes med en imidazol, som har formel (V), på den beskrevne måde, hvad der kan være af fordel til opnåelse af højere udbytter.
Fremgangsmåden skal i det følgende belyses nærmere ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1.
15 g magnesiumspåner bringes til omsætning i 250 ml absolut ether med 94,2 g brombenzen ved 30-35 °C, hvorpå der ved 0-10 °C i løbet af 30 minutter dråbevis tilsættes 24,5 g chloreddikesyre-ethylester. Der omrøres i 1 time, hvorefter reaktionsblandingen hældes på is, gøres sur med fortyndet saltsyre og udrystes med methylenchlorid. Den organiske fase udvaskes 2 gange med vand, tørres derefter over natriumsulfat og koncentreres i vakuum.
Den olieagtige remanens destilleres i højvakuum ved 135-140 °C/ 0,03 Torr. Der opnås 32,8 g 2-chlor-l,l-diphenyl-ethan-l-ol med smeltepunkt 64-66 °C.
2 g imidazol opløses i 25 ml dimethylformamid, og der tilsættes 1,6 g natriummethylat. I denne opløsning tildryppes ved 10-15 °C 7 g 2-chlor-l,l-diphenyl-ethan-l-ol, opløst i dimethyl-formamid, og der omrøres i 2 timer ved 100 °C. Efter afkøling filtreres der fra udskilt natriumchlorid, og der koncentreres i vakuum. Af remanensen udkrystalliserer ved hjælp af ethanol 4,5 g l,l-diphenyl-2-(imidazol-l-yl)-ethan-l-ol med et smeltepunkt 208-210 °C.
Eksempel 2 og 3.
Analogt med Eksempel 1 fremstilledes:
U56U
12 1.1- bis-(3-chlorphenyl)-2-(imidazol-l-yl)-ethan-l-ol, smeltepunkt 165 °C, 1.1- bis-(4-chlorphényl)-2-(imidazol-l-yl)-ethan-l-ol, smeltepunkt 200 °C.
Eksempel 4.
5.35 g magnesiumspåner i 50 ml diethylether dryppes ved kogetemperatur til 39,1 g l-brom-4-chlorbenzen, opløst i 250 ml diethylether. Efter fuldendt tilsætning tildryppes straks 22,4 g trichloracetophenon i 250 ml diethylether ved stuetemperatur. Derefter udføres spaltning med vandig ammoniumchloridopløsning.
Den organiske fase adskilles, udvaskes til neutralitet, tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Reaktionsproduktet (olie) blandes med 68 g imidazol, smeltes og omrøres i 2 timer ved 120 °C. Smelten afkøles, optages i methylenchlorid og udvaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Der opnås 11,3 g base med smeltepunkt 263-265 °C.
Basen opløses i chloroform og nitratet fremstilles ved tilsætning af 100% HNO^, opløst i diethylether. Efter omkrystallisering fra isopropylether/isopropanol opnås 8,3 g l-(4-chlor-phenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-l-yl)-ethan-l-ol-nitrat med smeltepunkt 217-218 °C.
Eksempel 5-7.
Analogt med Eksempel 4 fremstilledes: 1-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-isopropyl-imidazol-l-yl)-ethan-l-ol-nitrat, smeltepunkt 205-207 °C, 1-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-methyl-imidazol-1-yl)-ethan-l-ol-nitrat, smeltepunkt 229-231 °C, 1-(3-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-l-yl)-ethan-l-ol, smeltepunkt 252 °C.
Eksempel 8.
5.35 g magnesiumspåner i 50 ml diethylether bringes til om- 13 U 5544 sætning med 32,2 g p-chlorbenzylchlorid, opløst i 200 ml diethyl-ether, ved kogetemperatur. Til denne opløsning dryppes endvidere 18,9 g 2,2'-dichloracetophenon, opløst i 150 ml diethylether.
Efter spaltning med vandig ammoniumchloridopløsning koncentreres den organiske fase i vakuum efter udvaskning med vand og tørring over natriumsulfat. Remanensen opløses i 75 ml dimethylformamid, og bringes til omsætning med en opløsning af natriumimidazol, fremstillet af 3 g natrium i 36 ml methanol og 15 g imidazol, ved stuetemperatur. Efter 90 minutters opvarmning ved 50 °C sidestilleres opløsningsmidlet i vakuum, hvorpå der udvaskes med vand og ether, og der opløses i chloroform. Ved tilsætning af en etherisk salpetersyreopløsning opnås l,2-bis-(4-chlorphenyl)- 3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat med smeltepunkt 207-208 °C.
