Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych trzeciorzedowych alkoholi imidazolilowych oraz 'ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z praktykowanymi do tego celu kwa¬ sami.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R1, R2, R3 i R4 sitanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, nizsze rodniki alkilowe o 1^4 atomach wegla lub nizsze grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, R5 oznacza altom wodoru lub nizszy ro¬ dnik alkilowy o 1—3 atomach wegla la n oznacza liczbe calkowita 0 lub 1. Jako atomy chlorowca korzystne sa atomy fluoru, chloru lub bromu.Korzystne sa przy tym te zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki d oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, nizsze rodniki alkilowe o 1—4 atoimiaich wegla lub nizsze grupy alkoksylowe o 1—4 ato¬ mach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla a n oznacza liczbe 1, oraz ich farmakologiczne dopuszczalne sole addycyjne z praktykowanymi do tego celu kwasami. Jako atomy chlorowca sa tu korzystne równiez atomy fluoru, chloru i bromu. Zwiazki te odpowiadaja ogólnemu wzorowi 2.Sposród zwiazków o wzorze 2 sa pod wzgledem swoich specjalnie dobrych wlasciwosci szczególnie korzystne te zwiazki o wzorze 2, w którym R1, R8, R3 i R4 stanowia jednakowe lub rózne pod- stawniki i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu, rodniki metylowe lub grupy metoksylowe a R5 oznacza atom wodoru, przy czym nadzwyczaj korzystne sa te zwiazki o wzorze 2, w którym kazda z grup R1 i R3 zajmuje polozenie —4 wzgle¬ dem lancucha alkilenowego, tak, ze odpowiadaja one ogólnemu wzorowi 3, oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z praktyko¬ wanymi do tego celu kwasami.Do kwasów /rozpowszechnionych w celu tworze¬ nia farmakologicznie dopuszczalnych soli zalicza sie zwlaszcza kwas azotowy, solny, siarkowy, fos¬ forowy, octowy, propdonowy, mlekowy, bursztyno¬ wy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, salicylowy i nikotynowy. Korzystne sa jednak wyszczególnione kwasy nieorganiczne, zwlaszcza kwas azotowy lub solny, tworzace z nowymi zwiazkami szczegól¬ nie latwo krystalizujace sole.Wzór 2 wskazuje, ze atom wegla, z którym zwiazana jest grupa hydroksylowa, jest asyme¬ tryczny i w nastepstwie tego moze nastepowac rozdzielanie i wyodrebnianie lub wytworzenie okre¬ slonych izomerów optycznych wedlug ogólnie zna^ nych regul (porównaj Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 1955, .tom 4/2; E.L. Eliel, Stereochemie der Kohlenwiasserstofverbindungen, 1966). Wytwarzanie tych izomerów optycznych wchodzi w zakres sposobu wedlug wynalazku.Zwiazki o wzorze ii i ich sole wykazuja zna¬ komita skutecznosc chemoterapeutyczna, zwlaszcza 104 273104 Z73 3 0 (+) + = calkowite powstrzymanie, = silne powstrzymanie, = miernie powstrzymanie + + = slabe powstrzymanie + + + = brak powstrzymania. przeciwgrzybioowa i przeciwbakteryjna. Wlasci¬ wosci te umozliwiaja stosowalnie tych nowych zwiazków jako srodków leczniczych, zwlaszcza do zwalczania grzybic.Przeciwbakteryjna skutecznosc zwiazków o ogól- 5 nym