DK165978B

DK165978B - 1-aminoethyl-1h-imidazolderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt antimykotiske midler indeholdende disse

Info

Publication number: DK165978B
Application number: DK688087A
Authority: DK
Inventors: Karl Schermanz; Gerald Saischek; Robert Urmann; Kurt Martetschlaeger
Original assignee: Hafslund Nycomed Pharma
Priority date: 1986-12-29
Filing date: 1987-12-28
Publication date: 1993-02-22
Also published as: DK688087A; AU8309587A; NO875230D0; NO875230L; US4925855A; CZ1009887A3; AU593969B2; IL84846A; SU1572415A3; EP0276466A3; FI875720A0; FI89595C; FI875720L; IL84846A0; DK688087D0; NZ223061A; NO170278C; JPS63170366A; ZA879697B; YU45053B

Description

i

DK 165978B

Opfindelsen angår nye imidazolderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt antimykotica, der indeholder disse, og en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

5 I EP-A-183 147 er der beskrevet 0-substituerede amino-phenethylazolderivater, der anvendes som fungicider i landbrug og gartneribrug. Opbygningsprincippet for 2-thiolalkylaminoethylimidazolerne og deres antimykotiske virkning er dog ikke beskrevet. Fra H. Btichel: Fungicide 10 Chemistry: Advances and Practical Applications, Am. Chem.

Soc. Washington 1986, s. 11-23, og G. Jåger, Pesticide Chemistry: Human Welfare and the Anvironment, bind I, 55-56, Pergamon Press Oxford 1983, er det kendt, at der på trods af store strukturelle ligheder inden for den foris bindelsesklasse, der omfatter azoler, hyppigt foreligger store forskelle, hvad angår de biologiske egenskaber. Det har nu vist sig, at de omhandlede imidazolderivater, ved anvendelse inden for det humanmedicinske og veterinære område, overraskende udviser udmærkede antimykotiske 20 egenskaber i forhold til kendte, strukturbeslægtede forbindelser.

Imidazolderivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.

25

Fremgangsmåderne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af krav 4 og krav 5 angivne.

Omsætningen af forbindelserne II og III foregår f.eks.

30 ved opvarmning af reaktionsblandingen i et organisk fortyndingsmiddel. Hvis forbindelserne III anvendes i form af deres salte, er det nødvendigt at tilsætte et ækvivalent af en base, såsom trialkylamin, natriumalkoholat eller alkalihydroxid.

35

Som fortyndingsmidler kan man anvende alifatiske eller aromatiske carbonhydrider, der kan være chlorerede, såsom

DK 165978 B

2 benzinfraktioner, perchlorethylen, benzen, toluen, chlor-benzen, xylen, ether, såsom dibutylether, dioxan, alkoholer, såsom butanol, pentanol, ethylenglycol, syreamider, såsom dimethylformamid, og blandinger af disse og de før 5 angivne fortyndingsmidler. Komponenterne opvarmes under vandudskillelse under tilbagesvaling, indtil der ikke mere udskilles noget reaktionsvand. Den efter fjernelsen af fortyndingsmidlet fremkomne iminoforbindelse IV opløses eller suspenderes i et organisk fortyndingsmiddel og af-10 køles. Som fortyndingsmidler tjener især alkoholer, fortrinsvis methanol, og ethere, såsom diethylether eller tetrahydrofuran. Reduktionen foretages derpå ved tilsætning af et reduktionsmiddel, især et komplekst metalhy-drid, såsom f.eks. alkaliborhydrid, alkalicyanoborhydrid, 15 aluminiumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, fortrinsvis natriumborhydrid, ved en temperatur på mellem -20 °C og tilbagesvalingstemperaturen af det anvendte fortyndingsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur mellem -5 0 C og 20 °C.

20

Med henblik på indføringen af alkylgruppen kommer alle sædvanlige alkyleringsmetoder i betragtning. Med henblik på indføring kan man f.eks. blande en forbindelse med formel I, hvori R1 betyder hydrogen, i alkoholisk, f.eks.

25 methanolisk, opløsning med en vandig formaldehydopløs ning, opvarme blandingen til kogning og påvirke reaktionsopløsningen med et reduktionsmiddel, fortrinsvis natriumborhydrid, efter afkøling deraf.

30 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel III med en aminoalkohol med den almene formel V gennemføres i et organisk fortyndingsmiddel ved en temperatur mellem 0 “C og 180 °C, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte fortyndingsmiddel. Som fortyndingsmiddel 35 tjener alifatiske eller aromatiske carbonhydrider, der kan chloreres, såsom benzinfraktioner, perchlorethylen, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, ethere, såsom dibu-

DK 165978B

3 tylether, dioxan, alkoholer, såsom butanol, pentanol, ethylenglycol, syreamider, såsom dimethylformamid og blandinger af disse med de før angivne fortyndingsmidler.

Den efter fjernelse af fortyndingsmidlet fremkomne imino-5 forbindelse VI opløses eller suspenderes i et organisk fortyndingsmiddel, og opløsningen eller suspensionen afkøles. Som fortyndingsmiddel tjener især alkoholer, fortrinsvis methanol, og ethere, såsom diethylether eller tetrahydrofuran. Reduktionen foretages ved tilsætning af 10 et reduktionsmiddel, fortrinsvis et komplekst metalhy-drid, især natriumborhydrid, ved en temperatur mellem ca.