Eksempel 9.
5,35 g magnesiumspåner i 50 ml ether bringes til omsætning med 39,1 g 2,4-dichlorbenzylchlorid, opløst i 200 ml diethylether, ved kogetemperatur. Til denne opløsning dryppes 22,4 g 2,2',4'-trichloracetophenon, opløst 1 150 ml diethylether. Derpå spaltes med vandig ammoniumchloridopløsning, hvorpå den organiske fase fraskilles og tørres over natriumsulfat. Efter koncentrering i vakuum overføres remanensen til en smelte af 68,1 g imidazol og bringes til omsætning under omrøring ved 120 °C i 2 timer. Derpå afkøles, hvorpå der spaltes først med vand og derefter med methylenchlorid. Den hvide remanens frafiltreres og opløses i varmen i chloroform, og nitratet udfældes med 100% salpetersyre, opløst i diethylether. Efter omkrystallisering fra isopropanol/ ethylacetat opnås 33,5 g 1,2-bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl) -propan- 2-ol-nitrat med smeltepunkt 170-172 °C.
Eksempel 10.
a) Til en opløsning af 3 g 2,6-dichlorbenzylchlorid i 20 ml diethylether sættes 5,35 g magnesiumspåner og noget iod.
Efter kort opvarmning begynder omsætningen, hvorpå yderligere 36,1 g 2,6-dichlorbenzylchlorid, opløst i 230 ml diethylether, tildryppes ved kogetemperatur. Derefter tildryppes en opløsning af 18,9 g 2,2',4'-trichloracetophenon i 150 ml ether, og der- 145644 14 efter omsættes i 2 timer. Reaktionsblandingen behandles med en vandig ammoniumchloridopløsning, den etheriske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Efter behandling af den faste remanens med isopropylether opnås 19,3 g 1-(2,6-dichlor-phenyl)-2- (2,4-dicblorphenyl) -3-chlor-propan-2-ol med smeltepunkt 117°C.
b) 3,85 g 1-(2,6-dichlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-chlor-propan-2-ol bringes til omsætning med 6,8 g imidazol i 2 timer ved 120 °C. Efter oparbejdning analogt med Eksempel 8 opnås efter omkrystallisering fra isopropanol 3,2 g 1-(2,6-dichlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan- 2-ol-nitrat med smeltepunkt 221 °C.
Eksempel 11.
Til 5,35 g magnesiumspåner i 50 ml diethylether dryppes 32,2 g 2-chlorbenzylchlorid, opløst i 450 ml diethylether, ved kogetemperatur. Efter afslutning af omsætningen tilsættes 18,6 g 2- chlor-4'-methoxy-acetophenon, opløst i 150 ml tetrahydrofuran. Derpå spaltes med vandig ammoniumchloridopløsning, og den organiske fase fraskilles, udvaskes til neutralitet og tørres over natriumsulfat. Efter koncentrering i vakuum opløses remanensen i 75 ml dimethyIformamid, og der omrøres natten over ved stuetemperatur med en opløsning af natriumimidazol i 75 ml dimethyl-formamid, fremstillet af 3 g natrium i 50 ml methanol og 15 g imidazol. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, remanensen opløses i chloroform, udvaskes med vand og tørres over natriumsulfat.
N
Ved tilsætning af etherisk salpetersyre udfælder et hvidt nitrat. Efter omkrystallisering 2 gange fra n-propanol og 1 gang fra ethanol opnås 8,7 g 1-(2-chlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)- 3- (imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat med smeltepunkt 167 °C.
Eksempel 12.