wzorze 1 badano im vitro w próbie szeregu rozcienczeniowego przy rozcienczeniach od 1 :10000 W oznaczonej litera V kolumnie tablicy 1 po- do 1:200000 ha zarazkach Staphylococcus aureus, dano rozcienczenia, dla którydh literowe skróty a, Trichophyton merotagrophytes i Caindida albicans. b i c maja nastepujace znaczenia: Wyniki dla wybranych zwiazków zestawiono nizej *o w tablicy 1» w której zastosowano skrótoweozna- a = 1 :10000 czenia stopni powstrzymywania wzrostu majana- b = 1 :100000 stepujaceznaczenia: c = 1: 200000 Tablica I.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4, R5i n maja znaczenie podane nizej w tablicy. n 1 0 1 1 1 1 1 1 1 Rl ' 2 3-Cl \H 4-Cl H a-ci v4-Cl a-ci R2 2 H H H H 4-Cl H 4-Cl R3 4 3-Cl 4-Cl n 2*C1 P 4-Cl 4-GI R4 H H H 4-Cl B H H? R* 6 H H H H H H H Ból 7 | HNOs HNOs HNOs HNOs HNOs HCL HNOs W- 8 , a Jb a Ib a P a fc \ a b IC [ a' *b a ib ,0 Staph. aujreus ' 9 1 0 '+ ++ 0 '+++1 '+¦+ + ¦+"++ 0 0 0 '¦+. 0 0 Tri- choph men- tag. ' 0 + + 0 +;++ <+) -h+ + 0 l+. 0 0 0 0 ¦++, 0 0 0 Candd- dia albi- oans- U (+) + + +. (+) +'+;+i 0 ¦-H-.+' (+) ,+;++ 0 0+) 0 •'+¦+¦+ 0 0 <+ió4 iii tablica I c.d. 1 1 1 1 1 1 1 2 2-C1 2-C1 2-CHa 4-Br 4-OCHs Miconazol czyli: 3 4^C1 4-C1 4-C1 H H 4 2hCl 4^CHa 2rCl 4-C1 S-CI 4-C1 H H H 4-C1 6 H * H H H H 7 HNOs HNOs HNOs HNOs HNOs Azotan l-[2,4-dwuchloro-^-(2,4-dwuchlorobenzylo- ksy)-fenyloetylo]-imidazolu 8 a !b c a to a ¦b a b a Ib a fb c 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (+) 0 + + + 0 0 (+) n 0 0 (+) 0 0 0 (+) 0 (+) 0 '(+) ' 0 ' (+) Przy równie dobrych a niekiedy lepszych sku- tecznosciach w próbkowym tekscie rozcienczenio- wym przeciwko grzybom, drozdzom i bakteriom nowe zwiazki o ogólnym wzorze d in vivo jako srodka przeciwgrzybicowe w badaniach na zwierze¬ tach, np. na myszach zakazonych zarazkiem Can- dida, okazuja sie wyróznie silniejsze niz wpro¬ wadzona od niedawna do praktyki medycznej imidazolowa pochodna o nazwie handlowej Mico¬ nazol, czyli azotan l-[2,4-dwuchloro-^(2,4-dwuchlo- robenzylok^y)-fenyloatylo]-imidazolu.Nowe zwiazki sa przeto szczególnie odpowiednie do doustnego leczenia w medycynie i weterynarii uogólnionych zakazen, wywolanych przez grzyby i drozdze. Poniewaz dotychczas bedace do dyspozy¬ cji srodki lecznicze nie dzialaja zadawalajaco [po¬ równaj publikacje: Infeotion 2, 95 (1974); Ghemothe- rapy 22, 211 (1976)], stad Itez nowe zwiazki o wzo¬ rze 1 stanowia powazne wzbogacenie zbioru srod¬ ków leczniczych. Oprócz tego maja one znalezc równie wazne zastosowanie do np. miejscowego 45 50 55 60 leczenia zakazen powierzchniowych oraz zakazen blon sluzowych, dostepnych dla leczenia miejsco¬ wego. Zwiazki te miozna stosowac same lub w po¬ laczeniu z óinnymi, w tej dziedzinie znanymi sub¬ stancjami czynnymi, takimi jak substancje czynnie, dzialajace przeciwbakteryjnie, zwlaszcza jak anty¬ biotyki.Dla okreslenia skutecznosci doustnej grupy po osobników myszy o ciezarze okolo 20 g kazda wstepnie traktowano w ciagu 2 dni domiesnio¬ wymi dawkami po 50 mg hydrokoritiizonu/kg w celu uzyskania prawidlowego zaczatku zakazenia.Nastepnie myszy zakazano dozylnymi