FI89595C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(tioalkylamino)etyl-1h-imidazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(tioalkylamino)etyl-1h-imidazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89595C FI89595C FI875720A FI875720A FI89595C FI 89595 C FI89595 C FI 89595C FI 875720 A FI875720 A FI 875720A FI 875720 A FI875720 A FI 875720A FI 89595 C FI89595 C FI 89595C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alk
- ethyl
- imidazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
, 89595
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-(tioalkyy 1i-amino)etyyli-lH-imidatsolijohdannaisia - Förfarande för framställning av terapeutisk aktiva 2-(tioalky1 amino)ety1-1H-imidazolderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia antimykootti-siä terapeuttisesti aktiivisia 2-(tioa1 kyy1iamino)etyy1i-1H-imidatsolijohdannaisia.
Julkaisussa EP-A-183 147 on kuvattu substituoimattomia amino-fenetyyliatsolijohdannaisia, joita on käytetty fungisideina maataloudessa ja puutarhanhoidossa. Antimykoottisesti vaikuttavia N-substituoituja aminoetyyli-imidatsolijohdannaisia tunnetaan lisäksi julkaisuista GB-A-2 136 801, DE-A-19 40 388 ja J. Med. Chem., Voi. 12 (1969) s. 784-791. 2-tioalkyy1iaminoetyyli-imi -datsolin rakenneperiaatetta ei ole kuitenkaan julkaistu. Julkaisuista H. Biichel : Fungicide Chemistry: Advances and Practical Applications, Am.Chem.Soc. Washington 1986. s. 11-23 ja G.Jäger, Pesticide Chemistry: Human Welfare and the Environment. Vol. I, 55 - 56, Pergamon Press Oxford 1983, on tunnettua, että biologisissa ominaisuuksissa on usein suuria eroja huolimatta suuresta rakenteiden samankaltaisuudesta atsolien yhdisteluokan sisällä. Nyt on yllättäen löydetty uusia imidatsolijohdannaisia, joilla on antimykoottisia ominaisuuksia niitä ihmis- ja eläinlääketieteessä käytettäessä.
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-(tioalkyyliamino)-etyyli-1H-imidatsoli johdannaisia, joilla on kaava I
i1
Ar-CH-N-Alk-S(-CH2)n-R2 (I) CH2 V | N _!.
2 89595 jossa Ar on halogeenilla, alemmalla alkyylilla tai alemmalla alkoksilla mahdollisesti substituoitu fenyyli, bifenylyyli, naftyyli tai tienyyli, R^ on vety tai alempi alkyyli,
Ai k on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeni, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, n on jokin luvuista 0, 1 tai 2, R2 on sykioheksyy1i, hydroksilla, halogeenilla, trifluorime-tyylillä, alemmalla alkyylilla tai alemmalla alkoksilla mahdollisesti substituoitu fenyyli tai naftyyli, bifenylyyli tai pyridyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että a) yhdiste, jonka kaava II on
Ar-CO
CH2 (II) r_j)
N _U
jossa
Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava III on R2(ch2)n-S-Alk-NH2 (III) jossa R2, n ja Alk tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti iner-tin laimentimen läsnäollessa, saatu iminoyhdiste, jonka kaava IV on
Ar-C=N-Alk-S-(CH2)n-R2 CH2 I (IV) n jossa Ar, Alk, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, 3 39595 pelkistetään mahdollisesti inertin laimentiemn läsnäollessa, ja saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, haluttaessa muunnetaan tavanomaisella ai ky 1ointimenetelmäl1ä yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on alempi alkyyli, tai b) yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amino-alkanolin kanssa, jonka kaava V on H2N-Alk-OH (V)
pelkistetään reaktiotuotteena saatu iminoyhdiste, jonka kaava VI
on
Ar-C=N-Alk-OH
ch2 I (VI) n N _I]
ja saatu hydroksia 1 kyy1iaminoyhdiste, jonka kaava VII on Ar-CH-NH-Alk-OH
ch2 | (VII) il | n_y muunnetaan vastaavaksi halogeenialkyylamino-yhdisteeksi, jonka kaava on VIII on
Ar-CH-NH-Alk-Hai ch2 | (VIII) o n_u ja tämä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava IX on HS-(CH2)n-R2 (IX) 4 B 9 5 9 b ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vety, tavanomaisilla ai ky 1ointimenetelmi11ä kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on alempi alkyyli, jolloin edellä olevissa kaavoissa V - IX Ar, Aik, R2/ X ja n tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Hai on halogeeni.
Yhdisteiden II ja III reaktio menetelmän a) mukaan tapahtuu esim. kuumentamalla reaktioseosta orgaanisessa laimentimessa.
Jos yhdisteitä III käytetään suolojensa muodossa, niin on lisättävä ekvivalentti emästä kuten trialkyyliamiinia, natriumalkoho-laattia tai aikaiihydroksidia.
Laimentimina käytetään alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, jotka voivat olla kloorattuja, kuten bensiinijakeita, per-kloorietyleeniä, bentseeniä, tolueenia, klooribentseenia, ksy-leenia, eettereitä kuten dibutyylieetteriä, dioksaania, alkoholeja kuten butanolia, pentanolia, ety1eeniglykolia, happoamideja kuten dimetyy1iformamidia ja näiden seoksia edellä mainittujen laimentimien kanssa. Komponentteja kuumennetaan vedenerottimessa refluksoiden kunnes reaktiovettä ei enää erotu. Laimentimen poistamisen jälkeen saatu iminoyhdiste IV liuotetaan tai suspen-doidaan orgaaniseen laimentimeen ja jäähdytetään. Laimentimina toimivat erityisesti alkoholit, parhaiten metanoli, eetterit kuten dietyylieetterit tai tetrahydrofuraani. Pelkistäminen tapahtuu tällöin lisäämällä kompleksista pelkistintä, erityisesti kompleksista metal 1ihydridiä kuten esim. ai kaiiboorihydridiä, aikaiisyaaniboorihydridiä, alumiiniboorihydridiä, litiumalumii-nihydridiä, parhaiten natriumboorihydridiä noin lämpötilassa välillä -20°C ja käytetyn laimennusaineen ref 1uksointi1ämpöti1 a, parhaiten lämpötilassa -5°C - +20°C.