-20 °C og tilbagesvalingstemperaturen af det anvendte fortyndingsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur mellem ca. -5 °C og 20 "C. Den efter sædvanlig oparbejdning 15 fremkomne hydroxyalkylamino-forbindelse VII opløses i et organisk fortyndingsmiddel, fortrinsvis i et chloreret, alifatisk carbonhydrid, f.eks. chloroform, og opløsningen bliver afkølet. Ved tilsætning af et halogeneringsmiddel, f.eks. phosphortribromid, foretages overføringen af hy-20 droxyforbindelsen VII til den tilsvarende halogenforbindelse VIII, hvorved reaktionen gennemføres ved en temperatur mellem ca. -50 °C og stuetemperatur, fortrinsvis mellem -20 °C og 0 °c. Omsætningen mellem halogenalkyl-amino-forbindelsen VIII og forbindelsen med den almene 25 formel IX foregår sædvanligvis i alkoholisk, f.eks. me-thanolisk, opløsning i nærværelse af en base, f.eks. na-triummethylat eller alkalihydroxid, ved en temperatur mellem ca. -20 °C til 120 °C, fortrinsvis mellem en temperatur fra 20 °C til 80 °C.

30 I formlerne I til IX betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis et hydrogenatom, eller methylgruppen. Ar betyder med halogen eller lavere alkyl substitueret phenyl, biphenyl, naph-35 thyl eller thienyl, fortrinsvis 2,4-dichlorphenyl.

DK 165978B

4

Alk betyder en ligekædet eller forgrenet, mættet carbon-hydridgruppe med 1 til 10 C-atomer. Eksempler på sådanne grupper er methyl-, ethyl-, n-propyl-, i-propyl-, butyl-, s-butyl-, t-butylgrupper, ligekædede eller forgrenede 5 pentyl-, hexyl-, heptyl- og octylgrupper.

Y betyder svovl samt oxygen, når m er lig 1.

z kan betyde svovl eller sulfinyl.

10 ί*2 betyder en cyclohexylgruppe, phenyl- eller naphthyl-grupper, der en eller flere gange kan være substitueret med halogenatomer, hydroxylgrupper, alkyl- eller alkoxy-grupper med 1-4 C-atomer, eller R2 betyder biphenyl eller 15 pyridyl, fortrinsvis 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, cyclo-hexyl eller naphthyl.

Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres i farmakologisk henseende forligelige salte udviser interessante 20 antimykotiske egenskaber og kan anvendes som lægemidler i humanmedicinen eller på det veterinære område. Denne virkning kan eftervises ved bestemmelse af den minimale hæmmende koncentration (MIC) af forbindelsen over for gærarter, skimmelsvampe og dermatophyter.

25

Opfindelsen angår endvidere anvendelse af forbindelser ifølge krav 1 til fremstilling af antimykotiske midler.

Endelig angår opfindelsen antimykotiske midler indehol-30 dende mindst én forbindelse ifølge krav 1, samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf, hvilken fremgangsmåde er karakteristisk ved, at man blander forbindelser ifølge krav 1 med i farmaceutisk henseende acceptable bære-og/eller hjælpestoffer.

35

De aktive stoffer ifølge opfindelsen kan på sædvanlig måde anvendes som faste, halvfaste eller flydende formu-

DK 165978 B

5 leringer i form af tabletter, kapsler, pulvere, suppositorier, opløsninger, cremer, lotioner, geler, salver eller lignende. I farmaceutisk henseende forligelige, ikke-toxiske bærere eller excipienter, der normalt anven-5 des til faste formuleringer, er f.eks. tricalciumphos-phat, calciumcarbonat, kaolin, betonit, talkum, gelatine, lactose og stivelse. Til halvfaste formuleringer er f.eks. vand, vegetabilske olier og lavtkogende opløsningsmidler, såsom i-propanol, hydrerede naphthalener og 10 lignende velegnet.

De farmaceutiske midler, der indeholder de aktive forbindelser ifølge opfindelsen, kan udsættes for sædvanlige farmaceutiske enhedsoperationer, såsom sterilisering, og 15 kan indeholde sædvanlige farmaceutiske excipienter, såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, emulgatorer, salte til indstilling af det osmotiske tryk og stødpuder. Midlerne kan ved siden af forbindelserne ifølge opfindelsen også indeholde andre i terapeutisk henseende aktive 20 materialer.

De lægemidler, der indeholder forbindelserne ifølge opfindelsen, består normalt af en i farmaceutisk henseende forligelig, ikke-toxisk bærer sammen med en eller flere 25 forbindelser ifølge opfindelsen i en aktiv mængde, der fører til lettelse eller til forhindring af de tilstande, der specifikt skal behandles. Da de aktive stoffer ifølge opfindelsen udviser antimykotisk virkning over et bredt koncentrationsområde, kan den aktive mængde variere. Ved 30 topiske formuleringer kan mængden f.eks. andrage ca. 0,1 til 10% af den totale farmaceutiske formulering, hvorimod mængden ved andre formuleringer kan udgøre ca. 5 til ca.

95% eller derover. Fortrinsvis formuleres de farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne ifølge opfin-35 delsen som dosisenheder for at lette anvendelsen deraf.

DK 165978 B

6

Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen kan med henblik på farmaceutisk anvendelse til mennesker og dyr administreres på sædvanlig måde, f.eks. topisk, oralt, parenteralt eller på lignende måde. Den nøjagtige for-5 skrift til farmaceutisk applikation af forbindelserne og midlerne ifølge opfindelsen afhænger nødvendigvis af det enkelte tilfældes krav, arten af behandlingen, der f.eks. kan være forebyggende eller kurativ, og arten af de deltagende organismer.