porcjami po 500.000 zarazków Candida albicans a pózniej w ciagu 7 dini doustnie dwukrotnie dziennie po-- dawano badana substancje w dawce 100 mg/kg.Oprócz zakazonej lecz nie leczonej grupy spra¬ wdzianowej traktowano dla porównania jedna gru¬ pe zwierzat substancja porównawcza o nazwie han¬ dlowej Miconazol.W podanej nizej tablicy II zesjtawiomo wynikiio4 m % przeprowadzonych badan. Zgodnie z wynikami w ostatnim dniu podawania nowych zwiazków zylo jeszcze do 100% zwierzat, natomiast w grupie sprawdzianowej i u zwierzat leczonych srodkiem o nazwie handlowej Miconazol zylo juz tylko %.W okolo dwukrotnie wyzsze wartosci LDso no¬ wych zwiazków niz wartosc LDso substancji po¬ równawczej oznaczaja dalsza korzystna ceche no¬ wych zwiazków.Oznakowanie literami A—F w tablicy 2 nowe zwiazki maja nastepujace nazwy chemiczne: peutycznie czynny wystepuje korzystnie w steze-* niu 0,5—90% wagowych calej mieszaniny.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R4 i n maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu poddaje sie reakcji, ewentualnie w obecnosci srod¬ ka wiazacego kwas i/lub w obecnosci rozcienczal¬ nika, z imidazolem o ogólnym wzorze, 5, w którym Tablica II Dzien/ sub- - stan¬ cja A 3 C D . E F Miconazol Grupa sprawdzia¬ nowa " Ilosc zwiprzat zviacvch w dniu po zakazeniu 1 io" 2 9 3 o o o o o o 8 4 o o o o o o 8 2 6 2 6 4 2 7 9 9 9 fl 2 LD50 (myszy) 1000 mg/kg 1000 mg/kg 1000 mg/kg nie okreslono nie okreslono | nie okreslono 578 mg/kg (dane literaturowe) A — azotan l,2-bis-/-chlorofenylo/-3-/imidazolilo- -l/-propanolu-2; B — chlorowodorek l-/4-chlorofenylo/-2-/2,4-dwu- 1 chlorofenylo/-3-/imidazolilo-l/propanolu-2; C = azotan l,2-bis-/2,4-dwuchlorofenylo/-3-/imida- zolilo-l/-propanolu-2; D = azotan l-/2,4-dwuclhlorofenylo/^2-fenylo-3-/ imidazolilo-l/-propanolu-2; E = azotan l-/4-chlorofenylo/-2-fenylo-3-/imida- zolilo-l/-propanolu-2; F = azotan l-fenylo-2-/4-chlórofenylo/-3-/imida- zolilo-l/-propanolu-2.Nowe zwiazki mozna stosowac albo same albo tez w kompozycji z obojetnymi, nietoksycznymi, farmakologicznie dopuszczalnymi, stalymi, pólstaly¬ mi lub cieklymi nosnikami. Do stosowanych postaci preparatów zaliczaja sie tabletki, drazetki, gra¬ nulki, pigulki, czopki, roztwory wodne, zawiesiny i emulsje, ewentualnie wyjalowione dajace sie wstrzykiwac roztwory, niewodne emulsje, zawiesi¬ ny i roztwory, syropy, mascie, kremy, pasty, plu- kanki i im podobne.W preparatach farmaceutycznych zwiazek tera- 45 50 55 R5 ma wyzej podane znaczenie, albo poddaje sie reakcji w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, acetoniliryl lub benzen, z sola metanu alkalicznego i imidazolu o ogólnym wzorze 5, taka jak sól otrzymana na drodze dzialania metanolem sodowym w srodowisku tego rozpuszczalnika, a na¬ stepnie otrzymany zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól z praktycznym do tego celu kwaseim.Reakcje zwiazków chlorowcowych o wzorze 4 z imidazoilami o wzorze 5 lub z ioh .solami metalu al¬ kalicznego mozna prowadzic zarówno w obecnosci jak i bez rozcienczalników. Jako rozcienczalniki stosuje sie przewaznie rozpuszczalniki 'organiczne, takie jak dwumetyloformamid, szesciometylotrój¬ amid kwasu fosforowego, acetoniitryl i benzen. _ Reakcje w sposobie wedlug wynalazku, o ile nie stosuje sie soli metalu alkalicznego z imidazolem o wzorze 5, przeprowadza sie korzystnie w obec¬ nosci nadmiaru, a przynajmniej w obecnosci prawie stechiometrycznie niezbednej ilosci srodka wiaza¬ cego kwas. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sia6 mm u korzystnie nadmiar wprowadzonego imidazolu o wzorze 5. Nadto nadaja sie wszystkie praktykowane srodki, wiazace kwas, takie jak wodorotlenki, we¬ glany i alkoholany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz zasady organiczne, np. ami¬ ny trzeciorzedowe.Temperature reakcji mozna zmieniac w szero¬ kim przedziale. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—150°C, korzystnie w temperaturze —120°C.Wytwarzanie dotychczas w literaturze nie omó¬ wionych zwiazków o ogólnym wzorze 4 mozna prowadzic w znany sposób, np. wedlug metod otrzy¬ mywania trzeciorzedowych alkoholi z odpowiednich ketonów lub pochodnych kwasu karboksylowego i zwiazków Grdgnard^ (porównaj publikacje: Hou- ben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 13/2, 46—527 (1973).Zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie np. tak, ze keton o ogólnym wzorze 8, w którym R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku praktykowanym do reakcji Grignard'a, korzystnie w eterze dwuetylowym lub w czterowodorofuranie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Grignard^ o ogólnym wzorze 9, w którym R8, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlo¬ rowca, korzystnie chloru lub bromu.Zwiazki o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 0 a pary podstawników R7R2 i R8/R4 sa identycz¬ ne, otrzymuje sie tak, ze ester kwasu chlorokarbo- ksylowego o ogólnym wzorze 6, w którym X ozna¬ cza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu a R8 oznacza korzystnie rodnik alkilowy o 1-^A atomach wegla, w rozpuszczalniku prakty¬ kowanym do reakcji Griignard^a, korzystnie w eterze dwiimetylowym lub czterowodorofuranie, poddaje sie reakcji z co najmniej podwójna, steohiometrycz- nie niezbedna iloscia zwiazku Grignard'a o ogól¬ nym wzorze 7, w którym R1 i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie a Y oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie atom chloru lub bromu.Zwiazków o ogólnym wzorze 4 na ogól nie wy¬ odrebnia sie, lecz po ich wytworzeniu poddaje sie je reakcji w sposób omówiony wyzej. W specjal¬ nych przypadkach jednak mozna wyodrebniac zwiazki o wzorze 4 a nastepnie w omówiony spo¬ sób poddawac je reakcji z imidazolem o wzorze , cq moze byc korzystne dla uzyskania wyzszych wydajnosci.