Alkyyliryhmän R^ liittämiseen tulevat kysymykseen kaikki tavanomaiset alkylointimenetelmät. Metyyliryhmän liittämistä varten esimerkiksi voidaan kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, joka on alkoholi esim. metanoliliuoksessa ja jossa Rj on vety, lisätä vesipitoista formaldehydi 1iuosta, kuumentaa seos kiehuvaksi ja 5 89595 antaa pelkistimen, parhaiten natriumboorihydridin vaikuttaa reaktioiiuokseen sen jäähtymisen jälkeen.
Yleiskaavan II mukaisen yhdisteen reaktio menetelmän b) mukaan yleiskaavan V mukaisen aminoalkoholin kanssa suoritetaan orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa välillä 0 ja 180°C, parhaiten käytetyn laimentimen ref 1uksointi1ämpöti1assa. Laimentimina toimivat alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, jotka voivat olla kloorattuja, kuten bensiinijakeet, perklooriety1eeni, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, klooribentseeni, eetterit kuten dibutyylieetteri, dioksaani, alkoholit kuten butanoli, penta-noli, etyleeniglykoli, happoamidit kuten dimetyyliformamidi ja näiden seokset edellä annettujen laimentimien kanssa. Laimentimen poistamiseksi jälkeen saatu iminoyhdiste VI liuotetaan tai suspendoidaan orgaaniseen laimentimeen ja liuos tai suspensio jäähdytetään. Laimentimina toimivat erityisesti alkoholit, parhaiten metanoli, eetterit kuten dietyylieetteri tai tetrahyd-rofuraani. Pelkistäminen tapahtuu lisäämällä pelkistintä, parhaiten kompleksista metal 1ihydridiä, erityisesti natriumboori-hydridiä lämpötilassa noin -20°C - käytetyn laimentimen refluk-sointi1ämpöti1 a, parhaiten lämpötilassa noin -5°C - +20°C. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saatu hydroksi a 1 kyy 1iamino-yhdiste VII liuotetaan orgaaniseen laimentimeen, parhaiten kloorattuun aiifaattiseen hiilivetyyn, esimerkiksi kloroformiin, ja liuos jäähdytetään. Hydroksiyhdiste VII muunnetaan vastaavaksi haiogeeniyhdisteeksi VIII lisäämällä haiogenointiainetta, esim. fosforitribormidia, jolloin reaktio suoritetaan lämpötilassa noin -50°C - huoneen lämpötila, parhaiten lämpötilassa -20°C - 0°C. Halogeenialkyyliamino-yhdisteen VIII reaktio yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu parhaiten alkohol-pitoisessa, esim. metanolipitoisessa liuoksessa emäksen, esim. natriummety1aatin tai aikaiihydroksidin läsnäollessa lämpötilassa noin -20°C - +120°C, parhaiten lämpötilassa 20°C - 80°C.
Kaavoissa I - IX on vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyy-liryhmä, parhaiten vetyatomi tai metyyliryhmä, Ar on halogeenilla, alemmalla alkyylilla tai alemmalla alkoksilla substituoitu 6 89595 fenyyli, bifenylyyli, naftyyli tai tienyyli, parhaiten 2,4-di-kloori fenyyli.
Alk on suoraketjuinen tai haarautunut tyydytetty hiilivetyryhmä, jossa on 1 - 10 hiiliatomia. Tällaisista ryhmistä ovat esimerkkejä metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, i-propyyli-, butyyli-, s-butyyli-, t-butyyliryhmät, suoraketjuiset tai haarautuneet bentyyli-, heksyyli-, heptyyli- ja oktyyliryhmät.
1*2 on sykloheksyyliryhmä, fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kerran tai useamman kerran halogeeniatomeil1 a, hydroksyyliryhmillä, 1-4 hiiliatomisilla alkyyyli- tai alkok-siryhmillä tai tri fluorimetyy1i11 a, bifenylyyli tai sykloheksyy-1i tai naftyyli.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmakologisesti sopivilla suoloilla on mielenkiintoisia antimykoottisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää ihmis- ja eläinlääketieteessä lääkeaineina. Tämä vaikutus voitiin osoittaa määrittämällä pienimmät estokonsentraatiot (MHK) hiivoilla, sädesienillä ja dermatofyytei11ä.
Keksinnön mukaisia tehoaineita voidaan käyttää tavalliseen tapaan kiinteinä, puolikiinteinä tai nestemäisinä formulointeina, tabletteina, kapseleina, jauheina, lääkepuikkoina, liuoksina, emulsiovoiteina, geeleinä, salvoina tai vastaavina. Farmaseuttisesti sopivia toksittomia kantajia tai apuaineita, joita normaalisti käytetään kiinteisiin formulointeihin, ovat esim. trikalsiumfosfaatti, kaisiumkarbonaatti, kaoliini, bentoniitti, talkki, gelatiini, laktoosi, tärkkelykset. Puolikiinteisiin formulointeihin sopivat esim. vesi, kasviöljyt ja alhaalla kiehuvat liuottimet kuten i-propanoli, hydrattu naftaliini ja vastaavat.
Keksinnön mukaisia tehoaineita sisältäviin farmaseuttisiin aineisiin voidaan kohdistaa tavanomaisia farmaseuttisia 7 89595 toimenpiteitä kuten sterilointi ja ne voivat sisältää tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita kuten säilytysaineita, stabilointiaineita, emulgointiaineita, osmoottista painetta säätäviä suoloja ja puskureita. Nämä aineet voivat keksinnön mukaisten yhdisteiden lisäksi sisältää myös muita terapeuttisesti tehokkaita aineita.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät aineet koostuvat tavallisesti farmaseuttisesti hyväksyttävästä, toksittomasta kantajasta yhdessä yhden tai useamman keksinnön mukaisen yhdisteen määrän kanssa, joka helpottaa tai estää erityisesti hoidettavat tilat. Koska keksinnön mukaisilla tehoaineilla on antimykoottinen vaikutus laajalla konsentraatioalueella, tehokkaat määrät voivat vaihdella. Tooppisessa formuloinnissa voivat määrät olla esim. noin 0,1 - 10% koko farmaseuttisesta formulaatiosta, kun taas muissa formulaatioissa määrät voivat muodostaa noin 5 - noin 95% tai enemmän. Keksinnön mukaiset farmaseuttiset aineet formuloidaan parhaiten annostusyksikköinä aplikoinnin helpottamiseksi.