5,35 g magnesiumspåner overføres i 50 ml diethylether og dryppes ved kogetemperatur til 39,1 g 2,4-dichlorbenzylchlorid, opløst i 250 ml diethylether. Efter afsluttet tilsætning til-dryppes straks 17,3 g 2-chlor-4'-fluor-acetophenon, opløst i 250 1455 44 15 ml diethylether, ved kogetemperatur. Derpå udføres spaltning med vandig ammoniumchlorid, den organiske fase fraskilles, udvaskes til neutralitet, tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Reaktionsproduktet blandes med 68 g imidazol, smeltes og omrøres i 2 timer ved 120 °C. Smelten afkøles, overføres til is/vand og udrystes med methylenchlorid. Den organiske fase udvaskes, indtil den er imidazolfri, tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Der opnås 14,3 g 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol med et smeltepunkt på 178-179 °C.
Basen opløses i chloroform, og nitratet udfældes med 100% salpetersyre, opløst i diethylether. Efter omkrystallisering fra isopropylalkohol opnås 14,6 g 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(4-fluor-phenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat med smeltepunkt 184-185 °C.
Eksempel 13-55.
Analogt med eksemplerne 8-12 fremstilledes de følgende forbindelser: 13. ) 1,2-Diphenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol, Smp. 210° C.
14. ) 1,2-Diphenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitratf
Smp. 192° C.
15. ) 1-Phenyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol~ nitrat, Smp. 190° C.
16. ) 1-Phenyl-2-(4-bromphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan~2-ol- nitrat, Smp. 201° C.
17. ) 1-Phenyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan- 2-ol-nit.rat, Smp. 174° C.
18. ) 1-Phenyl-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan- 2-ol, Smp. 172° C.
/ 19. ) 1-Phenyl-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan- 2-ol-nitrat, Smp. 184° C.
14 S 6 4 4 16 20. ) 1-(2-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1~yl)-propan-2-olt
Smp. 1 86° C.
21. ) 1-(2-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol- nitrat, Smp. 196° C.
22. ) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)- propan-2-ol, Smp.203° C.
23. ) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)- propan-2-ol-nitrat, Smp. 159° C.
24. ) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1- yl)-propan-2-olf Smp. 209° C.
25. ) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1- yl)-propan-2-ol-nitratf Smp. 1630 C.
26. ) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-3-(imidazol-1- yl)-propan-2-ol-nltrat, Smp. 165° C.
27. ) 1-(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol, smp. 190 C.
28. ) 1-(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan-2-ol- nitrat, smp. 189° C.
29. ) 1-(4-Chlorphenyl)-2-C4-bromphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-propan- 2-ol-nitrat, smp. 204° C.
30. ) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)- propan-2-ol-hydrochlorid, smp. 110° C ( dek. ).
31. ) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1- yl)»propan-2~ol, smp. 221° C.
32. ) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1- yl)-propan-2-ol-nitrat, smp. 160° C.
17 U5B44 33. ) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan- 2-oi, smp. 219° C, 34. ) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan- 2-ol-nitrat, smp. 218° C.
35. ) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol- 1-yl)-propan-2-ol, smp. 205° C.
36. ) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol- 1-yl)-propan-2-ol-nitrat, smp. 175° C.
37. ) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-1- yl)-propan-2-ol-nitrat, smp. 202° C.
38. ) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-yl)- propan-2-ol, smp. 124° C.
39. ) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-1- yl)-propan-2-ol-nitrat, Smp. 144·° C.
40. ) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol- 1- yl)-propan-2-ol, smp. 190° C.
41. ) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imida zol-1 -yl)-propan-2-ol-nitrat, smp. 202° C.
42. ) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1-yl)-propan- 2- ol-nitrat, smp. 174° C.
43. ) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4~chlorphenyl)-3-(imida zol-1 -yl)-propan-2-ol, smp. 208° C.
44. ) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imida zol-1 -yl)-propan-2-ol-nitrat, smp. 222° C.
45. ) 1-(4-Methylphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)- propan-2-ol-nitrat, smp. 165° C.
1456U
18 46. ) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol- 1-yl)-propan-2-ol-nitrat, smp. 189° C.
47. ) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-3-(imi- dazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat, smp. 150° C.
48. ) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-yl)- propan-2-ol-nitrat, smp. 205° C.
49. ) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)- propan-2-ol-nitrat, smp. 185° C.
50. ) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imi dazol-1- yl)-propan-2-ol-nitrat, smp. 172° C.
51. ) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)- propan-2-ol-hydrochlorid, smp· ca. 200° C.
52. ) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-jodphenyl)-3-(imidazol-1-yl)- propan-2-ol-nitrat, smp. ca. 112° C.
53. ) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl-2-methylphenyl)-3- (imidazol-1-yl)-propan-2-ol-nitrat, smp. 168° C.
54. ) 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-methylimidazol-1-yl)- propan-2-ol, smp. 222° C, 55. ) 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-isopropylimidazol-1-yl)- propan-2-ol-nitrat, smp. ca. 76° C.

Claims (2)

19 1456U
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazolforbindelser, som har den almene formel (I): 1“-Ί OH ! N H— CH — C- V R5 (I) (CH2>n—4 R 12 3 4 hvori R , R , R og R hver for sig betegner hydrogen, halogen, 5 C1_^alkyl eller C^_^alkoxy, R betegner hydrogen eller C^_3~ alkyl, og n er 0 eller 1. eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssålte heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse, som har den almene formel (IV): OH _ x X CH„-C-(' (cT/ 0 2 \_7^ R2 (IV) 12 3 4 hvori R , R , R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, og X betegner halogen, med: a) en imidazol, som har den almene formel (V):
DK220177A 1976-05-22 1977-05-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolforbindelser DK145644C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2623129 1976-05-22
DE2623129A DE2623129C3 (de) 1976-05-22 1976-05-22 U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK220177A DK220177A (da) 1977-11-23
DK145644B true DK145644B (da) 1983-01-10
DK145644C DK145644C (da) 1983-07-04

Family

ID=5978816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK220177A DK145644C (da) 1976-05-22 1977-05-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolforbindelser

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4358458A (da)
JP (1) JPS52142069A (da)
AT (1) AT353264B (da)
AU (1) AU513805B2 (da)
BE (1) BE854886A (da)
CA (1) CA1096873A (da)
CH (1) CH630077A5 (da)
DE (1) DE2623129C3 (da)
DK (1) DK145644C (da)
FI (1) FI771618A7 (da)
FR (1) FR2351969A1 (da)
GB (1) GB1532156A (da)
HU (1) HU175143B (da)
IL (1) IL52073A (da)
IN (1) IN146218B (da)
LU (1) LU77378A1 (da)
NL (1) NL7705584A (da)
NO (1) NO146394C (da)
PL (1) PL104273B1 (da)
SE (1) SE434640B (da)
ZA (1) ZA772984B (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2736122A1 (de) * 1977-08-11 1979-02-22 Basf Ag Fungizide
JPS5823442Y2 (ja) * 1977-11-26 1983-05-19 日立造船株式会社 圧延用ミルのウェブガイド調整装置
US4246274A (en) * 1978-05-10 1981-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Antimycotic hydroxypropyl-imidazoles
DE2851143A1 (de) * 1978-11-25 1980-06-04 Bayer Ag Fluorenyl-azolylmethyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2851086A1 (de) * 1978-11-25 1980-06-04 Bayer Ag Hydroxypropyl-triazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2851116A1 (de) * 1978-11-25 1980-06-12 Bayer Ag Hydroxyethyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
BR8001317A (pt) * 1979-03-07 1980-11-04 Ici Ltd Composto fungicida, processo para preparar um composto, sal ou complexo de metal e composicao fungicida
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
DE2912288A1 (de) * 1979-03-28 1980-10-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von hydroxyethyl-azolen
JPS5828083Y2 (ja) * 1979-04-25 1983-06-18 ナショナル住宅産業株式会社 垂直パネルと水平パネルの連結金具
DE2946957A1 (de) * 1979-11-21 1981-06-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
DE2946956A1 (de) * 1979-11-21 1981-06-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydroxybutyl-imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
DE3003933A1 (de) * 1980-02-04 1981-08-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen (beta) -imidazolylalkohole, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende fungizide und verfahren zur bekaempfung von pilzen mit ihnen
AU542623B2 (en) * 1980-05-16 1985-02-28 Bayer Aktiengesellschaft 1-hydroxyethyl-azole derivatives
DE3018865A1 (de) * 1980-05-16 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
JPS57188533A (en) * 1981-05-12 1982-11-19 Ici Ltd Manufacture of halohydrin and halohydrin compounds
EP0065814B1 (en) * 1981-05-12 1985-08-14 Imperial Chemical Industries Plc 1,1-bis phenylalkan-1-ols and processes for their preparation
US4435399A (en) 1981-07-18 1984-03-06 Pfizer Inc. 2-Aryl-1-(imidazol-1-yl)-8-(4-piperazin-1-ylphenoxy) octan-2-ol antifungal agents