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 15 g wiórków magnezu w 250 ml absolutnego eteru etylowego poddaje sie reakcji z 94,2 g bromobenzenu w temperaturze 30—35°C w eiagu 30 minut zadaje sie kroplami 24,5 g chlo- rooctanu etylowego. Calosc miesza sie nadal w ciagu 1 godzinyj wylewa sie mieszanine reakcyjna na lód, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Warstwe orga¬ niczna przemywa sie dwukrotnie woda, nastepnie suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próz¬ nia. Oleista pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni w temperaturze 135—140°C pod cisnieniem 0,03 mm Hg. Otrzymuje sie 32,8 g 2-chloro-l,l- i$ PO 29 40 -dwufenyloetanolu-1 o temperaturze topnienia 64-*- 66°C. 2 g imidazolu rozpuszcza sie w 25 ml dwumetylo- formamidu i zadaje 1,6 g metanolanu sodowego do tego roztworu wkrapla sie w temperaturze 10—15°C roztwór 7g 2-chloro-l,l-dwufenyloetanoiu-l w dwumetyloformamidzie i miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 100°C. Po ochlodzeniu od¬ sacza sie wytracony chlorek sodowy a przesacz zateza pod próznia. Z pozostalosci za pomoca eta¬ nolu wykrystalizowuje 4,5 g l,l-dwufenylo-2-/imU dazolilo-l/-etanolu-l o temperaturze topnienia 208- 210°C.Przyklad II i III. Analogicznie jak w przy¬ kladzie I wytwarza sie: l,l-bis-/chlorofenylo/-2-/ imidazolilo-l/-etanol-l o temperaturze topnienia 165°C i l,l-bis-/4-chlorofenylo/-2-7imidazolilo-l/-eta- nol-1 o temperaturze topnienia 200°C. - Przyklad IV. 5,35 g wiórków magnezu umie¬ szcza sie w 50 ml eteru dwueftylowego i w tempera¬ turze wrzenia wkrapla sie roztwór 39,1 g 1-bromo- -4-tihlorobenzenu w 250 ml eteru dwuetylowego.Po zakonczonym dodawaniu natychmiast wkrapla sie w temperaturze pokojowej 22,4 g trójchloro- acetofenonu w 250 ml eteru dwuetylowego. Nastep¬ nie nastepuje rozklad za pomoca wodnego roztwo¬ ru chlorku amonowego. Warstwe organiczna od¬ dziela sie, przemywa do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia.Produkt reakcji i (olej) miesza sie z 68 g imidazolu, stapia i w temperaturze 120°C miesza w ciagu 2 godzin. Stop chlodzi sie, rozpuszcza w chlorku me¬ tylenu i przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 11,3 g zasady o tempera¬ turze topnienia 263—265°C.Zasade te rozpuszcza sie w chloroformie i dodajac roztwór 100% HNOs w eterze dwuetylowym wy^ twarza sie azotan. Po przekrystalizowaniu z ukla¬ du eter izopropylowy/izopropanol otrzymuje sie 8,3 g azotanu l-/4-chlorofe!nylo/-l-/2,4Hdiwuohlorofe- nylo/-2-/imidazolilo-l/-etanolu-l o temperaturze topnienia 217—218°C.Przyklady V—VII. Analogicznie jak w przy^ kladzie IV wytwarza sie: azotan l-/4-chlorofenyio/- -1-/2,4-dwuahlorofemylo/-2-/izopropyloimidazolilo-^/- -etamolu-1 o temperaturze topnienia 205-207°C, azotan l-/4-chlorofenylo/-l-/2,4-dwuchlorofenyl3/- -2-/2-metyloimidazolilo^l/-etanolu-l o temperaturze topnienia 229—231°C, (1-/3-chlorofenylo/-2-/2,4-4fW- chlarofenylo/-3-/taidazolilo-l/-etanol-l o tempef?!$fo- rze topnienia 252°C.Przyklad VIII. 5,35 g wiórków magnezu w 50 ml eteru dwuetylowego poddaje sie reakcji w temperaturze wrzenia z roztworem 32,2 g p-chloroV benzylu w 200 ml eteru dwuetylowego. Do tego roztworu wkrapla sie roztwór 18,9 g 2,2'-dwuchkx« roacetofenon/u w 150 ml eteru dwuatylowiego. Pe rozkladzie za pomoca wodnego roztwonu cliiloirfeu amonowego warstwe organiczna po przemyciu w&- da i suszeniu nad siarczanem amonowym zaweza sie pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie. w 75 ml dimetyloformamidu