Keksinnönmukaisia yhdisteitä ja aineita voidaan antaa ihmisille ja eläimille farmaseuttista käyttöä varten tavalliseen tapaan, esim. paikallisesti, oraalisesti, parenteraalisesti tai vastaavalla tavalla. Keksinnön mukaisten yhdisteiden ja aineiden farmaseuttisen aplikoinnin tarkka ohje riippuu luonnollisesti kunkin yksittäisen tapauksen tarpeesta, hoitotavasta, joka voi olla esim. ennaltaestävä tai parantava, ja osallisena olevien organismien laadusta.
Systeemisessä, esim. oraalisessa tai parenteraalisessa aplikoinnissa on yleensä sopivaa antaa tehoainetta noin 1 - 120 mg/paino-kg päivää kohti, parhaiten 5 - 100 mg/paino-kg päivää kohti, jolloin hyvien tulosten saavuttamiseksi nämä määrät voivat olla jaettu myös useampiin antokertoihin (esim. kolme kertaa päivässä). Paikalliseen aplikointiin tarvitaan kuitenkin 8959b
O
vastaavasti vähemmän tehoainetta.
Esimerkki 1 (yhdiste Nr. 23): a) Välituotteen valmistaminen 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-(4-bromifenyylitio)propyyli-imino))etyyli-lH-imidatsoli 14.8 g (0.058 moolia) 2,4-dikloorifenasyyli-imidatsolia, 16,8 g (0.059 moolia) 4-bromifenyylitiopropyyliaminihydrokloridia ja 6,0 g (0.059 moolia) trietyyliaminia suspendoidaan tai liuotetaan 100 ml:aan tolueenia ja seosta kuumennetaan refluksoiden veden erottimen alla kunnes reaktiovettä ei enää erotu. Tämän jälkeen reaktioliuos pestään vedellä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Tällöin saadaan 27,9 g 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-(4-bromifenyylitio)propyyli-imino))etyyli-lH-imidatsolia viskoosisena öljynä (saanto 98%).
b) Lopputuotteen valmistaminen 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-(4-bromifenyylitio)propyyli-amino))etyyli-lH-imidatsoli 27.9 g (0,057 moolia) 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-(4-bromifenyylitio)propyyli-imino))etyyli-lH-imidatsolia liuotetaan 150 ml:aan metanolia, liuos jäähdytetään -5°C:een ja lisätään annoksittain 6,4 g (0,169 moolia) natriumboorihydridiä siten, että lämpötila ei nouse yli 5eC:een. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti 30eC:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin ja reaktioseos säädetään puoliväkevällä suolahapolla PH-arvoon 1. Seuraavaksi reaktioliuos säädetään 40%:11a natriumhydroksidilla pH-arvoon noin 12 ja uutetaan useita kertoja dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, i 9 89595 kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljy. Tämä käsitellään asetonilla ja typpihapolla, jolloin saadaan 10,6 g 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-(4-bromifenyylitio)-propyyliamino))etyyli-lH-imidatsolin puhdasta dinitraattia, sulamispiste 162 - 179^(3. (Saanto 32%)
Esimerkki 2 (vhdiste no. 20): a) Välituotteen valmistaminen 1-(2-(2,4-Dikloorifenyyli)-2-(3-hydroksipropyylimino))etyyli-IH-imidatsoli 153,2 g (0,60 mol) N-(2,4-dikloorifenasyyli)-imidatsolia ja 53.0 g (0,705 mol) 3-amino-1-propanolia suspendoidaan tai liuotetaan 400 millilitraan tolueenia ja seosta kuumennetan refluksoiden vedenerottimen alla, kunnes reaktiovettä ei enää muodostu. Tämän jälkeen reaktioliuos pestään 3 kertaa vedellä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 179 g 1-(2-(2,4-dikloori-fenyyli)-2-(3-hydroksipropyyli-imino))etyyli-lH-imidatsolia suuriviskoosisena öljynä, (saanto.· 95,6%) 1-(2-(2,4-Dikloorifenyyli)-2-(3-hydroksipropyyliamino))etyyli-IH-imidatsoli 179.0 g (0,5737 mol) 1-(2-{2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-hydroksipropyyli-imino))etyyli-lH-imidatsolia liuotetaan 300 millilitraan metanolia, liuos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään annoksittain 50,0 g (1,322 mol) natriumboorihydridiä niin, että lämpötila ei nouse yli 5°C:een. Boorihydridin lisäämisen jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneenlämpötilassa, seuraavaksi haihdutetaan kuiviin ja reaktioseos säädetään puoliväkevällä suolahapolla pH-arvoon 1. Seuraavaksi reaktioliuos säädetään 40-prosenttisella natriumhydroksidilla 10 89595 pH-arvoon noin 12 ja uutetaan useita kertoja dikloorimetaa-nilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 169 g raakatuotetta öljynä, öljy kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan 107 g puhdasta 1-(2-(2,4 dikloorifenyyli)-2-(3-hydroksipropyyliamino))etyyli-lH-imidatsolia, sulamispiste 77 - 79°C. (saanto: 517.) 