10

Til systemisk applikation, f.eks. oral eller parenteral applikation, er det sædvanligvis passende at administere det aktive stof i mængder mellem ca. 1 og ca. 120 mg/kg legemsvægt pr. dag, fortrinsvis 5 til 1200 mg/kg legems-15 vægt pr. dag, hvorved denne mængde kan være fordelt på flere indgifte (f.eks. tre pr. dag) for at opnå gode resultater. Til lokaliseret applikation kræves der dog tilsvarende mindre aktivt stof.

20 EKSEMPEL 1 (forbindelse nr. 23) a) Fremstilling af mellemproduktet 1-(2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(3-(4-bromphenylthio)propyl-25 imino))ethyl-lH-imidazol 14,8 g (0,058 mol) 2,4-dichlorphenacylimidazol, 16,8 g (0,059 mol) 4-bromphenylthiopropylaminhydrochlorid og 6,0 g (0,059 mol) triethylamin suspenderes eller opløses i 30 100 ml toluen, og blandingen opvarmes under vandudskil lelse under tilbagesvaling, indtil der ikke mere udskilles noget reaktionsvand. Derpå vasker man reaktionsopløsningen med vand, tørrer den organiske fase med natriumsulfat og opnår efter afdampning af opløsningsmidlet 27,9 35 9 1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-(4-bromphenylthio)propyl- imino))ethyl-lH-imidazol som viskøs olie (udbytte: 98%).

7

DK 165978B

b) Fremstilling af slutproduktet 1-(2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(3-(4-bromphenylthio)propylamino))ethyl-lH-imidazol 5 27,9 g (0,057 mol) l-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-(4-brom-phenylthio)propylimino))ethyl-IH-imidazol opløses i 150 ml methanol, opløsningen afkøles til -5 °C, og portionsvis tilsættes der 6,4 g (0,169 mol) natriiimborhydrid på 10 en sådan måde, at temperaturen ikke stiger over 5 °C.

Derpå omrører man endnu i 1 time ved 30 °C, inddamper herefter til tørhed og indstiller reaktionsblandingens pH til 1 ved hjælp af halvkoncentreret saltsyre. Derpå indstiller man reaktionsopløsningens pH på ca. 12 med 40% 15 natronlud, og der ekstraheres flere gange med dichlorme- than. Efter vask af de forenede ekstrakter med vand, tørring og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum opnår man en olie, på basis af hvilken man ved behandling med acetone og salpetersyre opnår 10,6 g rent dinitrat af l-(2-20 (2,4-dichlorphenyl)-2-(3-(4-bromphenylthio)propylamino)- ethyl-IH-imidazol med smeltepunkt 162-179 °C. (Udbytte: 32%).

EKSEMPEL 2 (forbindelse nr. 20) 25 (a) Fremstilling af mellemproduktet 1-(2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(3-hydroxypropylimino))ethyl-lH-imidazol 30 153,2 g (0,60 mol) N-(2,4-dichlorphenacyl)-imidazol og 53,0 g (0,785 mol) 3-amino-l-propanol suspenderes eller opløses i 400 ml toluen, og blandingen opvarmes ved vandudskilleren under tilbagesvaling, indtil der ikke mere 35 udskilles noget reaktionsvand. Derpå vasker man reaktionsopløsningen tre gange med vand, tørrer den organiske fase med natriumsulfat og opnår efter afdampningen af op-

DK 165978 B

8 løsningsmidlet 179 g l-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-hy-droxypropylimino))ethyl-lH-imidazol som viskøs olie. (Udbytte: 95,6%).

5 1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-hydroxypropylamino))ethyl- lH-imidazol 179,0 g (0,5737 mol) l-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-hy-droxypropylimino))ethyl-IH-imidazol opløses' i 300 ml me-10 thanol, opløsningen afkøles til 0 °C, og portionsvis tilsættes 50,0 g (1,322 mol) natriumborhydrid på en sådan måde, at temperaturen ikke stiger over 5 °C. Efter tilsætning af borhydridet omrører man endnu i 2 timer ved stuetemperatur, inddamper derpå til tørhed og indstiller 15 reaktionsblandingens pH på 1 med halvkoncentreret saltsyre. Derpå indstiller man reaktionsopløsningens pH på ca. 12 med 40% natronlud, og der ekstraheres flere gange med dichlormethan. Efter vask af de forenede organiske ekstrakter med vand, tørring og fjernelse af opløsnings-20 midlet i vakuum opnår man 169 g råprodukt som olie. Efter omkrystallisation af olie af acetone opnår man 107 g rent 1- (2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-hydroxypropylamino) )ethyl-lH-imidazol med smeltepunkt 77-79 °C. (Udbytte: 51%).

25 1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-brompropylamino))ethyl-lH- imidazol 12,6 g (0,04 mol) 1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-hydroxypropylamino ) )ethyl-lH-imidazol opløses i 30 ml chloro-30 form, og opløsningen afkøles til -5 °C. Under omrøring tildrypper man langsomt 10,83 g phosphortribromid, opløst i 20 ml CHC13, på en sådan måde, at temperaturen ikke stiger op over 0 °C. Efter tildrypningen blander man reaktionsblandingen med 100 ml petrolether, hvorved der 35 fremkommer 20,5 g krystallinsk l-(2-(2,4-dichlorphenyl)- 2- (3-brompropylamino))ethyl-lH-imidazol som dihydrobromid med smeltepunkt 140-150 °C, hvilket af stabilitetsgrunde

DK 165978B

9 straks omsættes videre (udbytte: 95%).