i poddaje reakcji w tempe¬ raturze pokojowej z roztworom soli sodowej im^ dazgjjlu^ wytwarzanym % 3 g sodu W 30 ml met**104 i 11 . nolu i 15 g imidazolu. Po 90 minutowym ogrze¬ waniu w temperaturze 50°C rozpuszczalnik oddes- tylowuje sie pod próznia, przemywa woda i eterem ' i rozpuszcza w chloroformie. Po dodaniu etero¬ wego roztworu kwasu azotowego otrzymuje sie 5 azotan l,2-bis-/4-chlorofenylo/-3-/imidazolilo-l/- -propanolu-2 o temperaturze topnienia 207—208PC.Przeklad IX. 5,35 g wiórków magnezu w 50 ml eteru etylowego poddaje sie reakcji w tem¬ peraturze wrzenia z roztworem 39,1 g chlorku 2,4- 10 -dwuchlorobenzylu. Do tego roztworu wkrapla sie roztwór 22,4 g 2,2',4'-trójchloroacetofenonu w 150 ml eteru dwuetylowego. Za pomoca wodnego roz¬ tworu chlorku amonowego prowadzi sie nastepnie rozklad, warstwe organiczna oddziela sie i suszy 15 nad siarczanem sodowym. Po zatezeniu pod próznia pozostalosc wprowadza sie do stopu 68,1 g imida¬ zolu i mieszajac poddaje reakcji w temperaturze 120°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie calosc chlo¬ dzi sie, zadaje najpierw woda a pózniej chlorkiem 20 metylenu. Biala pozostalosc odsacza sie, rozpuszcza na cieplo w chloroformie i straca azotan za pomoca roztworu 100% kwasu azotowego w eterze dwu- etylowym.Po przekrystalizowaniu z ukladu izopropanol/ 25 octan etylowy otrzymuje sie 33,5 g azotanu 1,2-bis- /2,4-dwuchlorofenylo/-3-/Tmidazolilo-l/-propanolu-2 . O temperaturze topnienia 170—172°C.Przyklad X. a) Do roztworu 3 g chlorku 2,6- -dwuchlorobenzylu w 20 ml eteru dwuetylowego 30 dodaje sie 5,35 g wiórków magnezu i nieco jodu.Po chwili ogrzewania rozpoczyna sie reakcja, po czym w temperaturze wrzenia wkrapla sda, roz¬ twór 36,1 g chlorku, 2,6-dwuchlorobenzylu w 230 ml eteru , dwurtylowego. Do calosci nastepnie / 35 wkrapla sie roztwór 18,9 g 2,2',4'-trójchloroaceto- fenonu w 150 ml eteru etylowego i utrzymuje sie reakcje w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna traktuje sie wodnym roztworem chlorku amono¬ wego, warstwe eterowa suszy sie nad siarczanem *o sodowym i zateza pod próznia. Po traktowaniu stalej pozostalosci eterem izopropylowym otrzymuje sie 19,3 g l-/2,6-dwuchlorofenylo/-2-/2,4-dwuchloro- fenylo/-3-/chloropropanolu-3 o temperaturze top¬ nienia117°C. 45 b/ 3,85 g l-/2,6^dwuchlorofenylo/-2-/2,4-dwuchlo- rofenylo/-3-chkrópropanolu-2 poddaje sie reakcji z 6,8 g imidazolu w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C. Po analogicznej jak w przykladzie VIII obróbce otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z 5ó izopropanolu 3,2 g azotanu l-/2,6-dwuchlorofenylo/- -2-/2,4-dwuchlorofenylo/-3-/imidazoliló-l/-propanolu- -2 o temperaturze topnienia 221°C.Przyklad XI. Do 5,35 g wiórków magnezu w 50 ml eteru dwuetylowego w temperaturze 55 wrzenia wkrapla sie roztwór 32,2 g chlorku 2-chlo- robenzylu w 450 ml eteru dwuetylowego. Po za¬ konczeniu reakcji dodaje sie roztwór 18,6 g 2- Hchloro-4'^metoksyacetofenonu w 150 ml czterowo- dorofuranu. Bp Nastepnie prowadzi sie rozklad wodnym roztwo¬ rem chlorku amonowego, warstwe organiczna od¬ dziela sie, przemywa ja do odczynu obojetnego i suszy nad siarczanem sodowym. Po zatezeniu pod próznia pozostalosc rozpuszcza sie w 75 ml dwu- & 12 metyloformamidu i w temperaturze pokojowej w ciagu nocy miesza sie z roztworem soli sodowej imidazolu w 75 ml dwumetylofdrmamidu, wytwo¬ rzonym z 3 g sodu w 50 ml metanolu i 15 g imi¬ dazolu. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próz¬ nia, pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, prze¬ mywa woda i suszy nad siarczanem sodowym.Podczas dodania eterowego roztworu kwasu azo¬ towego straca sie bialy azotan. Po przekrystalizo¬ waniu dwukrotnym z n-propanolu 1 jednokrotnym z etanolu otrzymuje sie 8,7 g azotanu l-/2-chloro- fenylo/-2-/4-metoksyfenylo/-3-/imidazolilo-l/-propa- nolu-2 o temperaturze topnienia 167°C.Przyklad XII. 5,35 g wiórków magnezu umie¬ szcza sie w 50 mr eteru dwuetylowego' i w tempe¬ raturze wrzenia wkrapla sie roztwór 39,1 g chlor¬ ku 2,4-dwuchlorobenzylu w 250 ml eteru dwuetylo¬ wego. Po zakonczonym dodawaniu natychmiast wkrapla sie w temperaturze wrzenia roztwór 17,3 g 2-chloro-4'-fluoro-acetofenonu w 250 ml eteru dwuetylowego. Nastepnie nastepuje rozklad za po¬ moca wodnego roztworu chlorku amonowego, war¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa do odczy¬ nu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Produkt reakcji miesza sie z 68 g imidazolu, stapia i w ciagu 2 godzin miesza w temperaturze 120°C. Stop chlodzi sie, wprowadza do wody z lodem i wytraca z chlorkiem metylenu, warstwe organiczna przymywa sie do usuniecia imidazolu, suszy nad siarczanem sodowym i za¬ teza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 14,3 g l-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/4-fluo- rofenylo/-4-fluoa:ofenylc)/-3-/iiriiidazolilo-(l/-p(ropano- lu-2 o temperaturze topnienia 178—179°C.Zasade te rozpuszcza sie w chloroformie a azo¬ tan straca sie roztworem 100% kwasu azotowego w eterze dwuetylowym. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie 14,6 g azotanu 1-/2,4- -dwuchlorofenyio/-2-/4^dwuchlorofenylo/-3-/imida- zolilo-l/-propanolu-2 o temperaturze topnienia 184—185°C.Przyklady XIII-LV.Analogicznie jak w przy¬ kladach VIII—XII wytwarza sie zwiazki zestawio¬ ne w tablicy III, w której skrót tt. oznacza tem¬ perature topnienia.TablicaIII Przyklad: 1 XIII XIV XV XVI XVII iNazwa izwiazku 2 1,2-dwufenylo-3-/iimidazo- lilo-l/-propanol-2 azotan l,2-dwufenylo-3-/ imidazolilo-iy-propanolu-2 azotan l-fenylo-2-/4-chlo- refenylo/-3/imidazolijlo-4/- ^propanolu-2 azotan l-fenylo-2-/4-bro- mofenylo/-3-/imidazaLilo- -l/-propanolu-2 azotan l-fenylo-2-/2,4- -dwuchlorofenylo/-3-/imi- dazolilo-l/-propanolu-2 .tt.