1-(2-(2,4-Dikloorifenyyli)-2-(3-bromipropyyliamino))etyyli-1H-imidatsoli 12,6 g (0,04 mol) 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-hydroksipropyyliamino ) )etyyli-lH-imidatsolia liuotetaan 30 millilitraan kloroformia ja liuos jäähdytetään -5°C.-een. Samalla sekoittaen lisätään hitaasti 10,83 g fosforitribromidia, joka on liuotettu 20 millilitraan kloroformia siten, että lämpötila ei nouse yli OeC:een. Lisäämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 100 ml petrolieetteriä, jolloin saadaan 20,5 g kiteistä 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-bromipropyyliamino)etyyli-lH-imidatsolia dihydrobromidina, sp. 140 - 150^, joka saatetaan stabiilisuus-syistä heti reagoimaan edelleen, (saanto: 95¾) b) Lopputuotteen valmistaminen 1- (2-(2,4-Dikloorifenyyli)-2-(3-(4-kloorifenyylitio))propyyli-amino))etyyli-lH-imidatsoli 5.4 g (0.01 mol) juuri valmistettua 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2- (3-bromipropyyliamino))etyyli-lH-imidatsolidihydrobromidia ja 1,45 g (0,01 mol) 4-klooritiofenolia liuotetaan 50 millilitraan metanolia ja liuokseen lisätään 6 ml 30%.sta natriummetylaatti-liuosta. Reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen sekoitetaan vielä 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Seuraavaksi metanoli haihdutetaan tyhjössä, jäännös otetaan dikloorimetaaniin, ravistellaan 57.: sen natriumhydroksidin n 39595 kanssa ja orgaaninen faasi pestään vedellä. Kuivaamisen ja tyhjössä tapahtuneen liuottimen poistamisen jälkeen jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään tipottain väkevää typpihappoa, jolloin saadaan 3,0 g 1-(2-<2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-(4-kloorifenyylitio)-propyyliamino))etyyli-lH-imidatsolia dinitraattina. Kiteyttämällä uudelleen alkoholista saadaan 2,2 g värittömiä kiteitä, sp. 168 - 177eC. {saanto: 41%)
Esimerkki 3 (yhdiste no 36): N-alkyyliyhdisteen valmistaminen 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(N-metyyli-N-(3-(4-klooribentsyyli-tio)propyyliamino)))etyyli-lH-imidatsoli 8,18 g (0,018 mol) 1-(2-<2,4-Dikloorifenyyli)-2-(3-(4-klooribentsyylitio)propyyliamino))etyyli-lH-imidatsolia liuotetaan 100 millilitraan metanolia ja liuokseen lisätään 34,3 g 35%:sta vesipitoista formaldehydiliuosta ja seosta kuumennetaan 2 tuntia kiehuttaen. Reaktioliuoksen jäähdyttämisen jälkeen lisätään 14,6 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 14 tuntia. Seuraavaksi haihdutetaan metanoli tyhjössä, jäännökseen lisätään puoliväkevää suolahappoa, minkä jälkeen lisätään natrium-hydroksidia pH-arvoon 12 asti ja uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljyä. Raakatuote kromatografoidaan piigeelilla (ajoaine:etikkahappo-esteri/metanoli = 10:1). Saadaan öljy, josta etanolipitoisella suolahapolla käsittelemällä saadaan 2,0 g 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(N-metyyli-N-(3-(4-klooribentsyylitio)-propyyliamino)))etyyli-lH-imidatsolia dihydrokloridina, sulamispiste 170 - 180°C. (saanto: 21%) 12 39595
Jollakin edellä mainitulla menetelmällä saatiin seuraava yhdisteet:
Taulukko 1
No Ar Rl Alk n R2 Suola Sp.°C
1 4-kloorifenyyli H -(CH2)2- - 4-kloorifenyyli 2CH1. 124-127 h2o 2 2,4-dikloori- H -(CH2)2- - sykloheksyyli 2HNO3 149-160 fenyyli 3 H -(CH2)2- - 4-kloorifenyyli 2HC1 206-212 4 " H -(CH2)2- - 4-branifenyyli 2HNO3 183-186 5 H -(CH2)2- - 4-metoksi- 2HN03 163-174 fenyyli 6 H -(CH2)2- - 2-naftyyli 2NH03 188-195 7 H -(CH2)2- 1 fenyyli 2H2C204. 156 h2o 8 " H -(CH2)2- 1 fenyyli - sitkeä öljy 9 " H -(CH2)2- 1 4-kloorifenyyli 2NHO3 157-161 10 " H -(CH2)2- 1 3-trifluori- - sitkeä öljy metyyli 11 4-bromifenyyli H -(CH2)3- - 4-kloorifenyyli - sitkeä öljy 12 4-metyylifenyyli H -(<3^)3- - 4-kloorifenyyli - sitkeä öljy 13 4-met oksi fenyyli H -(0^)3- - 4-kloorifenyyli - sitkeä öljy 14 4-bifenylyyli H -(CH2)2- - kloorifenyyli 2HC1 190-197 15 2,4-dikloori- H -(<3^)3- - sykloheksyyli 2HN03 170-174 fenyyli 13 89595 16 ” H -(012)3- " fenyyli 2HC1. hartsi h2o 17 " H -(CH2)3- - 4-metyyli- 2HN03 196-200 fenyyli 18 " H -(CH2)3- - 4-fluori- 2HN03 160-165 fenyyli 19 " H -(Oi2 )3- - 4-kloori- 2HC1 193-200 fenyyli 20 " H -(OI2)3- - 4-kloori- 2HN03 168-177 fenyyli 23 " H -(Oi2)3- - 4-bromifenyyli 2HN03 162-179 24 " H -(CH2)3- - 4-bromi fenyyli 2HC1 178-187 25 " H -(CH2)3- - 4-fenolyyli 2HC1 202-216 26 " H -(CH2)3- - 2,6-dikloori- 2HN03 180-190 fenyyli 27 " H -(Oi2)3- - 2-naftyyli 2HN03 196 28 " H - (Oi2)3- - 2-pyridyyli - sitkeä öljy 29 " H -(CH2)3- - 2-pyridyyli 2HN03 178-179 30 " H -(CH2)3- - 4-pyridyyli 3HC1. haj.
2,5H20 hartsi 31 2-tienyyli H -(Oi2)3- - 4-kloori fenyyli - sitkeä öljy 32 1-naftyyli H -(Of2)3- - 4-fluorifenyyli HCl 153-156 33 1-naftyyli CH3 -(Oi2)3- - " 2HC1 175-190 34 2,4-dikloori- H -(Oi2)3- 1 fenyyli 2HN03 128-137 fenyyli 14 89595 35 2,4-dikloori- H -(CH2)3- 1 4-kloori 2HN03 108-133 fenyyli fenyyli 36 " HC3 -(CH2)3- 1 " 2HC1 170-180 37 " H butyl ee- - " 2HN03 143-147 ni (2) 38 " H -(CH2)5- - " 2HN03 156-161 41 1-naf tyyli H -(CH2)3- - " HCl 172-176
Esimerkki A
200 mg tehoainetta sisältävät tabletit peroraaliseen aplikoin-t i i n 2 g yhdistettä No 19 ja 1 g maitosokeria rakeistettiin 1 ml:n kanssa 10-prosenttista polyvinyy1ipyrrolidoni K25-vesi1iuosta. Seos seulottiin seulan läpi, jonka reiän leveys oli 3-5 mm, ja kuivattiin. Tämä kuivattu seos homogenisoitiin seulan läpi, jonka reiän leveys oli 0,8 - 1,25 mm, ja sen jälkeen sen kanssa sekoitettiin 0,58 g mikrokiteistä selluloosaa (Avicel PH102), 30 mg Ma-karboksimetyylitärkkelystä ja 2 mg magnesium-stearaattia. Näin saatu seos puristettiin kymmeneksi tabletiksi .
Esimerkki B
1-prosenttinen liuos paikalliseen hoitoon
Liuokseen, jossa oli 1 g yhdistettä No 19 50 ml:ssa puhdis tettua vettä, lisättiin niin paljon polyetyleeniglykolia 400, että saatiin yhteensä 100 ml liuosta.
„ 89595
I O
Esimerkki C
1-prosenttinen voide paikalliseen hoitoon 66 g nestemäistä vaseliinia, 3,5 g Alfol 16 (setyylialkoholi) ja 0,1 g kolesteriinia sulatettiin vesihauteella ja tähän lisättiin liuos, jossa oli 1 g yhdistettä No 19 ja 29,4 g puhdistettua vettä. Tämä seos homogenisoitiin hitaasti jäähdyttäen 100 grammaksi voidetta.
Esimerkki D
1-prosenttinen injektioliuos (ampullit 100 mg:aan tehoainetta) 3 g yhdistettä No 19 ja 0,3 g seosta, jossa oli 2 osaa p-hydroksibentsoehappometyyliesteriä ja 1 osa p-hydroksibentsoe-happopropyyliesteriä, liuotettiin veden kanssa (aqua ad injektionen) 300 ml.-ksi ja suodatettiin steriiliksi ja hiukkasia sisältämättömäksi membraanisuodattimen läpi, jonka huokoskoko oli 0,2 pm, minkä jälkeen täytettiin aseptisissa olosuhteissa 10 ml:n ampulleihin.
Esimerkki E:
Yhdisteiden antimykoottinen aktiivisuus saatiin selville in vitro määrittämällä pienin estokonsentraatio (MMK) hiivoilla, sädesienilliä ja dermatofyyteillä.
Testaamiseen sienillä käytettiin kuutta dermatofyyttiä, kahta sientä ja neljää sädesientä:
Trichophyton mentagrophytes (Tri.me.)
Trichophyton rubrum (Tri.ru.)
Trichophyton verrucosum (Tri.ve.)
Microsporum canis (Mi.can.)
Epidermophyton floccosum (Ep.flo.) ie 89595
Microsporum gypseum (Mi.gyp.)
Candida albicans (C.alb.)
Candida tropicalis (C.trop.)
Aspergillus fumigatus (Asp.fu.)
Mucor mucedo plus (Mu.mu*)
Mucor mucedo minus (Mu.mu-)
Absidia ramosa (Abs.ra.)
Pienin estokonsentraatio (MHK) määritettiin sarjalaimennus-testinä koeputkissa. Nestemäisen ravintoalustan tilavuudet olivat 4,5 ml koeputkea kohti.
Aineet liuotettiin DMSO:hon ja laimennettiin steriilillä tislatulla vedellä 10 konsentraatioon (100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 ja 0,19 ug/ml). Näistä laimennusvaiheista lisättiin kulloinkin 0,5 ml nestemäiseen ravintoalustaan. Näin varmistettiin myös liuottimen sama konsentraatio kaikissa ravintoalustoissa riippumatta tehoaineen konsentraatiosta.
Testiä suoritettaessa mukana oli aina vertailuliuos, joka sisälsi vain liuotinta vastaavassa konsentraatiossa.
Yksittäisiä kantoja kasvatettiin Sabouraud-olutvierre-vinopinnoilla ja ennen testissä käyttämistään ne vietiin kerran modifioidun Sabouraud-neste-ravintoalusta läpi. Tämän jälkeen poistettiin, pestiin ja tehtiin hiivoilla ja sädesienillä McFaerlandin suspensioksi 3 ja dermatofyyteillä McFaerlandin suspensioiksi 4-5.
Ympin (siirroste) määrä oli 100 μΐ/koeputki (alkutiheys: hiivat n. lO^/ml, sädesienet n. 10"Vml, dermatofyytit n. 10"*/ml). Nestemäisen ravintoalustan pH-arvo oli 4. Siirrostamisen jälkeen sieniä inkuboitiin 14 päivää 22°C:ssa.
i 17 89595 Tämän jälkeen määritettiin MHK-arvo. MHK-arvon määrittämiseen käytettiin sitä konsentraatioastetta, jossa ei enää voitu havaita makroskooppisesti mitään kasvua.
Vertailuaineena oli 1-(2-(2,A-dikloorifenyyli)-2-((2,4-dikloorifenyyli)metoksi-etyyli)-lH-imidatsoli nitraattina (yhdiste A).
TAULUKKO II MHK-arvot (ug/ml)
Yhd. Tri. Tri. Tri. Mi. Ep. Mi. C. C. Asp. Mu. Mu. Abs.
no. me. ru. ve. can flo gyp alb trop fu. mu+ mu- ra.
3 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 3,12 3,12 6,25 3,12 3.12 6.25 A 1,56 1,56 1,56 6,25 1,56 0,78 6,25 6,25 6,25 6,25 6,25 12,5 5 6,25 6,25 6,25 12,5 12,5 6,25 25,0 12,5 12,5 12,5 12,5 25,0 6 6,25 3,12 3,12 3,12 6,25 3,12 6,25 6,25 12,5 12,5 12,5 12,5 16 25,0 1,56 1,56 3,12 3,12 3,12 6,25 3.12 3.12 6.25 3.12 12,5 17 0,78 0,78 0,78 3,12 0,78 0,78 12,5 12,5 0.78 0.78 3,12 6,25 18 6,25 0,78 0.39 6,25 3,12 3,12 12,5 6,25 12,5 12,5 12,5 6,25 19 0,39 0,19 0,39 0,39 0,19 0,39 0.39 0,78 0,78 1,56 1,56 1,56 20 12.5 0.19 0,39 1,56 6,25 3,12 3,12 1,56 3.12 12,5 25,0 3,12 23 0.39 0,39 0,30 1,56 0,78 0,39 3,12 1,56 1,56 6,25 6,25 3,12 26 3.12 3.12 3.12 12,5 3,12 3,12 6,25 6,25 12,5 6,25 12,5 12.5 27 3.12 1.56 1,56 0,78 3,12 3,12 3,12 6.25 0,78 6,25 3.12 6,25 36 6.25 6,25 6.25 1.56 1.56 6,25 3,12 0,73 25,0 6.25 6,25 50.0 38 0.78 3.12 6,25 12,5 0,73 3,12 6,25 3,12 6.25 0.78 3,12 6,25 6 6.25 3.12 3.12 12,5 3.12 3,12 6,25 25 6,25 12,5 25 12,5 11 6,25 3,12 6,25 6,25 6,25 6.25 3,12 12,5 6.25 12,5 25 6,25 2A 0.10 0.10 0,10 0,78 0,10 0.39 3,12 3,12 0,39 3,12 3,12 12,5 14 0.78 1,56 0,78 6,25 0,78 3,12 12,5 12,5 3.12 6,25 6,25 50 41 3,12 1.56 1.56 1,56 3,12 1,56 3.12 12,5 3,12 3,12 3,12 3,12 31 12,5 3,12 3,12 25 3.12 6,25 12,5 25 12,5 12,5 12,5 2,5 A 1.56 6.25 6,25 6,25 1,56 3.12 12,5 12,5 3,12 2,5 12,5 12,5 fr
L
F, _
S
Ϊ b 'β 89595
Esimerkki F
(1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-(4-kloorifenyylitio)-propyyli-amidi)etyyli-lH-imidatsoli-dihydrokloridin (yhdiste no. 19) tappavan annoksen määrittäminen hiirillä ja rotilla yhdellä antokerralla.
Kulloinkin neljästä naaras- ja uroseläimestä muodostuville ryhmille annettiin oraalisesti 0, 500, 1000 ja 3000 mg/painokilo.
(Kontrolli: kahdesti tislattu vesi)
Havaittiin seuraavat kliiniset oireet.
Hiiret: inaktiivisuutta, kouristuksia
Rotat: inaktiivisuutta, ryppyinen nahka, kouristuksia
Hiiret LDXOo naaraat >1000 mg/kg <3000 mg/kg urokset > 500 mg/kg <1000 mg/kg
Rotat naaraat > 500 mg/kg <1000 mg/kg urokset >1000 mg/kg <3000 mg/kg
Esimerkki G
(1-(2-(2,4-Dikloorifenyyli)-2-(3-(A-kloorifenyylitio)propyyli-amidi)etyyli-lH-imidatsoli-dihydrokloridin (yhdiste no 19) LDeo-arvon määrittäminen hiirillä ja rotilla käyttämällä i.v.-antamistapaa.
Kulloinkin viiteen naaras- ja uroseläimen ryhmään injisoitiin i.v. 0 (0,9 % NaCl-liuos) 12,5, 25,0, 50,0 ja 100 mg/kg painokilo.
Havaittiin seuraavat kliiniset oireet: ΐ9 89595
Hiiret: inaktiivisuutta, nekroottinen häntä
Rotat: inaktiivisuutta, nekroottinen häntä, kouristuksia LDe»o
Hiiret naaraat 84,1 (20,8 - 340,0) mg/kg urokset 42,0 (13,9 - 127,5) mg/kg
Rotat naaraat 56,1 (35,4 - 89,1) mg/kg urokset 70,7 mg/kg
Esimerkki H
Yhdisteestä no 19 tutkittiin sen kyky aiheuttaa geenimutaatioita viidessä Salmonella typhimurum-kannassa TA 1535, TA 1537, TA 1538, TA 98 ja TA 100.
Seuraavat konsentraatiot testattiin sekä käyttämällä metabolia-aktivaattoria (S 9 miksi) että ilman metabolia-aktivaattoria.
I: 10, 33,3, 100,0, 333,3, 1000 Mg/malja II: 3,3, 10, 33,3, 100, 333,3 ug/malja
Minkäänlaista mutageenistä aktiivisuutta ei havaittu, ei metabolia-aktivaattoria käyttämällä eikä ilman sitä.
20 89595
Esimerkki J Vertai 1ukoe
Seuraavien yhdisteiden pienin estokonsentraatio (MHK) määri-tettin seuraavilie yhdisteille organismille Aspergillus fumi-gatus i) ©
C1'AT H
CH - NH - (ΟΗ2)2ηΛΛ CH-N-CH2-CH2-0^ Q
Ah2 oh2 rh .0 I (DE-A-19 40 388) II (EP-A-0 183 147, yhdiste 3)
Aspergillus fumigatus kantaa pantiin Sabouraud-dekstroosiaga-rille ja inkuboitiin 30°C:ssa 13 päivää. Viljelmää viljeltiin Antibiotika-koe-mediumissa Nr. 3 (Difco Laboratories, Detroit, USA) 2 %:lla agarilla. Yhdisteestä valmistettiin sarjalaimen-nuksina 20, 10, 1,0, 0,1, 0,01, 0,001 ja 0,0001 pg/ml liuoksia, jolloin yhdiste II liuotettiin 2 N-HCl liuokseen polyety-1eeniglykolissa (molekyylipaino 600) ja yhdiste I sekä keksinnön mukainen yhdiste 19 veteen.