(a) Fremstilling af slutproduktet 5 1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-(4-chlorphenylthio)-propyl- amino))ethyl-IH-imidazol 5,4 (0,01 mol) frisk fremstillet 1-(2-(2,4-dichlorphenyl )-2-(3-brompropylamino))ethyl-lH-imidazoldihydrobromid 10 og 1,45 g (0,01 mol) 4-chlorthiophenol opløses i 50 ml methanol og blandes med 6 ml af en 30% natriummethylat-opløsning. Man opvarmer reaktionsblandingen i 2 timer til tilbagesvaling og omrører derpå endnu i 14 timer ved stuetemperatur. Derpå fordamper man methanolet i vakuum, 15 optager remanensen i dichlormethan, ryster med 5% natronlud og vasker den organiske fase med vand. Efter tørring og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum opløser man remanensen i acetone og blander dråbevis med koncentreret salpetersyre, hvorved der fremkommer 3,0 g 1-2-(2,4-di-20 chlorphenyl)-2-(3-(4-chlorphenylthio)-propylamino))ethyl- lH-imidazol som dinitrat. Efter omkrystallisation af alkohol opnår man 2,2 g farveløse krystaller med smeltepunkt 158-177 °C (udbytte 41%).

25 EKSEMPEL 3 (forbindelse nr. 36)

Fremstilling af N-alkylforbindelser 1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-N-methyl-N-(3-(4-chlorbenzyl-30 thio)propylamino))ethyl-IH-imidazol 8,18 g (0,018 mol) 1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-(4-chlorbenzylthio)propylamino))ethyl-lH-imidazol opløses i 100 ml methanol og blandes med 34,3 g 35% vandig formal- 35 dehyd, og blandingen opvarmes til kogning i 2 timer. Ef ter afkøling af reaktionsblandingen tilsættes 14,6 g na-triumborhydrid, og der omrøres ved stuetemperatur i 14 10

DK 165978 B

timer. Derpå fordamper man methanolet i vakuum, blander remanensen med halvkoncentreret saltsyre, tilsætter derpå 40% natronlud, indtil pH bliver lig 12, og ekstraherer tre gange med dichlormethan. De forenede ekstrakter vas-5 kes med vand, og derpå fordampes opløsningsmidlet i vakuum, hvorved der fremkommer en olie. Råproduktet kroma-tograferes over kisegel (løbemiddel: eddikeester/methanol = 10:1). Man opnår en olie .på basis af hvilken der ved behandling med ethanolisk saltsyre fremkommer 2,0 g l-(2-10 (2,4-dichlorphenyl )-2-( N-methyl-N- (3- (4-chlorbenzylthio) - propylamino)))ethyl-lH-imidazol som dihydrochlorid med smeltepunkt 170-180 °C. (Udbytte: 21%).

I henhold til en af de angivne metoder fremkommer der 15 følgende forbindelser: 20 25 30 35

n DK 165978 B

+J

% Q) φ Q) <ϋ Q) <0

Q. r^OCJ'y'3'LD -r4 r-i -Η -r4 -H -H O' CO Ο ΙΓ> Ο Γ'- -H

0) cn^Oi—i r~- r- σι i—i vo i—i »-4 «—i <—i co ι ,Χ ο co o r <—4 4-1 ι—{ ι—i CM ι—It—I Ή 0>-40 0 0 0-4--1 -^CMr-4CM,--4 0 .—I I 1 I I I I I I 1 Qj 1111 CL) Tj-cnvoronoOVO-Γ-ιΓ^τ-ι -n -Γ-l ·η Ο O MUDOrncO-rp g cM'j'OvD'XJcxiLnOLna) (DCDQjcr'r'icjo'i'Æcr'cDCl) ¢3 ,—ι ,—i fvj ,—ι ,—ι ,—( ,—ι co ·—i tn to cn co <—i .—t -C —i <—i ·—i-ncn

O

CM

CE

0 · O

CM CM

x o sc . ro ro co c-> cm <-o ro-ron ro

4j --i d> <-4 o o s § uSuSSuS

'in ^ S ^ S H S ic Ξ x x x x x ΐ£ zi

CO CMCMCMCMCMCMCMICMI I t ] CM CM ΓΜ CM CM CM CM I

r—1 <—I 1—I . Sji

>Ί >1 JC ·“I

1 r-icc ^44J ,-i,r,,rirr! £* £ £ c i c c c c Sc&cc

1 6 6¾ £ § ! i S I ΐ S I 4 1 I

å & a So s 5 -g, & 8- fr fr

g 5 € 3 5 S £ Ά -S. 5 SS 5 3 5 5 -g % 5 8 5 | J

£4 tJooeScooo-Da.ooooyaje'wooo cm Γ>,ιΤΓΐχ:χ:ι ι ι ι ι ι >i£i ι ι ι ι (¾ q-O -^-'^'S'CMiliCLi-^rro -o- O' O' M" CJ CLi -^r

CO I I I I I I I II I I I I I I I I ι I I

c I I I I I I r—I *—4 r—I -—I I I I I I I I I I ι I

>H COCOCOCOCOCOCOCOCOCO COCOCOCOCOCOWCOCOCOCO

I I I I I I I I I I I I I I 1 I I i I I i cmcmcmcmcmcmcmcmcmcm ncicomr-iromncoron "7m "7m "7m "7m "7m "7m "7m "7m cmcm cmcmcmcmcncmcmcm cm cm cm * gggggggggg ggggggggggg

ri! , T T I . T I . . . I I I I I I I J > ι I

oT1 rnrcærnscrEffissscrr: LEScscscscEscrnrEsca: r-It—if—I-H—4-4-4-4--1 Tjtj'ZjEj'Sl'Zl'Sl sl'l’tl’l'l'!! -¾ ιιιιιιι *|i ##§§§&& iiimiiii i|S|ååå-iiå|

Uoooooqqqq ο·η·η-γΙτ4·γιη^^^ W £ Ά ·£ zi zi zi id zl 'zi Η'ΰ'ϋ'αΌΌ'σΌΌΌ p +} -p 2 1 1 ι ι ι 1 ι ι 1 u ω φ -μ 1 1 1 1 1 i 1 X! £ £Λ';ϊ',4,'^''3'^:Γ'^Γ'ςΙ' j_( I - till -*·**··'·*

< O'CMCMCNCMCMCMCMCMCM ^r^^r^fCMCMCMCMCMCMCM

u r-tcMroO-invor-aocno 1—icMn^'mcDr-coo^o—4

M ri cm ci . w 4«-4i—tr-4-4·—ICM CM

12 DK 165978 B

to

O

Ή &

S

a)

'S

+j tu i -¾ 3 <u tu -π ω O.i -h cn r- co o -Ησ>4-ι·Ηυ3θΓ-ησΓ^ΓΗ to vd <U .π r- co .-ι σ% ^)P-C<Hir)CTinnooM'V£> ο Γ'

-U Ο .“I ι—I CN ι—I O .—I 0) O f“1 .—I .H iH i—Ιι—It—ILO-rHi—I

i—I fill I g ! f I I I ! 00 CL, I

CD •r-ifMoof'JOvo-oooE-nnLncoooonvo I mcn g d)u3p-ooocr\a)r^(oa)inp'CMOp-'a'Lni-i(CP-

CO CO r—I i—I CN i—I i—I CO i—I W W i—I *—I I—I I—I (—I I—I 1—I 00 O I—I

O

CN

E

in

CN

m mm m· mm mmm O O <—I *—I o o o '—I i—I O O —I o o o i—i g u u e g g u --togguggg .-i

03 Ξ E E g E EE UEHeEEEE U

Cfi ICNCNCNCNCNICNmiECNCNCNCNCNCNCNIE

to i—I

-P >1

8 S

C+-I I-1 X3 I-1 I-1 ’-1 I-1 I-1 I-1 I-1 1-1 I-1 I—i " ϊ£ι >—I «Η P< >1 >~i ^ >1 >i >1 >i

C >. >< U G C C C G G G G G G

0) C C .Η Ο .Η Φ CD 0) CL) 0) CD Q) tt) (D 0) r-i λ ni o) >,H >,hhh£££ o o o o o o o j &&&&&&& I 5ffggi3-g,-a-ai5BS>!,5555555 S O in Ο I <B>i:>i&0.-I.HG0000000

Eh O^X!G(VDCCUa1aiO'wcwQ)OOOOOOU

CN (III ^ I I I ( I I I ^E I 1 I I 1 1 1 (¾ -3<'3'*3--N<CN<NCNCN'N,^rN'M' 0

tS) II I I I 1 I I I I I I I I I CO CO I

G II I I I I I I I I .—I .—t i—II ICNCNI

. CN I

>< cAcncowcncncoEcncocflcflcococflcowooco

I I I I I I I I I I I I I I I ™ I I I I

mmmmmmmmmmmmmmmc incNCNm

CNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCN "cN rH CN CN "7n "*CN

* §§§§§g§g§gggggg|?gggg

d! I I I I I I I I I I I I I I I m I I I I

CO CO

E eeeeeeeeeee6ee6eeeee I—{ I—I r—{ I“H I—{ «—I »—ί I—I *—I I—I I—( f—1 I—i 1—I I—1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 ΦΦωωΦΦωωΦ §§§-§§§§ OOOOOOOOO 0000000 &&&&&&&&& &&&&&&& 000000000 HrHOOOOOOO«-<

OOOOOOOOOCOOOOOOO OOO

-H -rl Ή Ή Ή -1-1 -Η Ή -r-l Qj ο Ο Ή -Η -Η ·Η -Η Ή -Η Ο

•O'O'OO'OOTS'bO-W 0(¾¾¾¾¾¾¾¾ CU

1 I I I I I I Γ I Ο Φ (0 I I 1 1 1 I I m U - - - - ^ ' I I I |

^ CNCNCNCNCNCNCNrNCN'NrHi—ICNCNCNCNCNCNCNrH

i-ι cNm^rmcDr-'cocrvOMcNm^fLncop'OOCT.o.—i Z cNCNCNCNCNCNCNcNcommmmmmmmm^.TS«

DK 165978B

EKSEMPEL A

13

Tablet indeholdende 200 mg aktivt stof til peroral applikation 5 2 g af forbindelsen nr. 19 og 1 g mælkesukker granuleredes med 1 ml 10% vandig opløsning af polyvinylpyrrolidon "K25". Blandingen blev slået gennem en sigte med maskevidde 3-5 mm og tørret. Denne tørrede blanding blev homo-10' geniseret gennem en sigte med maskevidde 0,8-1,25 mm og derpå blandet med 0,58 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH102), 30 mg Na-carboxymethyl-stivelse og 2 mg magnesiumstearat. Den således fremkomne blanding sammenpressedes til 10 tabletter.

15

EKSEMPEL B

1% opløsning til lokal behandling 20 En opløsning af 1 g af forbindelsen nr. 19 i 50 ml agua purificata blandedes med en så stor mængde af polyethy-lenglycol 400, at der ialt opstod 100 ml opløsning.

EKSEMPEL C 25 1% salve til lokal behandling 66 g flydende vaseline sammensmeltedes på vandbad med 3,5 g "Alfol" 16 (cetylalkohol) og 0,1 g cholesterin og blev 30 blandet med en opløsning af 1 g af forbindelsen nr. 19 i 29,4 g agua purificata. Under langsom afkøling homogeniseredes denne blanding til 100 g salve.

35

EKSEMPEL D

14

DK 165978B

1% injektionsopløsninq (ampuller til 100 mg aktivt stof) 5 3 g af forbindelsen nr. 19 og 0,3 g af en blanding af 2 dele p-hydroxybenzoesyremethylester og 1 del p-hydroxy-benzoesyrepropylester opløstes med aqua ad injektionen ad 300 ml og blev gennem et membranfilter med porestørrelse 0,2 mn filtreret sterilt og partikelfrit, og der blev 10 derpå under aseptiske betingelser fyldt i ampuller til 10 ml.

EKSEMPEL E (1) 15 Bestemmelsen af de antimykotiske aktiviteter af forbindelserne foretoges in vitro ved bestemmelse af den minimale hæmmende koncentration (MIC) overfor gærarter, skimmelsvampe og dermatophyter.

20 Til undersøgelsen med svampe anvendte man 6 dermatophyter, 2 gærarter og 4 skimmelsvampe:

Trichophyton mentagrophytes (Tri.me.)

Trichophyton rubrum (Tri.ru.) 25 Trichophyton verrucosum (Tri.ve.)

Microsporum canis (Mi.can.)

Epidermophyton floccosum (Ep.flo.)

Microsporum gypseum (Mi.gyp.)

Candida albicans (C.alb.) 30 Candida tropicalis (C.trop.)

Aspergillus fumigatus (Asp.fu-)

Mucor mucedo plus (Mu.mu+)

Mucor mucedo minus (Mu.mu )

Absidia raraosa (Abs.ra.)

Bestemmelsen af den minimale hæmmende koncentration (MIC) foretoges ved rækkefortyndingsmetoden i reagensglas.

35

DK 165978B

15

Voluminet af det flydende næringsmedium androg 4,5 ml pr. reagensglas.

Forbindelserne blev opløst i DMSO og fortyndet med ste-5 rilt, destilleret vand til 10 koncentrationer (100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 og 0,19 ag/ml. Til disse fortyndinger sattes i hvert tilfælde 0,5 ml flydende næringsmedium. På denne måde sikrede man en homogen koncentration af opløsningsmiddel i alle næringsmedier, 10 uafhængigt af koncentrationen af aktivt stof.

Man anvendte også i hvert tilfælde en sammenligningsopløsning, der kun indeholdt opløsningsmidlet i tilsvarende koncentration, ved gennemførelse af prøven.

15

De enkelte stammer blev dyrket på Sabouraud-ølgær-skrå-agar, og de gennemgik før undersøgelsen en passage på et modificeret, flydende Sabouraud-medium. Derpå blev stammerne høstet, vasket og oparbejdet til en suspension af 20 McFaerland 3 for gærarterne og skimmelsvampene og af McFaerland 4-5 for dermatophyterne.

Mængden af podematerialet (inoculum) androg 100 ul/rea- 3 gensglas (podningstætheder: gærarter ca. 10 /ml, skimmel- 4 25 svampe ca. 10 /ml). pH-værdierne af de flydende medier var 6,0. Efter afsluttet podning blev svampene dyrket i 14 dage ved 22 °C.

Derpå bestemte man MIC-værdien. Til bestemmelse af MIC-30 værdien for den pågældende omhandlede forbindelse udvalgte man det koncentrationstrin, ved hvilket man ved makroskopisk iagttagelse ikke mere kunne konstatere nogen synlig vækst. Som sammenligningsforbindelse tjente l-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-((2,4-dichlorphenyl)methoxyethyl) -35 lH-imidazol som nitrat (forbindelse A). Resultater for forbindelser, hvori Ar er eventuel halogensubstitueret phenyl, Y er S, ^ eventuelt alkyl eller halogensub- ’ 16

DK 165978B

stitueret phenyl, og n = O, er anført i efterfølgende tabel 2.

5 10 15 20 25 30 35 1 7

in ιηιηιοΝΝ in in in cm DK. 165378 B

• NinominNNinHHinNOOJinMinOHimn CO*

Λ (0 VO CM in CM CM VO vD rH CO CO CM VO O «3 CM ID OJ O CO CM CM

In h n η h rH m rH i—I in H

in

CM in CM CM «3 CM CM in CM CM in CM

• i h cm in in η h in in o «.inHCMHOOHNHinin 26 co vo cm cm co co cm h in cm co vo co in in co ό co cm cm

rH rH H CM rH CM CM rH H

cm in in co vo in in in in co cm in cm ·+ h cm in in cm c-* in in in cm cm cm cm is m in h cm h in in

26 CO VO CM CM VO O CM rH CM vO VO VO vO O CM CM CO VO CO CM CM

rH rH H rH iH rH rH rH

in in cm co co cm vo co in in in σν cm cm cm • cm cm in in η r·* m is h in in is o cm cm cm co η h in h

Of ·

CO 3 VO VO CM CM CO O CM O CO H CM O in vo vo vo O CO CO CM CO

<<W rH rH rH rH CM rH

a cm in in cm in co vo vo in in co cm cm

0 rHCMincMrHincMtvinincMCMiNrHOinrHininoin O +j CO vo CM VO CO CM VO O H H VO VO O CO in CM CO CM CM in CM

rH rH CM rH rH rH CM H

h · cm in in in σν cm cm in cm cm in in cm cm cm e £) h cm o cm cm in in co η h cm η h cm cm η h in h in in

\ · rH

Dl 0(0 CO VO m vo VO CM CM O CO CO vo CO CO vo vO CO CO CM CO CM CM

a CM rH rH rH rH rH

^ . co co in cm cm co cm a> cm σν cm cm m cm cm in σν cm vo in cm

Φ · Qt NC>CMrHrH[SrH(OrHCOrHHCMrHtHCMCOrllO(MrH

•r) iH

Π 2 DJ O O vo CO CO O CO O CO O <0 CO vo CO CO VO ο CO rH vO 00 iH

ffl > i · co vo in cm ω cm σν in co cm cm vo co cm in o oo cm cm vo U *0 C^ininCMrHC^rHrHCMC^HHinC^rHCMrHC'rHrHin

H a rH

2 W MM o H CM VO CO O CO O vo O 00 CO rH O CO VO O O CO CO H

rH

CM

• coin cm cm cm in σν vo vo co vo in co in vo in H · C iscMinrHrHHCMcoinininisininincMiscMinocM

Φ "rH (0 kkkkkkkkkkkkkkkkvkkkk Λ 20 O vD CM CO CO CO VO Ο Η H CM O rH CM CM vo O VO H m vo

(0 rH H rH rH CM

Eh • co vo in cm vo co σν σν σν o cm <?v in in cm in o co vo cm in

H · is in CM H m CV CO CO CO CO H CO CM CM H CM rH in rH CM

φ VkkkkkSkkkkkkVkkSkkkk

Eh > Ο H VO CO H O O O O O CO O VO vo CO VO ο Ο H CO VO

ro vo in cm vo co co σν σν σν cm vo m cm cm cm o vo vo cm m iH * SinCMHinSSHHCOHinCMHHHrHininrHCM

0 kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk

Eh Jh Ο H vO CO η Ο Ο Ο Ο O CO rH vo CO CO CO Ο Η H CO vo • oo vo in in oo in σν σν cm cm in oo in in o oo cm vo •H · [SinCMCMOtSCMCOinCOrHrHCMISCMCMrHtSrHLnin ll (]) kkkkkkkVkkkkkkkkkkkkk

Eh 6 O H VO vo in O vo O CM O CO CO VO O VO vo o O CO CM H CM H rH

Q>

CO

rH

φ Ό C in •rl C CO^'invOvOISCOOvOCOvOlSVOOOvOH'vi'M'HH Λ Η H rH H CM CM CM CM CO ¢0 H CM H ^ CO < o fc EKSEMPEL E (2)

DK 165978 B

18

Yderligere blev den minimale hæmmende koncentration (MIC) af forbindelse 43 fra det tidligere omtalte EP 183 147 5 sammenlignet med forbindelse 19 ifølge opfindelsen bestemt overfor Aspergillus fumigatus.

(o) T2 j Forbindelse 43 15 \ (EP 183 147) N_

Aspergillus fumigatusstammen blev anbragt i Sabouraud-dextroseagar og inkuberet 13 dage ved 30 °C. Kulturen 20 blev dyrket i Antibiotika-test-medium nr. 3 (Difco

Laboratories, Detroit, USA) tilsat 2% agar. Af de to forbindelser blev fremstillet fortyndinger i en koncentrationsrække på 20, 10, 1,0, 0,1, 0,01, 0,001 og 0,0001 ug/ml, idet forbindelse 43 blev opløst i 2N HC1 i poly-25 ethylenglycol (molvægt 600) og forbindelse 19 ifølge opfindelsen i vand. Prøvekulturerne blev hver inokuleret med 0,05 ml. Herved opnåedes følgende MIC-værdier (ag/ml): 30 Forbindelse 19: 1,0

Forbindelse 43: >20

Forbindelse 43 udviste således overhovedet ingen hæmning ved nogen af de anvendte koncentrationer overfor Asper-35 gillus f.

EKSEMPEL F

19

DK 165978B

Bestemmelse af letaldosis af 1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3 - (4-chlorphenylthio) -propylamino)ethyl-lH-imidazoldihy-5 drochlorid (forbindelse nr. 19) ved mus og rotter ved en enkelt gang gennemført administrering.

I hvert tilfælde blev fire grupper af han- og hundyr udsat for indgift i form af orale doser af 0, 500, 1000 10 og 3000 mg/kg legemsvægt (kontrol: to gange destilleret vand).

Man iagttog følgende kliniske symptomer: 15 Mus: inaktivitet, konvulsioner

Rotter: inaktivitet, krøllet pels, konvulsioner MUS LD100 hunmus > 1000 mg/kg < 3000 mg/kg 20 hanmus > 500 mg/kg < 1000 mg/kg

Rotter hunrotter > 500 mg/kg < 1000 mg/kg hanrotter > 1000 mg/kg < 3000 mg/kg 25

EKSEMPEL G

Bestemmelse af LD5Q af (1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-(4-chlorphenylthio)propylamino)ethyl-lH-imidazol-dihydro-30 chlorid (forbindelse nr. 19) på mus og rotter ved intravenøs indgift i forbindelse med i hvert tilfælde fem grupper af hun- og handyr blev udført ved intravenøs injektion af 0 (0,9% NaCl-opløsning), 12,5, 25,0, 50,0 og 100 mg/kg legemsvægt.

Følgende kliniske symptomer iagttoges: 35

DK 165978 B

20

Mus: inaktivitet, necrotisk hale

Rotter: inaktivitet, necrotisk hale, konvulsioner “so 5

Mus hunmus 84,1 (20,8 - 340,0) mg/kg hanmus 42,0 (13,9 - 127,5) mg/kg 10 Rotter hunrotter 56,1 (35,4 - 89,1) mg/kg hanrotter 70,7 mg/kg EKSEMPEL H 15

Forbindelse nr. 19 undersøgtes, hvad angår dens potentiale til frembringelse af genmutationer i fem Salmonella typhimurum-stammer TA 1535, TA 1537, TA 1538, TA 98 og TA 100.

20 Følgende koncentrationer undersøgtes, både med metabolisk aktivator (S 9 mix) og uden metabolisk aktivator.

I: 10, 33,3, 100,0, 333,3, 1000 ag/plade 25 II: 3,3, 10, 33,3, 100, 333,3 ng/plade.

Man iagttog overhovedet ingen mutagen aktivitet, hverken med eller uden metabolisk aktivator.

30 35

Claims

10 I 2 rH i N_Il 15 kendetegnet ved, at Ar betyder eventuelt med halogen eller lavere alkyl substitueret phenyl, biphenyl eller naphthyl eller thienyl, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, Alk er ligekædet eller forgrenet alkylen med 1 20 til 10 carbonatomer, Y er oxygen eller svovl, n er 0, 1 eller 2, Z er svovl eller sulfinyl, m er tallet 0 eller 1, idet m er 0, når Y er svovl, og m er 1, når Y er oxygen, R2 er cyclohexyl, eventuelt med hydroxy, halogen, lavere-alkyl eller lavere-alkoxy substitueret phenyl 25 eller naphthyl, eller R^ er biphenyl eller pyridyl og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.

2. Imidazolderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rj^ er et hydrogenatom eller methylgruppen, Ar er 30 2,4-dichlorphenyl eller 4-chlorphenyl, Alk er ligekædet eller forgrenet alkylen med 1 til 6 C-atomer, Y er svovl, Z er svovl eller sulfinyl, og R2 er cyclohexyl, phenyl, 4-methylphenyl, 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphe- 35 22 DK 165978B ηγΐ, 2,6-dichlorphenyl eller naphthyl.

3. Iraidazolderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 5 1-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3-(4-chlorphenylthio Jpropyl-amino))ethyl-lH-imidazol.

4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den 10 almene formel I, I1 Ar-CH-N-Alk-Y-(CH0) -(Z) -R„ I z n in z . c ch9 i

15 I 2 rKi N_11 20 hvori R^, R2/ Y, Z, Ar, Alk, n og m er som defineret ovenfor, kendetegnet ved, at man omsætter forbindelser med den almene formel II

25 Ar-CO CH_ II I 2 Cj 30 35 DK 165978 B 23 hvori Ar har den før angivne betydning, med forbindelser med den almene formel III

5 H-Y-(CH2)n-(Z)m-R2 IX og at man om ønsket overfører de fremstillede forbindelser med formel I, hvori betyder hydrogen, til forbindelser med formel I, hvori R1 betyder lavére-alkyl, ved 10 sædvanlige alkyleringsmetoder, idet Ar, Alk, Y, Z, R^r n og m i de angivne formler V til IX har de betydninger, der er angivet i forbindelse med formel I, og Hal betyder halogen.

5 N_ at man overfører den fremkomne hydroxyalkylaminoforbin-delse med den almene formel VII 10 Ar-CH-NH-Alk-OH CH0 VII I 2 O

15 N- til den tilsvarende halogenalkylaminoforbindelse med den almene formel VIII Ar-CH-NK-Alk-Hal I VIII ch2 25 ri r N_1 30 35 26 DK 165978B at man omsætter denne med en forbindelse med den almene formel IX

5 O n_r 10 hvori Rlr R2, Y> z, Ar, Alk, n og m er som defineret ovenfor, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II

15 Ar-CO CH« II I 2 O 20 med en aminoalkohol med den almene formel V 25 NH2-Alk-0H V at man reducerer den som omsætningsprodukt fremkomne imi-noforbindelse med den almene formel VI 30 35 25 DK 165978B Ar-C = N-Alk-OH cu0 VI I 2 rN"]

5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I 30 35 DK 165978 B 24 T1 Ar-CH-N-Alk-Y-(CH„) -(Z) -R_ I 2'n ,m 2 CH2 i

5 R2-(Z)m-(CH2)n-y-Alk-NH2 III hvori R2, Z, m, η, Y og Alk har den før angivne betydning, eventuelt i nærværelse af et inert fortyndingsmiddel, at man reducerer de fremkomne iminoforbindelser med 10 den almene formel IV Ar-D=N-Alk-Y(-CH2 )n CH0 IV ό 20 hvori Ar, Alk, Y, z, R2, n og m har den før angivne betydning, eventuelt i nærværelse af et inert fortyndingsmiddel, og at man om ønsket overfører de fremstillede forbindelser med formlen I, hvori R1 betyder hydrogen, 25 til en forbindelse med formel I, hvori R1 er lavere alkyl, ved hjælp af sædvanlige alkyleringsmetoder.

6. Antimykotisk middel, kendetegnet ved et ind hold af mindst én forbindelse ifølge krav 1.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af antimykotiske midler, kendetegnet ved, at man blander forbindel- 20 ser ifølge krav 1 med i farmaceutisk henseende acceptable bære- og/eller hjælpestoffer.

8. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1 til fremstilling af antimykotiske midler. 25 30 35