°C 3 210 192 190 201 174 .li 104 273 14 c. d. tablicy 3 c. d. tablicy 3 XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv l-fenylo-2-/2-bromo-4- chlorofenylo/-3-/imidazo- lilo-l/^propanol-2 azotan l-feinylo-2-/2-bro- mo-4-chlorofenylo/-3-/imi- dazolilo-l/-propanolu-2 W2-chlorofenylo/-2-feny- loi(-3-/imidazolilo-.li/-propa nol-2 azotan l-/2-chlorofenylo/- -2-fenylo-3-/imidazolilo-l/- -propanolu-2 l-/2^chlorofenylo-2-/2,4- -dwuchlorofenylo/-3-/imi- dazolilo-l/-propanol-2 azotan l-/2-chlorofenylo/- -2-/2,4-dwuchlorofenylo/- -3-/imidazolilo-l/-propa- nolu-2 l-/2-chlorofenylo/-2-/2- bromo-4-chlorofenylo/-3- -/imidazolilo-l/-propanol-2 azotan l-/2-chlorofenylo/- - 2-/2-bromo-4-.chlorofeny- lo/-3-/iimidazolilo-l/-pro- panolu-2 azotan l-/2-chlorofenylo/- -2-/4-chloro-2-metylefeny- lo/-3-/imidazolilo-l/-pro- panolu-2 l-/4-chlorofenylo/-2-feny- lo-3-/imidazolilo-l/-propa- nol-2 azotan l-/4-chlorofenylo/- -2-fenylo-3-/imidazolilo- -l/-propanolu-2 azotan l-/4-chlorofenylo/- -2-/4-brornofenylo/-3-/imi- dazolilo-l/-propanolu-2 chlorowodorek l-/4-chlo- rofenylo/-2-/2,4-dwuchlo- rofenylo/-3-/imidazolilo- -l/-propanolu-2 l-/chlorofeinylo/-2-/2-bro- mo-4-chlorofenylo/-3-/ imidazolilo-l/-propajnol-2 azotan l-/4^chlorofenylo/- -2-/2-bromo-4-chlorofeny- lo/-3-/imidazolilo-l/-pro- panolu-2 l-/2,4-dwuchlorofenylo/-2- -fenylo-3-/imidazolilo-1- -propanol-2 azotan l-/2,4-dwuohlorofe- nylo/-2-fenylo-3-/iirniidazo- lilo-l/-propanolu-2 l-/2,4-dwuchlorofenylo/- -2-/2-bromo-4-chlorofeny- lo/-3-/imidazolilo-l/-propa- nol-2 172 184 186 196 203 159 209 163 U5 165 190 189 204 110 (rozklad) 221 160 219 218 205 [ 40 45 50 55 60 65 XXXVI XXXVII XXXVIII "XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX LI azotan l-/2J4^dwuchliorofe- nylo/-2-/2-bromo-4-chlo- rofenylo/-3-/imidazolilo- l/-propanolu-2 azotan l-/2,4-dwuchloro- fenylo/-2-/4-metoksyfeny- lo/-3-/imidazolilo-l/-pro- panolu-2 1 -/3,4-dwuchlorofenylo/- -2-/4-metoksyfenylo/-3-/ imidazolilo-l/-propanol-2 azotan 1 -/34- dwuchlorofe - nylo/-2-/4-metoksyfenylo/- -3-/imidazolilo-l/-propa- nolu-2 1-/3,4-dwuchlorofenylo/-2- -/2-bromo-4-ohloirofenylo/- -3-/imidazolilo-l/-propa- nol-2 azotan l-/3,4-dwuchloro- fenylo/-2-/2-bromo-4-chlo- fenylo/-3-/imidazolilo-l/- propanolu-2 azotan l-/2,6-dwuchloro- fenylo/-2-fenylo-3-/imida- zolilo-l/^propanolu-2 l-/2,6-dwuchlorofenylo/-2- -/2-bromo-4-chlorofenylo/- -3-/imidazolilo-l/-propa- nol-2 azotan l-/2,6^dwuchloro- fenylo/-2-/2-bromo-4- -chloirofenylo/-3-/iniidazo- lilo-l/-propanolu-2 azotan - l-/4-metylofeny- lo/-2-/2,4-dwuchlorofeny- lo/- 3 -/im,iidazalilo-il/-pro- panolu-2 azotan l-/2,4-dwuchloro- fenylo/-2-/3,4-dwuchloro- fenylo/-3-/imidazolilo-l/- propanolu-2 azotan l-/2,4-dwuchloro- fenylo/-2-/4-chloro-2-nie- tylofenylo/-3-imidazolilo- l/-propanolu-2 azotan l-/4-chlorofenylo/- -2-/4-metoksyfenylo/-3-/ imidazolilo-l/-propano- lu-2 azotan l-/2,4-dwuchloro- fenylo/-2-/-4-fluorofeny- lo/-3-/imidazolilo-l/-pro- panolu-2 azotan l-/2,6-dwuchloro- fenylo/-2-/4^metoksyfenylo- /-3/iimidazoililo-l/-propa- nolu-2 chlorowodorek 1-/2,4-dwu¬ chlorofenylo/-2-/4-chloro- fenylo/-3-/imidazolilo-l/- ^propanolu-2 ^200 [is c. d. tablicy 3 1 LII LIII LIV LV 2 azotan l-/2,4-dwuchloro- fenylo/-2-/4-jodofenylo/- -3-/imidazolilo-l/-propa- nolu-2 azotan l-/3,4-dwuchloro- fenylo/-2-/4-chlorofenylo- -2-metylofenylo/-3-/imida- zolilo-l/-propanolu-2 l,2-bis-/2,4-dwuchlorofe- nylo/-2-/2-metyloimidazo- lilo-l/-propanol-2 azotan l,2-bis-/2,4-dwu- chlorofenylo/-2-/2-izopro- pyloimidazolilo-l/-propa- nolu-2 3 . ~112 168 222 ~76 PL