Viljelmä inokkuloitiin 0,02 ml:lla. Näin saatiin seuraavat MHK-arvot (pg/ml): yhdiste 19 1,0 yhdiste I 10 yhdiste II > 20
Saaduista koetuloksista ilmenee, että yhdisteellä II ei voida havaita minkäänlaista vaimennusvaikutusta käytetyillä pitoisuuksilla, yhdisteellä I oli kymmenkertainen pitoisuus tarpeellisen saman vaikutuksen aikaansaamiseksi kuin yhdisteellä 19.
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-(tioalkyy-1iamino)-etyyli-lH-imidatsolijohdannaisia, joilla on kaava I i1 Ar-CH-N-Alk-S(-CH2)n-R2 (I) ch2 il I N_[ jossa Ar on halogeenilla, alemmalla alkyylilla tai alemmalla alkok-silla mahdollisesti substituoitu fenyyli, bifenylyyli, naftyy-li tai tienyyli, on vety tai alempi alkyyli, Alk on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeni, jossa on 1-10 hiiliatomia, n on jokin luvuista 0, 1 tai 2, R2 on sykioheksyy1i, hydroksilla, halogeenilla, trifluorime-tyylilla, alemmalla alkyylilla tai alemmalla alkoksilla mahdollisesti substituoitu fenyyli tai naftyyli, bifenylyyli tai pyridyy1i, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava II on Ar-CO CH2 (II) rS n_y jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava III on 22 89595 R2(CH2)n-S-Alk-NH2 (HI) jossa 1*2, n ja Alk tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti inertin laimentimen läsnäollessa, saatu iminoyhdiste, jonka kaava IV on Ar-C=N-Alk-S-(CH2)n-R2 CH2 | (IV) r "'ll N _L jossa Ar, Alk, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään mahdollisesti inertin laimentimen läsnäollessa, ja saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, haluttaessa muunnetaan tavanomaisella alkylointimenetelmällä yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on alempi alkyyli, tai b) yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amino-alkanolin kanssa, jonka kaava V on H2N-Alk-OH (V) pelkistetään reaktiotuotteena saatu iminoyhdiste, jonka kaava VI on Ar-C=N-Alk-OH ch2 | (vi) Ω ja saatu hydroksialkyyliaminoyhdiste, jonka kaava VII on 23 »95St> Ar-CH-NH-Alk-OH en 2 | (vii) / N \ il I N _L muunnetaan vastaavaksi haiogeeniai kyy1amino-yhdisteeksi, jonka kaava on VIII on Ar-CH-NH-Alk-Hal ch2 | (Vili) ί| | N _U ja tämä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava IX on HS-(CH2)n-R2 (IX) ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vety, tavanomaisilla alkylointimenetelmi1lä kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on alempi alkyyli, jolloin edellä olevissa kaavoissa V - IX Ar, Aik, R2, X ja n tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Hai on halogeeni.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan joku seuraavista yhdisteistä: 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-(4-kloorifenyylitio)-propyyli-amino)etyyli-lH-imidatsoli, 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli) — 2-(2-(4-bromifenyylitiö)-etyyliamino) etyyli-1H-imi da tsoli 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-syki oheksyylitiopropyyli)-ami-no)etyyli-lH-imidatsoli, 24 89 595 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(3-(2-naftyylitio)propyyliamino) -etyyli-lH-imidatsoli, tai 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(N-metyyli-N-(3-(4-klooribentsyy-1itio)propyyliamino))etyyli-lH-imidatsoli. 25 89595
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3644616 | 1986-12-29 | ||
| DE19863644616 DE3644616A1 (de) | 1986-12-29 | 1986-12-29 | Imidazolderivate, verfahren zur herstellung und deren verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875720A0 FI875720A0 (fi) | 1987-12-28 |
| FI875720A FI875720A (fi) | 1988-06-30 |
| FI89595B FI89595B (fi) | 1993-07-15 |
| FI89595C true FI89595C (fi) | 1993-10-25 |
Family
ID=6317328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875720A FI89595C (fi) | 1986-12-29 | 1987-12-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(tioalkylamino)etyl-1h-imidazolderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4925855A (fi) |
| EP (1) | EP0276466A3 (fi) |
| JP (1) | JPS63170366A (fi) |
| KR (1) | KR880007480A (fi) |
| AU (1) | AU593969B2 (fi) |
| CA (1) | CA1324144C (fi) |
| CZ (1) | CZ1009887A3 (fi) |
| DD (1) | DD270906A1 (fi) |
| DE (1) | DE3644616A1 (fi) |
| DK (1) | DK165978C (fi) |
| FI (1) | FI89595C (fi) |
| HU (1) | HU196762B (fi) |
| IL (1) | IL84846A (fi) |
| MY (1) | MY102276A (fi) |
| NO (1) | NO170278C (fi) |
| NZ (1) | NZ223061A (fi) |
| SU (1) | SU1572415A3 (fi) |
| YU (1) | YU45053B (fi) |
| ZA (1) | ZA879697B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229385A (en) * | 1986-01-30 | 1993-07-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, their production and use |
| NZ229783A (en) * | 1988-07-22 | 1990-12-21 | Cl Pharma | Allylaminoethylazoles; fungicidal and antimycotic compositions, methods for preparation and combating fungi |
| US6031109A (en) * | 1993-06-22 | 2000-02-29 | Knoll Aktiengesellschaft | Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents |
| GB9312893D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3839574A (en) * | 1968-08-19 | 1974-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antifungal and antibacterial compositions of certain imidazoles and methods of using same |
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
| DE3100260A1 (de) * | 1981-01-08 | 1982-08-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte azolyl-glykolsulfonate, diese enthaltende fungizide und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1189857A (en) * | 1981-03-27 | 1985-07-02 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Antimicrobial triazole derivatives |
| DE3125780A1 (de) * | 1981-06-30 | 1983-01-13 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Imidazolyl-propionitrile, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende biozide mittel |
| DE3200414A1 (de) * | 1982-01-09 | 1983-07-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azolyl-thioether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren |
| DE3337937A1 (de) * | 1982-10-28 | 1984-05-03 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue azolderivate |
| US4568687A (en) * | 1983-02-28 | 1986-02-04 | American Cyanamid Company | N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions |
| CH655103A5 (de) * | 1983-03-11 | 1986-03-27 | Sandoz Ag | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| DE3345899A1 (de) * | 1983-12-20 | 1985-06-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Iminomethyl-azolyl-derivate |
| JPS61130272A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | β―置換アミノ―フェネチルアゾール誘導体、その製法及び農園芸用殺菌剤 |
| DE3530799A1 (de) * | 1985-08-29 | 1987-03-05 | Hoechst Ag | Azolyl-cyclopropyl-ethanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1986
- 1986-12-29 DE DE19863644616 patent/DE3644616A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-12-15 NO NO875230A patent/NO170278C/no unknown
- 1987-12-16 IL IL84846A patent/IL84846A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 CA CA000554724A patent/CA1324144C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-18 MY MYPI87003224A patent/MY102276A/en unknown
- 1987-12-22 EP EP87119012A patent/EP0276466A3/de not_active Withdrawn
- 1987-12-23 NZ NZ223061A patent/NZ223061A/en unknown
- 1987-12-23 US US07/137,556 patent/US4925855A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-25 YU YU2391/87A patent/YU45053B/xx unknown
- 1987-12-28 KR KR1019870015048A patent/KR880007480A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-12-28 FI FI875720A patent/FI89595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-28 JP JP62330330A patent/JPS63170366A/ja active Pending
- 1987-12-28 DD DD87311518A patent/DD270906A1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-28 SU SU874203937A patent/SU1572415A3/ru active
- 1987-12-28 DK DK688087A patent/DK165978C/da active
- 1987-12-28 ZA ZA879697A patent/ZA879697B/xx unknown
- 1987-12-28 HU HU876030A patent/HU196762B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 AU AU83095/87A patent/AU593969B2/en not_active Ceased
- 1987-12-29 CZ CS8710098A patent/CZ1009887A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU593969B2 (en) | 1990-02-22 |
| DK688087D0 (da) | 1987-12-28 |
| ZA879697B (en) | 1988-06-23 |
| SU1572415A3 (ru) | 1990-06-15 |
| YU45053B (en) | 1991-06-30 |
| DK165978B (da) | 1993-02-22 |
| US4925855A (en) | 1990-05-15 |
| DD270906A1 (de) | 1989-08-16 |
| NO875230D0 (no) | 1987-12-15 |
| FI89595B (fi) | 1993-07-15 |
| EP0276466A3 (de) | 1988-09-07 |
| CA1324144C (en) | 1993-11-09 |
| DE3644616A1 (de) | 1988-07-07 |
| IL84846A (en) | 1991-08-16 |
| MY102276A (en) | 1992-05-15 |
| AU8309587A (en) | 1988-06-30 |
| NO170278C (no) | 1992-09-30 |
| NZ223061A (en) | 1990-01-29 |
| IL84846A0 (en) | 1988-06-30 |
| FI875720A0 (fi) | 1987-12-28 |
| HU196762B (en) | 1989-01-30 |
| DK688087A (da) | 1988-06-30 |
| DK165978C (da) | 1993-07-26 |
| FI875720A (fi) | 1988-06-30 |
| JPS63170366A (ja) | 1988-07-14 |
| KR880007480A (ko) | 1988-08-27 |
| YU239187A (en) | 1989-02-28 |
| CZ1009887A3 (en) | 1994-02-16 |
| EP0276466A2 (de) | 1988-08-03 |
| NO875230L (no) | 1988-06-30 |
| HUT45507A (en) | 1988-07-28 |
| NO170278B (no) | 1992-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157544B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolylvinylaetere eller syreadditionssalte deraf | |
| FI89595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(tioalkylamino)etyl-1h-imidazolderivat | |
| FI70578C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4,-triazol-1-yl)-etan-1-ol och dess salter | |
| EP0097014A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4483863A (en) | Triazole antifungal agents | |
| SU1600630A3 (ru) | (Бензофуран-2-ил)-имидазолы, обладающие противогрибковой и антибактериальной активностью | |
| US4876281A (en) | Antifungal agents | |
| IE53386B1 (en) | Imidazole antifungal agents | |
| US4678789A (en) | Triazole antifungal agents | |
| Ellis et al. | Antifungal activity of some imidazole derivatives | |
| US4812465A (en) | Triazole derivatives for use as antimycotic agents | |
| US4788209A (en) | Antifungal 2-anilinothiazolines | |
| EP0030371B1 (en) | N-substituted imidazole derivatives, a process for their preparation, antifungal compositions comprising them and their use for preparing such compositions | |
| AU600701B2 (en) | Antifungal azolylpropanol derivatives | |
| EP0277333B1 (en) | Imidazole derivatives having therapeutical activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS59104369A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌薬 | |
| JPS6346073B2 (fi) | ||
| JPS6345676B2 (fi) | ||
| DE68905332T2 (de) | Azoxy - verbindung. | |
| CN111892573A (zh) | 一种取代硫芳杂环化合物及其制备方法和用途 | |
| EP0102727A1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
| CA1308726C (en) | Imidazole derivatives having therapeutical activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2793313B2 (ja) | アゾキシ化合物 | |
| JPS59167573A (ja) | アゾ−ル系プロピレングリコ−ル誘導体 | |
| CS232348B1 (cs) | 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propyíaminy a jejich hydrochloridy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HAFSLUND NYCOMED PHARMA |