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
GB2156807A (en) * 1984-04-05 1985-10-16 Ici Plc Azolyl propanols
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
DE3427844A1 (de) * 1984-07-27 1986-02-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte hydroxyalkyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antimykotische mittel
US4859693A (en) * 1988-08-10 1989-08-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory carbinoloimidazoles
NZ270418A (en) 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
US11058738B2 (en) 2015-07-09 2021-07-13 Wyzsza Szkola Medyczna W Bialymstoku Herbal preparation for accelerating wounds and skin inflammations healing, especially for treatment of herpes and acne, and its application

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
US3839574A (en) * 1968-08-19 1974-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antifungal and antibacterial compositions of certain imidazoles and methods of using same
US3658813A (en) * 1970-01-13 1972-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles
US3679697A (en) * 1970-10-08 1972-07-25 Searle & Co 1-({62 -halophenethyl)imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
PL104273B1 (pl) 1979-08-31
US4358458A (en) 1982-11-09
CA1096873A (en) 1981-03-03
NO146394C (no) 1982-09-22
DK220177A (da) 1977-11-23
NO771767L (no) 1977-11-23
HU175143B (hu) 1980-05-28
IN146218B (da) 1979-03-24
JPS52142069A (en) 1977-11-26
NO146394B (no) 1982-06-14
AU2517677A (en) 1978-11-23
AU513805B2 (en) 1981-01-08
IL52073A0 (en) 1977-07-31
ATA341677A (de) 1979-04-15
FR2351969A1 (fr) 1977-12-16
DE2623129B2 (de) 1979-08-09
PL198268A1 (pl) 1978-04-10
LU77378A1 (da) 1977-08-29
DK145644C (da) 1983-07-04
DE2623129C3 (de) 1980-04-10
SE7705939L (sv) 1977-11-23
AT353264B (de) 1979-11-12
SE434640B (sv) 1984-08-06
BE854886A (fr) 1977-09-16
ZA772984B (en) 1978-05-30
DE2623129A1 (de) 1977-11-24
CH630077A5 (de) 1982-05-28
GB1532156A (en) 1978-11-15
IL52073A (en) 1981-02-27
FR2351969B1 (da) 1981-01-09
NL7705584A (nl) 1977-11-24
FI771618A7 (da) 1977-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK145644B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolforbindelser
FI71134C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol
NO793674L (no) Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
JPH0542434B2 (da)
HU180205B (en) Fungicide compositions containing alpha asolyl-sulfide derivatives and process for producing the alph-asolyl-derivatives
US4719306A (en) Substituted 3,5-diphenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
JPS6366835B2 (da)
DK162842B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK170301B1 (da) Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
HU211515A9 (en) Optically active triazole derivatives and compositions
NO165104B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.
US4831151A (en) Antimicrobial imidazolium derivatives
JPS58189173A (ja) トリアゾール系抗真菌化合物
DK162984B (da) 1-(2-ar-2-halogen-2-ethenyl)-1h-azoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US4727156A (en) 3-(Substituted phenyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-5-{[(substituted phenyl)thio]me}isoxazolidine derivatives
US4835283A (en) 3,5-diphenyl-3-[(1H-imidazol-1-ylmethyl) or (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)]-2
US4215220A (en) 1-(2-Oxysubstituted-3-anilinopropyl)-imidazoles
US4777262A (en) 5-(substituted thiomethyl)-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidine derivatives
US4785117A (en) 5,5-disubstituted-3-phenyl-3-phenyl-3-[(1H-imidazol-1-ylmethyl) or (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)]-2-methylisoxazolidine derivatives (IR 3012)
CZ274898A3 (cs) Azolové sloučeniny, způsob výroby a farmaceutický prostředek
NO884362L (no) Isoksazolidin-derivater.
US4769470A (en) 5-(phenyl or phenoxyalkyl)-3-(2-thienyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines
US4767867A (en) 5-(alkoxyalkyl)-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines
US4777263A (en) 5-substituted-3-(2-naphthalenyl)-3-((1H-imidazol-1-ylmethyl) or (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl))-2-methylisoxazolidines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed