CZ1009887A3

CZ1009887A3 - Novel imidazole derivatives, process of their preparation and antimycotic preparations in which said imidazoles are comprised

Info

Publication number: CZ1009887A3
Application number: CS8710098A
Authority: CZ
Inventors: Karl Dr Schermanz; Gerald Dipl Ing Saischek; Robert Urmann; Kurt Martetschlager
Original assignee: Hafslund Nycomed Pharma
Priority date: 1986-12-29
Filing date: 1987-12-29
Publication date: 1994-02-16
Also published as: AU593969B2; DK688087D0; ZA879697B; SU1572415A3; YU45053B; DK165978B; US4925855A; DD270906A1; NO875230D0; FI89595B; EP0276466A3; CA1324144C; DE3644616A1; IL84846A; MY102276A; AU8309587A; NO170278C; NZ223061A; IL84846A0; FI875720A0

Description

Nové imidazolové deriváty, způsob jejich výroby a antimykotické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky __________iíy.oál.e.z_s.e_pt.ýú<á_o opcýcn imidazolových derivátů, způsobu jejich výroby a antimykotických prostředků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

V evropském patentovém spisu č. 133 147 jsou popsány beta-substituovane sminofenethylazolové deriváty, které je možno využít jako íungicidrtí látky v zemědělství a zahradnictví. Princip výstavby 2-tnioalkylaminoethylimidazolových derivátů však ještě není znán. Z publikace ít. Oúcnel: fungicide Cnsmistry: Advanced and Practical Application, Am. Chem. Soc., Washington· 193Ů, str. 11 až 23 a z publikace G. Dager, Pesticide Chemistry: Human Usifare and the Environmant, sv.

1, 55 - 56, Pergamon Press Oxford 1933 je· známé, že přes velkou strukturní podobnost ve skupině azolovýoh derivátů se často vyskytují velké rozdíly v biologických vlastnostech těchto látek. IJyní bylo neočekávaně'zjištěno, že některé nové imidazolové deriváty je možno použít jako velmi dobré .antimykotické látky u lidí i u zvířat.

Podstata -vynálezu

Předmětemvynálezu jsou tedy, nové imidazolové deriváty ou-ecéhu vzorce I - .....

Ar-CH-N-Alk-Y(-CH )_n-(“Z)_m-^R2

kde

Ar; znam.ená.;fe.nyl-,/.'bif.eny;lyl·,. nafty! nebo .'thiényT, .

.vždy popřípadě substituovaný . atomem halogenu, me.thyl.ový.m. zbytkem nebo methoxyskupinou, :

R^ ζη3ΓΠ6·η·ά'.·&·ΐ·.ο.Γπ~,νούί^υ.'ηΘύ·θ'^^γΙ'θνγ. zbytek ό. 1. až.·. 3J ' . atomech, uhlíku

Alk znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku,

Y znamená atom kyslíku, atom síry, sulfinylový zbytek n-ebo sul-fon-yl-ový·· zby-t-ek, n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,

Z znamená atom síry nebo sulfinylový zbytek, m' znamená celé číslo 0 nebo 1, přičemž v případě, že Y znamená atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, znamená m 0 a v případě, že Y znamená atom kyslíku,.· znamená m 1,

R^ znamená cyklo^ejfyl, dále fenyl, naftyl, bifenylyl nebo pyridyl, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, methylovým' zbytkem nebo methoxyskupinou, jakož i adiční soli těchto látek s kyselinou, přijatelné z farmaceutického hlediska.

----— p-o-ďs tátu- vynálezu—t voří—-t aké—ant i-my kot-foké—p-ro s-t-ře dk-y-— které jako svou účinnou složku obsahují nové deriváty vzorce

Podstatu vynálezu látek, který spočívá v obecného vzorce II	tvoří rovněž způsob	výroby reakce	uvedených sloučenina
tom, že s	e uvede do
		Ar-CO
		( ch₂ i
. — ....		1 i	-	(II)	....

N kde Ar má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

R (-Z) -(CH,) -Y-Alk-NH, m 2 n 2 kde

TV

2’

ÍI]', avrunu uvedeny (III) popřípadě za přítomnosti inertního ředidla a takto získané iminosloučeniny obecného vzorce IV

Ar - C = -ií-a 1 k-Y (- í '· 2'n^k-'·-;

(IV)

Koe

Ar, Alk,. Y, Z, ^{π 3}·^,π· '^:lsjí svrchu, u.v.e.ď.ený. význam,· se redukují, popřípadě za přítomnosti inertního ředidla, načež. se. popřípadě takton.zí skaná’,sloučenina .obecného.· vz.o.rce.

I., v němž. znamená., atom; vodíku,;.převede, běžnou., alkyiac.í .na.

sloučeninu obecného vzorce I, v němž R, znamená C. „-alkyl.

’ 1 l-o hově inidazolové deriváty obecného vzorce I lze získat také 'tak',''ž'e 'se siouče'ni'na' ohebného vzorco' II ve svrchu uvedeném významu uvede do reakce s aninoalkanolem obecného vzorce V

H₂N-A1(í-3I! , (V) kde Alk má svrchu uvedený význam, iminosloučenina obecného vzorce VI

- 5 až 6 Ar-C=N-Alk-OH

CHo . (Ví)

I

kde Ar a A1 k nají svrchu uvedený v ý z n a ta, získaná jako produkt této reakce se racukujs a taktu získaná nyoroxyalky-i3ininosloučenina obecného vzorce VII ,’ -Ί

Ar-CK-NH-Alk-OH

(VIT.) kde Ar a ATk es ji svrchů uvedený' význam, - .....- - ~ se převede na odpovídající halogenalkylaminosloučeninu> obecného vzorce VIII

Ar-CH-NHrAlk-Hal·

(VIII) kde Ar a Alk mají svrchu uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, a tato lákka ae uve'de do reakce se sloučeninou obecného vzorce IX.

(IX)

HY(-CHJ-<-Z) -K₉ď n m c f -' . . · kde Y, Z, í?₂, n a m mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, převede běžnou alkylací na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ znamená nižší alkyl.

Reakce sloučenin obecných vzorců II a III podle provedení ají se provádí například'⁷'zahřátím reakční směsi ve vhodném organickém ředidle.

V případě, že se sloučeniny obecného vzorce III uži ----------- jí-ve-formě svých solí, .je nutné přidat.ekvivalentní , _;.y množství zásady, například trialkylaminu, alkoholátu . ·.<:·

Λ Μ* sodíku nebo hydroxidu alkalického kovu.

Jako ředidlo je možno použít alifatické nebo aromatické uhlovodíky, popřípadě chlorované, například benzinové frakce, perchlorethylen, benzol, toluol, chlorbenzol, xylol, ether, například dibutylether, dioxan, alkoholy, například butanol, ' pentanol, ethylenglykol,, amidy kyselin, například dimethylformamid a směsi svrchu uvedených látek. |

Všechny složky se zahřívají pod zpětným chladičem I při použití odlučovače vody tak dlouho, až se při I reakci již nevytváří žádné voda. Iminosloučenina obecného vzorce IV, která se získá po odstranění ředidla se rozpustí nebo uvede do suspenze v organickém ředidle a roztok nebo suspenze se zchladí*

Jako ředidlo je v tomto případě vhodný alkohol, například methahbr,~eth’er~jako diethylethérnebo.tetrahydrofuraň~RěGukce~se~provád-í—př-i-dáním-r.e.dukčního_____ činidla, zvláště komplexního hydridu kovu, například —borohydridu alkalického^- kovu, kyenborohydridu alkalického kovu, borohydridu hlinitého nebo lithiumaluminiumhydridu, s výhodou při použití bótohydridu- ; sodíku při teplotě minus 20 °C až teplotě varu použitého ředidla, s výhodou, při teplotě -5 až +20 °C.

K zavedení alkylového zbytku ve významu R^ je možno použít X jakékoliv použitelné alkylační metody. K zavedení methylového zbytku je napří-k-1 ad možno slouč.eni.nu obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, uvést do reakce v alkoholovém, roztoku, například v methanolovém roztoku s vodným roztokem formaldehydu, směs se zahřeje na teplotu varu a reakční směs se po zchlazení podrobí působení redukčního činidla, s výhodou borohydridu sodíku.

-- .. Reakce sloučeniny obecného vzorce II v provedení b) s aminoalkoholem obecného vzorce V se provádí v organickém ředidle při teplotě 0 až 180 °C, s-výhodou-př-i- teplotě .ovs.ru„p.od^. zp_g tným chlad i Č em. Jako ředidlo je možno užít alifatické nebo aromatické uhlovodíky, popřípadě chlorované, například benzinové frak ce, perchlorethylen, benzol, toluol, xylol, chlorbenzol, ether, například dibutylether nebo dicxan, alkoholy, jako butanol, pentanol nebo ethylénglykol, amidy kyselin, například dimethylformamid a. směsi těchto látek, Iminosloučenina obecného vzorce VI, získané po odstranění ředidla se rozpustí nebo uvede do suspenze v organickém ..ředidle, a roztok nebo suspense se žehladí. Jako ředidlo je v tomto případě vhodný alkohol, s výhodou methanol, ether jako diethylether nebo tetre· hydrofuran. Redukce se provádí přidáním redukčního činidla, s výhodou komplexního hydridu kovu, zvláště borohydridu sodíku při teplotě -20 °C až teplotě varu použitého ředidla pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě -5 až +20 °C. Hydroxyalkylaminosloučenine obecného vzorce VII, získané běžným zpracováním reakční směsi se rozpustí v organickém ředidle, s výhodou ve chlorovaném alli^afickém uhlOvcďí-ku- jako. chloroformu a roztok se zchladí. Fák se přidáním hsloge11 načního činidla, například bromidu.fosforitého převede hydrcxysloučenina obecného vzorce VII na odpovídající halogenovanou sloučeninu obecného vzorce VIII, reakce se provádí při teplotě °C až teplotě místnosti, s výhodou při teplotě -20 až O stupňů .— —. --------~ό©·ϊ·5±8νΗ^β&Ό-β-·-Η©ϊ<>β€η§Βάηο·8ΐ<>ηδ«ηί-η^~^β€Ώά-1ϊο--ν-ζθΓ-- -1

----- ------------__{e e}—v-T-i— _£ e—s-loučen-i-nou-obec-né-ho—vzorces e—provádí— v alkoholovém, například methanolovém roztoku za přítomnosti zásady, například methylátu.sodíku nebo hydroxidu: alkalického kovu při teplotě -20 až.. 120,.. s výhodou při teplotě 20 až 80 °C,

V obecném vzorci I až IX znamená _____atom vodíku nebo alkylový · zbytek: o 1 až 4 atomech uhlíku,, s výhodou atom vodíku nebo methyl. Zbytek-Ar. znamená fenyl, bifenylyl, naftyl nebo thienyl, substituovaný atomem halogenu, nižším alkylovým zbytkém nebo nižšíjá alkoxy skupinou, s výhodou 2Ϊ 2,4-diyhlorf enyl.

Alk znamená nasycený uhlovodíkový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příkladem těchto zbytků mohou být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem. ...

t- 15 I znamená atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, s výhodou atom síry nebo kyslíku v případě, že m = 1.

Z může znamenat atom 'siry~neod” sulfinylový zbytek.

řh znamená cyklohexylový zbytek, dále fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogepx, nu, hydroxyl, alkyl nebo alkylový zbytek vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethyl, dále může tento substituent znamenat bifenylyl nebo pyridyl, s výhodou 4-chlorfenyl,₇ 4-bromfenyl-, cyklohexyl nebo naftylo á

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, jakož i jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska mají zajímavé antimykotické vlastnosti a je mošno je k tomuto účelu užít. Tento účinke bylo možno prokázat^ stanovením minimální inhibiční koncentrace (Iví.HK) pro kvasinky, houby a další dermatofyty.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je mošno zpracovávat na pevné, poiotuhé nebo kapalné formy, a tc tablety, kapsle, prášky,

Ί -4- J

Čípky, roztoky, krémy, lotionen, gely, masti a pod. Farmaceuticky .přijatelné netoxické nosiče nebo další pomocné látky, užívané běžně pro pevné prostředky jsou fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, kaolin bentonit, mastek, želatina, laktose, škroby a pod,

V př3lp8aě'^Tpolo'túhych~pr'cs'tř-eďKŮ~múža-~j-í-t—ó—v-odu-,—r-óí-t i ňne~o Ie j e~ řc Zp o'u'š t ed'la~s ~ní zk ou—t-epl-otcu - v ar u·,------například isopropanol, hydrogenovaný naftalen a pod.

———------—Farmaceu-ti.cké._pr.o.s_tředky, obsahující účinné látky, získané způsobem podle vynálezu je. možnosterilizovat a je možno k nim přidávat také běž né pomocné látky, jako konzervační činidlo, stabili.sát.o.ry-_?__emulgátorv,· soli k úpravě osmotického. tlaku nebo pufry, Tyto prostředky mohou .obsahovat kromě sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu ještě další účinné látky.

Farmaceutické prostředky, ob.s3rbující sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, sestávají tedy z účinné látky spolu s. netoxickým nosičem a- dalšími látkami, které usnadňují specifické použití těchto prostředků. Protože uvedené účinné látky vykazují svou účinnost v širokém koncentračním rozmezí, může se jejich použité množství měnit

- 14 v širokém rozmezí. Fři místním· podáni může- prostředek obsahovat 0,1 až 10 % účinné látky, kdežto při podání jinou cestou může obsahovat 5 až 55 % nebo ještě vyšs í mno ž^šťVíl ~ Tyto' ~prosiřháky^- s e~ s ~ vý h o do u~ z p r a c o v á va jí na.lékové formy pro jednotlivé podání k usnadnění jejich podávání.

Sloučeniny, · získané způsobem podle vynálezu a farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují je možno použít u lidí i u zvířet běžným způsobem, například místně, perorálně, perenterálně nebo jakkoliv jinak. Přesné použití záleží na požadovaném výsledku v ’ jednotlivém případě, na účelu podání, který může být profylaktický nebo léčebný a také’na léčeném organismu.

Při s.ystemickém, například perorálním nebo parenterálním podání se obvykle podává účinná látka v dávce 1 až 120 mg/kg a den, š výhodou 5 až 100 mg/kg/óen, tato dávka může být rozdělena například na tři denní dávky. Pro místní podání je ovšem zapotřebí menšího množství účinné látky.

. Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

Způsob výroby sloučeniny č. 23

a) Způsob výroby meziproduktu: 1-(2-(2,4-dichloríenyl)------2--(-.3--(4-ύηο₀Ϊ6ηγ1-ί-ΗΐΌ-)ρΓ·οργ11ιηΐηο-)-)-θΐΐιγ1---ίΉ-ίΈΐΐύ&ζο1τ

14,8 g (C,ú5& molu) 2,4-dichlorfenacyl imidazolu, 16,8 g /0,059 molu) 5 4-bromfenylthiopropyl-. aminhydřochloridu a. ó,G.g (0,059 molu) triethylaminu...¹se uvede do suspenze nebo do roztoku, ve-100-ml toluolu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem při použitý, odlučovače vody tak dlouho., až. se již nevylučuje žádná reakční voda. Pak-se reakční roztok promyje vodou, organická fáze· se vysuší, síranem sodným a. po odpaření rozpouštědla se tímto způsobem, ve 'výtěžku 98 ve formě viskozního oleje získá 27,9 g 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-(4-brorafenylthiofcpropyliminc})ethyl-lH-imidazolu.

b) Způsob výroby výsledného produktu: l(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-(4-bromfenylthio)propylamino))ethyl-IH-imidazclu

- Ιο hodinu míchá při teplotě sucha a pak se pH upraví vou na hodnotu 1. Pak se

27,9 g (0,057 molu) 1-(2-(5,4-dichlorfenyi) -2- (3- (4-bromfenylthio)^ropylimino))-ethyl-lH-imidazolu se rozpustí ve 150 ml methanolu, ‘řoztcK^ě^žchladí~ňa teplotu -5 °C a p.gk se po částech přidá ó,4 g 0,16$ molu borohydridu sodíku tak, aby z

teplete nepřekročila 5 0. Pak se směs ještě jednu °C, načež se odpaří do

50% kyselinou chlorovodíkoreakční roztok upraví 40% ;$v· hydroxidem sodným na pH 12 a několikrát se extrahuje '%%:&

dichlormethanem. Extrakty se spojí, promyjí se vodou, · vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá olej, z něhož' se' po působení 'acetonu a kyseliny dusičné ve výtěžku 52 % získá 10,6 g čistého diriitrátu >>· 1-/2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(5-(4-bromfenylthio)propylamino)etíyl-lH-ímidazolu s teplotou tání 162 až 179 °C.

Příklad2

Způsob výroby sloučeniny č. 20

- 17 á) Způsob výroby meziproduktu: l-(2-(2,4-dichlorfenyl)· -2-(3-hydroxypropylimino)ethyl-lH-imidazolu

153,2 g (0,60 molu) N-(2,4-dichlorfenacyl)imidazolu a 53,0 (0,705 molů) 3-amino-l-propanolu se uvede do suspenze nebo sě’rozpustívě~400~mT toíuoXlu a směs se zahřívá na teplotu varu pód~^_zpethýni chladičem při použití odlučovače vody tak dlouho, až .sejiž-ne±vořJLž.édná_jneakční. _voda._Paki_.se reakční...směs třikrát, promyje vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným·, čímž se po odpaření rozpouštědla ve výtěžku 95,6 % získá 179 g l-( 2-( 2?4-dichlorfenyl)-2-( 3-hydroxypropylímino))ethyl-lH-imidazolu jako vysoce viskozního oleje.

1-(2-(2,4-dichlorfenyl)- 2-(3-hydroxypropylamino)>fehyl-l'H-imiďezol

179,0 g (0,5737 molu) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-hydroxypropylimino))-ethyl-lH-imidazolu se rozpustí ve 300 ml methanolu, roztok se zchladí na teplotu 0 °C s pak se po částech přidá 50,0 g 1,322 molu borohydridu sodíku tak, aby teplota

- 18 nepřekročila 5 °C. Fo přidání borohydridu se- směs míchá ještě dvě hodiny.při teplotě místnosti, pak

4* se odpaří do sucha a pH-reakční směsi se upraví 50% “kyseiinou—chlor o vodíkovou- -na-hodno -tu—1-^-Fak—se— pH reakční směsi upraví 40% hydroxidem sodným na hodnotu 12. a směs se několikrát extrahuje dicnlormethanem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 169 £ surového olejovitého produktu.

Fo překrystelování tohoto produktu z acetonu se ve • .¼.

výtěžku 51 % získá 107 S čistého 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-hydroxypropylaminc))ethyl-lH-imidazolu s teplotou-tání-77 až 79 °0.......

1-í2-(2,4-díchlorfenyl)-2-(3-brompropýlamino))ethyl-IH-imidazol

12,6 g (0,04 molu) l-{ 2-( 2,4-di-*’ chlorfenyl)-2-(3-hydroxypropylamino))ethyl-lH-imidazol se rozpustí ve 30 ml chloroformu a roz-tok se zchladí na teplotu -5 °C. Fak se za míchání pomelu přidá. 10.,.63.. g. bromidu fosforitéhoy roztoku ve 20 ml chloroformu tak, aby teplota nepřekročila 0 °C,

- 19 Po zkončením přidání se reakční směs smísí se 100 ml. petroletheru, čímž se získá 20,5 g krystalického 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-brompropylamino))ethyl-lB-imidazolu ve formě dihydrcbromidu s teplotou tání 140 až 150 °C, výtěžek je 95 %. Tato látka se v ~žhleďémké~'s vé'nes tálos ti OkamŽitě^_použi-je~-pro-ďal-—ší^-fěákci7

b) Způsob výroby výsledného produktu: 1-(2-(2,4-d ichlorfeny1)-2-(3,4-chlorfeny1thio)propylamino))ethyl-lH-imidazolu

5,4 g (0,01 mo.lu) čerstvě připraveného 1- (2-{2,4-dichlorfenyl)-2-( 3-b,rompropylamino))ethyl-lH-imidazoldihydrobromidu a 1,45 g (0,01 molu) 4-chlorthiofenolu se rozpustí v 50 ml methanolu a roztok se uvede do reakce se 6 ml 30% roztoku methylátu sodíku. Pak se reakční směs dvě hodiny za stálého míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se míchá ještě 14 hodin při teplotě místnosti. Methanol se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v dichlormethanu, protřepe se s 5% hydroxidem sodným a organická fáze se promyje vodou. Po vysušení a odpaření rozpouštědla ve vakuu se odparek rozpustí v acetonu a pak se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina dusičná, čím# se získá 3,0.g l-(2-(2,4-dichlor—feny-l-)-2-(-3—(“4-&h-l-or-feny-l-thi-o-)-prop.y.laminoÁleihylxlHr__. -imidazolu ve- formě dinitrátu. Po překrystalování z alkoholu se tímto zpsůobem ve výtěžku 41 % získá

2,2 g bezbarvých krystalů výsledného produktu s teplotou tání 168 až 177 °C.

Příklad 3 ?

Způsob, výroby sloučeniny č,. 36 .

Způsob.výroby N-alkylsloučenin

1-(2-í 2,4-óichlorfenyl)-2-(N-methyl-N-(3-(4-chlorbenzylthio)propylemino)))ethyl-lH-imidazol

8,15 g (0,016 molů) l-(2-(2,4-dichlor řenyl)-2-(3-(4-chlorbenzylthio)propylamino))ethyl-lHimidazolu se rozpustí ve 100 ml methanolu a pak se přidá 34,3 g 35^ vodného roztoku formaldehydu a vzniklá směs se zahřívá dvě hodiny na teplotu varu.

Po zchlazení reakčního roztoku se přidá 14, ó g borohydridu sodíku a směs se míchá ještě 14 hodin při te; lote místnosti. Methanól se pak odpaří ve vakuu, odparek se smísí s 50$ kyselinou chlorovodíkovou, načež se pH upraví 40$ hydroxidem sodným na hodnotu ~12~asměs·se- třikrát extrahuje.dichlormethanem. . Ex trakty - s e - spo-j-í-j-pr omy-j-í—se-vod.o.u., _ro.zpciu.s t ědlo____ se odpaří ve vakuu, čímž se získá surový olejovitý produkt» Tento produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako rozpouštědlo se- užije směs ethyl acetátu a methanolu v poměru 10. : 1. Získá se olej, z něhož se působením ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové ve výtěžku 21 % získá .2,0 g 1-(2- (2,4-d ichlorf enyl )-2-( N-me thyl-N- (3- (4-chlorben'zylthio)propylamino)))ethyl-lH-imidazolu ve formě aihydrochloridu s teplotou tání 170 až 180 °C.

Uvedeným způso/bem je možno získat také sloučeniny, souhrnně uvedené v následující tabulce 1.

2? C

4-> O o

r-Ί Ή

O. S O 'O t<j rt

CM

CM CD C t id

H £> co E-i rt <5

O rt rt >C’

>*	7	·. v	< n	' sf-
Í\J	VC	r-j	X	L'““
rx	1—f	C\í	ť X	rH t
1		1 ν^Λ'»	1 ί’Ί
ώ	rt	o	X	D
rd	rt	C-J	rt	r~í

CM o

X

CM

CM r-i jrt i—i O Ci o n y x x x

CM CM CM

1	H ft	fH >> £ £	rt 3 Φ	1 ?} is
*		Φ	H	Cf-I	0
0			O	• £	rt-t
r—i	r-i	O	1—1	O	-P	rt
r' r-H	Em	rH	c	q		>5
O	C	ft	O	rt '	£	c
1	Φ		í	1	T	0
rt	<k			rt	V	CH

t I

CM .CM

CM

CM u? ω

I

CM

I

C'J

I

CM

K

O

I

CM

X

Ό

-.-I

X		X		X
		I 8		1 8		1 q		1 q
		0		0		0		0
		1—1		rt		rt		rt
\|		r- r-W		rt		X· *-		rt
ÍH ·		O		O		. 0		0
c		<—:		Ή		•rl		•H
rt	rt	X	rd	X	rt	X	rt	X	H
	U)	1		\|		1	>)	1	ř*3
o	q	rt	tí	rt	q	•ΐ	q	~Sj .	r-t
i	0)	rt	ÚJ	rt	D	rt	CL>	rt	ω
rt	dl	CM	Ú_l	CM		Cmj	<Η	ťj	tq

rt

CM x rt Lr\

-clichlor- H -(CH„)_O- S - - 2-no.ftyl ) 2HN0 188-195 rt c rt G)

Cj ÍH co

0; U

X O o f3 'fi a c ω Ό) -ř·¹ x

	r!	' '		• l. . m	M		“X		”Vi-
	fi	Η	r*		c		fi		C
	M				is;		N		£5
-C	' 0	X	Ό		Ό		‘O		Ό
Lf\	,ií	1	Λί	*rJ	λ;	Ό	Aí	Ό	44	Ό
X	w -p	fi—	0,	c	X	o	κ	&	CZ>	ω
	•fi X	ir\	•fi	H	•rl	H	Ή	H	-rl	r4
	> o	X	>	O	>	O	>	C	>	0

X	cy	(Ό
•fi	U		O
ifl	Oj O		2!
	X OJ		ffi	1	1	i	Ϊ
	oj fi;	1	Oj
			X		rH	r—!	rH
			>ϊ	i x	>>	ř7	->
			C		fi	fi	fi
			4)	O fi	GJ	φ	OJ
			X	fi OJ	tH	tH	tH
		— —	”fi	Ή <fi	• fi	fi·	fi.....-
			O	—cp-T-T-	_C·- --	-----_o_	o -
	r-i	X	X	•H >3	r*i	rn	rH
	fil		X	fi X	r>x	X	r-M
	_c ------	—--fi------	—--	---+>-.+>-	—o—	~------o—	-------O-------------------
O!	GJ	ω	1	1 OJ	l	1	1
K	fij		<	C”! 0.	*sT	*3

CO ování fi tŽ X >u ——_;----X fi jx o

fi

I

X tt id

X fi r~:

Uč

X <

to	co	to	to	to	to	to
J		I	1	1	1	f
cy	OJ	cy	cy	m	JO	m
	Z“-S	X—x	X—..			S-*'
O!	Oj	Cy	04	04	cy	cy
X	x	X	X	X	X	X
o	o	O	O	O	o	o
X	'x'			'•'S
1	1	1	1	1	t	1

fi «-Τ* o

X »

Ή >O

X	X 1	X * 1	X 1	X	X X >s	X
fi	fi	fi	fi	rH	c
c	o	0	o	>?	4-	1
H.	X	X	X	fi	X	X
X	X	q;	X	GJ	X	X
c	o	o	o	tfi	>>	o
fi	X	•H	•H	0	X	X
‘Ό X	X X	Ό X	3 H	0	X	x x
1 >s	1 >J	t	f	fi	GJ	GJ ři
< fi	•e· c	fi'	fi	X	S	0 C
a φ	«. φ	** (X)	Φ	1	1	1 4’
OJ X	CXS fi(	OJ C_H	OJ Cw	•y-	sr	•e- tfi

fi- CO σ, o x X X oj n

i—t <r o

*ri

Cc	o	0-	>f-	>£	o
-P	o	tr.	O	b	o
G		r-f	r—f	M	CV
rH	Ή	1	1	y?	1
—M	£	O	O		CO
Φ	Ό5	σν	0-	Λ-!	□v
-P	+J	H	r-f	C₄	r-f

LO.	O	[—	V—i
cO	o		C
<-í	í\l	(—i	M
1	1	1	Ό
o	ca	CC	44	•ra
‘O	σ>	CO	ω	<L·
rť	r-f	H	•rt	r-f
			>	O

•a· i\í

Tabulka 1 - pokračování oj

		ca	a *	i!
	H	O	H	O
r-f	O	a	P	a
<0	a	a	a
.CQ__	GJ	_CJ„___	.Cd—	-----Z -

_____c..

ca o

z ca

OJ i—!

£ cí

O

H w

Ví >·υ r-f , ΰ e<O

S

X

-OJc <H £

C

H r—· (J

I

		b	H	I—Í	rP	r£
		£	r :	b	í>3	Ri
r-l		<υ	£	£	£	£
b				Φ	c	4’
		r—i		G_·	4-	<+í
ω		b	£	£	£	£
r* í—		r rfl	C	C	O	O
o	r£	«Ρ	r<	r-f	i—t	i—i
r“I	b		H	a	J** »^-í	w r-H
44	' £	c	«Η	o	G	o
b	<V	1	1	1	\|	1
O	<h	•Ť	vj-	xř	^r	úf-
1	1	1	I	t	I

co co co co

Cti	ra	m	ra	ra		, ra	ra

Cd	fy	Cd	Cd	O.Í	f' :	OJ	oj
a	a	t·	k—1	. a	b·'·'	a
	*· a	O	o	o	O	o	to
		'—A
1	1	t	1	t	1	1	1

I—t

£

H

b'

c

O

i—1

H

r-l

i—i

H

r-f

pd

b

a

z-* ♦-‘-I

£

o

c-

j

O

<P

•H

•rl

•H

rl

tí

•rl

‘H

íi

Ό

H

P

r£

TJ

Η

TJ

rH

T3

r-t

a

r-f

Tj H

»r!

Á

b

r'J

I

b

I

b

1

b

1

b

1 >5

a

’Ν

?v

- £

' iP

•4’

£'

-b

£

' '£'

I

4S

G)

Φ '

»t

Φ

o

c.·

*% Q)

vt

(\!

OJ

<H

OJ

CJ

<c,

Oj

(V <H

ta

CO <0 rH

OA

O

C<

rH <\í

“ · *		—			” ' ***				rr» r.» ^--	——-
	Ví								'rl
CD CO	c		θ’*	r-		d?	O		c
-P O	IS3		L^	CO		H	z^
o	Ό		i-M	r4		Cm	r-i		Ό
/“» ^VH	Λ!	n>	1	1		1	1		Λί	•n
(X c	'Λ	CD	cy	ω		Ή	o		co	0)
CD XO	-H	H	o	L—		O	ω	.O	•H	i—í
+-' -P	>	0	H	r—1		CM	rH	rH	r	O

ή m

Pí to

CM i—i .o

CM co

P* c\ o

X hU cy

CM

	' r-t	r~j		. β
c	>»	?5		ο
ŮJ-	β- -	· β		ΓΊ	. .	γΗ
<H-----------	—0>--	---^,.-----	ί—1	£ _	Η
h	«Η	(i_J	-Ϊ5»	ο		Ό
O	a		0	•Η	•Ρ	Ή
•rH----- -	-----o. _. .	......-Ο-------	------β------	.. ό—.Η -	_____ς_;___	_____Η-__
X	β	β	QJ	1 Γΐ	ω
O	η	JO	«Η	vD £	β	a
1	1	1	1	- CD	1	I
		Μ-		Cm Ch	Cd	Cd

'vbulka 1 - pokračování

H·

Λ4.

i—1 <

o |H

ÍO

Ή >.□

I c\) ω

co o?

co co co co

ΡΊ rv

ΡΊ

C-J ~1

CM.

X c?

I n

CM vix •—* l <n —.

CM οι cd ffi o

I

X

hH

X.

. X

rH

X

>>

β

1

ch

1

β

0

. o

o

. o

o

ι—t

H

Γ~ί

H

ι—1

r-i

rH

I—

X

. X

X

O

o

O

' O

O

Ή

H

Ή

•H

Ό

rH

Ό

H

Ό

r-)

Ό

xs

rH

X

iH

X

i—I

1

>>

|

>5

1

rj

1

b

1

>5

-M-

β

'd-

β

-d-

β

-4-

-ΫΓ

β

V

β

’4-

β

Λ

CD

υ

r.

SJ

<D

-*

o

<u

CM

Ch

cd

*η

cd

<H

CM

Cd

ή

.Cd

ch

Cd

ch

<Μ í’1 -3Cd ,'! CM m o

Cd cj t> ω

Cd c\i »

co

Od

Tabulka 1 - pokračování

CG

H c

rH Ή x q Q) 'ffl +j +j r-í 'Ί'

Γ*Ί

J,

I >O

	φ o •rt	X	Ή
σλ	>β	c	β		dO	o	Γ—
Γ-		H	N		IT\	σ\	<a
Η	λ;	34	'0		H	H	H 1
I ω	«	(5	34	•03	1	1
	O	W	φ	ca	LT\	CO
Γ-	řfc	β	•rl	H	m	Γ-	Od
Η	X		>	O	H	Η	H
	o				*

r\i

X

LT\

	Cd	fa
fa	•			rH	ο
o	<—1		rH	Ο
-> £ oj——	o		o	X	γΗ
X -t\i--		X	Od	Od
H	H	Η

		β	β	β
rx	H	Φ	φ	φ
>>	s	X	X	X
X	X	β·	β	β·
H	•rJ	o	O	ο
	H	H	23	a	Η
>>	h	1—·	Η	ΓΊ	>s
X	X	υ	X	X	β
(	1	1	1	I	Φ
Od		H-	XŤ		X

I ra <—s

Cd

CO- co

CO

V

C\J

I ra

Cd

X

I i 1 I ra m ra r~ - t—-.

Od OJ Od

X X X

OXO

I I I ra

X

X O X

I t

β		β					t
ο		0					β
Η		Η		Η			Ο
X		,β		X			Η
•ο		Ο		β	Η	Η	X
•Η		•Η		φ	Γί	íb	Ο
X	i—!	X	r—ϊ	rt	Η	Η	•rt
1		1	>>	X	X	X	. X	β
Η	β	ο¹	'β '	Ή	Φ	Φ	1
•fc	Φ	η	Φ	1	β	β		β
Oj	X	OJ	X	OJ		1		φ
					Η	Η	OJ	X

-dichlor- H -(Cl·’ K- S 1 - 4-chlopfenyl 2HN0 108-133 'X β Φ

Cd <H

X' O rH

Od (-a ρη

Oj Ι'Ί . xf L0\ <a ra . ra ta i

tX

I

Ή q

'CC >

o >c>

OD q

A!

“C q

i rt

CC λ:

i—i rt X

σ.

F

	O	t—	rH	« K	Φ o rt >q	x c-
CC	o
P	o	X	'e	t_rr		(W	h!	i—1
o		Γ-1	iM	•r-S	Čc	Sí	co	1
<—l	M	1	1	1	1	»í	?>	OJ
X	q	O	CO		rt	K	q	Γ-
Φ	CD	í-	'St	tr\	X	q	X	Η
P	P	i—1	r-í	i-i

' (-( «3 to

X >~v^í >1

rt O X X	ΓΟ o z X OJ	o z 1-Γ¹ X	en o z X OJ \|	rH O rtM	v *
rt	rt	rt	H	rt	rS
Λ	>»	p>í	?>	>)	>1
q	q	q	q	q	q
φ	U -	φ	- v	<v>·	o-	' ” · —
- x—.....-	X - · · ··	x -	- ·· x------ ·		-------,----.V. -	—-——
q	q	q	q	f .	q
o	o	o	o	o	o
--—Η---------	Ή—-—	•Η· —	-•--r---f—í_ - i_	-—r-l-	---------------— . --	---------
rC	r-rt	X	X	r—	X
O	o	CJ	CJ	o	o
St			ΤΓ	1	vj·
1	¹	1	X	X	1
. H	t	t	X	X	J.
co	X	ω	O	o	f l~\|

h!

rt <

o rt ω

Ή

XJ

X
l	s_*	1
frt	q	m
>rt	φ	rt
' X	rt	X
Prt í-H	řo.	i-rt
o	P	O
'•‘^4	3
.1	X	1

I 1 i

X X C-!

C\J OJ OJ

X X X o o o

I I I

rrt X O

X

1		I		1		1		1
q		q		q		q		q
o		o		c		o	1	o
rt		rt		rt		rt		rt
X		X				X		X		i—1
o		υ		O		CJ		CJ		Pb
•r!		•rl		rt		•rt		Ή		P
03	r“t	Ό	rt	Ό	rt	T3	r—1	T3	rt	X
1	K. ►o	1	řrt	1	řrt	1	írt	1	;>>	CD
-4-	G	-4'	q	-4-	q	-4-	q	-4-	q	q
	Φ		ÚJ		φ		0)	n	φ	\|
X	9-í	X	X	X	X	X	X	OJ	X	rt

Ό

ΟΊ o- co σ-.

m ít m

O r-t

2& podání s obsahem .200 mg sloučeniny c. 19 a 1 g mléčného’' oři dání d 1 ml 101 vodného rez'Příklad

Tablety pro percrélní ú ČTňhe^Táfký' £

cukin se granuluje po toku pclyvinylpyrrolidon K25* řok se směs protlačí sítem s průměrem ok 3 až 5 mm a usuší. Usušená směs 3,ε protlačí sítem s rozměrem ok x& 0,8 až 1,25 mm a pak se smísí s 0,5.8 g mikrokrystalické celilózy (Avicel PH102), 30 mg sodné soli škrobu s karboxymethylovými skupinami a 2 g stearanu horečnatého,·. Takto získaná směs se ušije k vylisování 10 tablet.

Příklad 3

1/. roztok k místnímu podání

Roztek 1 g sloučeniny č. 15 v 50* ml čištěné vody se smísí s takovým množstvím polyethylenglykólu 400, aby vzniklo-100 ml roztoku.

- 29 Příklad C

1% mast k místnímu.ošetření g kapalné vaseliny se zahřeje na vodní lázn-i spolu s 3,5 g cetylalkoholu (Alfol 16) a 0,1 g chXolesterolu a ke směsí se přidá roztok 1 g sloučeniny č. 19 v 25,4 g Čištěné vody. Pomalým zchlad-nut-ím-se-směs—homogeni-zu-je-na-lOp^g.-masti..---------------------Příklad D

1& injekční roztok (ampule se 100 mg účinné látky) g sloučeniny č. 19 a 0,3 g směsi 2 dílů -me-thy-le-steru..kyseliny .p-.hydroxybenzp.oyé a 1 dílu propylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové se rozpustí ve 300 ml injekční vody a pak se sfiltruje filtrem o velikosti pórů 0,2/Um, čím” dojde ke sterilizaci a odstranění jakéhokoliv pevného podílu.

Pak se směs plní za aseptických podmínek do ampulí o objemu 10 ml.

μ— •F ř í k 1 e d E

Stanovení antimykotické účinnosti slouč-entny -z-řs-kanýc-h-způsObem-pod-le—vyná-lezu—by-l-o-— prováděno in vítro určením minimální inhibiční koncentrace (MHK) u kvasinek, plísní a dermatofytů.

pro tyto., testy byly užity , dva typy

kávasinek, ó typů dermatofytů	a 4 typy plísní:
Trichophyton.mentagrophytes	(Tri.me).) §
Trichophyton rubrum	(Tri.ru.)
Trichophyton verrucosum	(Tri.ve.)
Microsporům canis	(Mi,can.)
Epidermophyton floecosum	(Ep.flo.),
Microsporum gypseum	(Mi.gyp.) '
Candida albicsns	(C.alb.)
Candida tropicalis	(C.tróp.)
Aspergillus fumigatus	(Asp.fu.)
Mucor mucedo plus	(Mu.cu⁺)
lvíucór mucedo minus	(Mu.mu )
Aosidia ramosa	(Abs.ra.)

Stanovení minimální inhibiční koncentrace bylo prováděno postupným ředěním. Objem kapalného živného prostředí byl vždy 4,5 ml na reakční nádobě. .

Sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu 8 roztok byl zředěn sterilní destilovanou vodou na 10 různých koncentrací (100, 50, 25, 12,5, 6,25, 5,12, 1,5&, 0<76, 0,59 o 0,19/Ug/ml).

Z těchto roztoků bylo přidáno vždy 0,5 ml k živnému prostředí. Tímto způsobem bylá^ž^’íšt*ěňá^^hTípaJícl koncentrace v žávném prost ředí 5^ilňčTďRíýla-ft'ezávi~s re zkoušena ve všech Živnvých prostředích také stejné -k-oncentrace-rozpcušt.ědl a.,_ne závisí e na koncentraci^, účinňé, látky.

Současně byl zkoušen ta^é-srovnávscí roztok, který obsahoval pouze.rozpouštědlo v odpoVíd a jfcí^k o ncentr a cl—--_:----Jednotlivé kmeny byly pěstovány na

Saboursudově.prostředí' pivními kvasinkami v sikmy agar) a před zkouškou byly 7 pssážovány ns modifikovaném kapalném Sabouraudcvě prostředí. Pak byly jednotlivé kmeny zpracovány na suspenzi při použití KcFeerlandově prostředí 5 v případě kvasinek a plísní e na McFaerlandovg prostředí 4 - 5 v případě dermatphytů.

IGO/Ul/reekční

Množství očkovacího materiálu bylo nádoba, hustota mikroorganismu bylo

V případě kvasinek 10 /ml, v'případě plíšní- 10'/'ml 4 a v případě dermatofytů 10 /ml. Hodnota pH kapalné živné půdy bylo 6,0. Po naočkování byly organismy pesWvány'T4dnů'^_prý teplroVě” 22~^Cv--~--------~---Nakonec byly stanoveny hodnoty MEK. K tomuto účelu byly zvoleny takové koncentrace, při nichž již nebylo mošno makrodkopicky pozorovat růst organismu. Jako srovnávací sloučenina byl ušit dusičnan 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-((2,4-dichlorfenyl)methoxyethyl)-l-H-imidazol (sloučenina A).

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce II

„. _

r —r mm

____

•

LD

to

tO

D

CM

ro

(V

LD

LA

Cd

Oj

LO

rH

H

O

ro

Λ

n

*>

*

•s

•X

fc,

<

£

d

CM

IO

CM

Oj

D

H

ro

¹ - '

1—í

CM

ri

rH

-

Ol

LO

O

•

1

rH

CM

**

o.

CM

D

LO

3

vt

·*

CM

to

rH

Γ—í

to

LA .

O

CM

Ξ

B

ro

D

·* _ .

*s .

*·

A

**

H

CM

IO

ro

CM

rH

to

D

rH

CM

LD

to

CO

D

LO

«

+

H

CM

o

to

CM

ro-

to

LO

to

.CM

3

^Žg

2

ΠΊ

D

CM

D

o

CM

r—1

ro?

D

H

l~í

rH

4

lA

LO

CM

co.

ω

roj

D

CL

cm

CM

o

LO

i—l

ro-

to

ro-

H

LO '

j

«

3

<

D

CD

o?

O?

ro

O

CM

O

ro

r~i

.

_H . .

H

.

______ . .

(X

CM

LD

LO

CM

to

a?

D

rH

O

H

CM

O

CM

rH

to

CM

t*-

LA

IA

3

•

£

— Ή

-P

^γ'Ο«Τ

'D

^-\'D'

“PO—

-roj—

z—CO “

“O—

rd

rH.....

: —-------

uo

rH

H

3

j

\

CM

to

IO

A

CO

Ol

CM

P>

D

(H

OJ

o

CM

A*

to

ro

i—1

H

•

H

Φ

G

ro

(O

D

to

D.

D

CM

ro?

O

ro

CO

o

—CM~ ‘

—_Μ--_:

' Ϊ

--------

H

ro .

1-i

£

P

CO

to

OJ

CM

CO

CM

co

CM

cn

£

•

ft

ro-

ř^·

OJ -

rt

r-t

' ro-

r-t ' '

m

i-l

- -rr, . -

6J

*H

**

·%

“ 1

ro

O' —

s

no

- O-

o

D

fO

ro

o

^ΓΟ '

O

.ro

„G

’

rO

Λ '

*í o

ro

H*

»

CO

to

CM

íD

CM

CO

ID

CO

t

Ή

•'

o

t-

to

CM

ri

ro-

r-r

H

CM

ro-

2.

£

o.

H

n

**

r*

*1

•s .

W-

t|

r-f

Íp

m

rv

ΡΊ

o

vo

o

/3.

*ri

H

ro

•H

Λ

•

co

to

CM

OJ

CM

LO

D5

D

E-I

£

•

£

ro-

CM

to

' rH

rH

H

CM .

ro

. LO

LA

•H

»rl

ro

«*

A

**

n

A

v\

r*

o

D

CM

fO

ro

D

o

rH

H

M

£

ri

Ό3

•

CD

d·

to

CM

D

QO

CO

cn

o

3

•ri

«

C&

LO

CM ·

rH

to

C—

CO

ro

1

·Η

£

-o-

- -

-·*

R»

·*

«Η·

**

*k

..__

£

H

>

O

ιβ

CD

.o

H

o

O

G

ř ·

•

co

D

to

CM

D

00

CO

cn

»H

•

Γ—

LO

CM

r-t

LO

ro-

H

rH

ro

£

3

H

£

o

rd

D

IO

H

o

4

co

D

LO

to

co

to

cn

4

ro-

LD

t\

CM

o

ro-

CM

ro

D

ro

£

€

*

•fc

VK

»*

*».

A

n

·%

H

E

o

H

D

to

o

D

o

OJ

G

OJ

rH

I · o >o XJ ro . o £ m to D d to. ců σ* o ro rH *rl H rď . r4 rH AJ ω β ·>

Ιί) *

<Λ · -ο ® <!

Lf\	la co	O	LA CO	LA	LA CO	IA		co r-t	LA	LA
A	A	•	—	A	λ	A		«k	A
Í\J	CO	o		Cd	X	co	o	ro	CJ	Co
rH		Lf\		H		r-J	LT\			i—!

<\í	la	CO	CO		co
j—!	CO	rH			Ή	OJ	rH	. lA	irs
	*	a			A	Vk	A	A
Γ*Ί	<0 ·	ΓΊ ‘	LA	LA	co	kO	ΡΊ	Od	OJ
			OJ	Co				rH	rH

• +	IA co	Lf\ OJ	IA co	co 0-	LA
^β—¹ ’	.......A—·	· ^τ-^Γ a^			A
s ε	CO	co	CO	o	co
					rH
		co		ICi	trs
	A	o	o	co	OJ
o,	a	A	A	A	a
	OJ	o	LA	CC	co
< <H	rH		Cd

IA	CM rH	la co	OJ J—)	LCs	trs
A	a	A	A	A
OJ '	ro	CO	>n	co	co
H				rH	r-:
LA	CO	Oj	Oj		OJ
OJ	cg	H	rH	tA	rH
t** ’	A	A	a	A	a
CO·	o	o	('Ί	co	m

. Ů4

Ο • μ

Ο -Ρ

LA OJ X	IA CJ a <o	CO o- A o	OJ H A ro	LA CO	LA A co H	cv rH a ro	LA A CJ r-i	LA A co H	LA CJ	A OJ: i Η
LA	c\l	Oj	LA	LA	CO	OJ		co
CO	rH	r-t	CO	CO	H	rH	LA	ι—1	LA .	LA
A	** ·	A	A		A	A	A	r.	A	A

«

X) • Η

Ο CC

1 -sí- ro	M fi 'CD >		•
	0	r-4	d
1	>o	•H	řo
-	- Φ	^x s	tsa
	o o,	«	• c
	1	a	H
	t-1	w.	4-f

CO	CO	ro	CO	co	ro	ro	OJ	ro	OJ	co
							rH		rH	. H

OJ	OJ	LA	OJ	OJ	LA	<7'	OJ	'O	LA	C\l
H	rH	fc.i	rH	r-i	co	ro	rH	LA .	CO	rH
a	a	A	a	A	A	a	n	A		a
ro	ro	CO	ro	ro -	co	' o	m	rH	CC	‘ n

Cd	OJ	cO	X	Co	LA	o	cA-'	co	CJ	VD
rH	rH	LA ’	r-	r-t	OJ	l-I	c—	H	r-t	Lf\
a	a	A	• A	A	A .	A	A			.
ro	ro	rH	o	ro	CO.	o	O	ro	ro	rH

A. ,«ί· t*W· σι

Η

X

CE

Η • α •Η 00 S ο •Η * k Φ Η >

Η · h ³ t-f C

Ο *H‘ · η ω· η ε

C0 CD

LA	A-		LA	LA	LA	(C-	LA			LA
*k	fk		·»	fk	CJ	A-	OJ	.		OJ
Oj	o	rH	CJ	OJ	»1	•k	*k	A		A
i-t			H	H	' co	O	cO	rH	IA	•cO
									CO
CO	co	lí\	LA	OJ	LA	o	00	CD	OJ	LA
f—i	LA	OJ	OJ	i—I	OJ	rH	A-	LA	rH	OJ
		*k	A	•k	k	*k	*»	A	A	A
ro	r-t	to	CD	ro	co	o	o	rH	ro	cO

OJ	cO	LA	CM	OJ	Í\J	o	CO	co	CO	LA
K	LA	CO	H	H	H	rH	LA	LA	H	CO
A	A	*-.	A	A		A	A	A	A ’	A
(A	' H	Ό	ro	ro	, 'Ά	O	i—1		ro
OJ	CJ	LA	to	LA	LA	o	co	Co .		\Q.
Η'	r4	'Cčl	A-	OJ	OJ	r—1	0-	r-i	LA	. LA
'Λ	A	A	A	A	A	A	A	A	A	A
rO	rO	cO	O	CD		o	O	ro	OJ	rH

ι

Φ >υ >ο ®

ο Η χ ο- χ cc '·ο ι—t r-i ·Η .00 . C\J PO ΓΟ r-t w 3 . ..-....... ... ....

τ(- -<r

Co ,—| rH H -V .· ro <Č

- 35 F ř í k 1 s ó F

Stanovení letálních dávek sloučeniny č. 19 u myší a krys o jednorázovém podání čtyřem skupinám samic a samců bylo .podáno perorálne 0,500, 1000 a 3000 mg/kg uvedené účinné látky.

— ------K-on-tr o 1-ní-m—z-v-í retům by l-o - -p od. áno - - — dvakrát; totéž množství destilované vody.

U zvířat byly pozorovány následují cí klinické příznaky.

Myši: inaktivita,

Krysy: ' inaktivita, * v v * xrece zježená srst, křeče

Výsledky--:· myši LD^samice: více než 1000 mg/kg samci: více než 500 mg/kg méně než 3000 mg/kg méně než 10C0 mg/kg

Krvav: v v samice:	^bOlC0 v .í c e	než	500 mg/kg
samci :	v í c e	než	1000 m. g/Í:

méně než 1000 mg/kg méně než 3000 mg/kg ř· í k 1

Stanovené ΙΙΑθ sloučeniny abseEéhHXxzHKBR 19 u myší •a—kry s—po- ni tře ž-iin-ím—pedán-í—v-M-y—p-ětri-- skup-tnáia—samic a samců v dávce 0 (0,9 á NACI), 12,5, 25,0, ?0,0 a 100 mg/kg.

Byly pozorovány následující klinicxe priznexy:

MyŠ$i: inaktivita, nekrotický ocas

Krysy: inaktivita, nekrotický ocas, křeče

Výsledky: meši LI)^ samice: 84,3- (20,8 - 340,0) mg/kg samci: 42,0 (13,9 - 127,5) mg/kg

Krysy LD^.

samice: 56,1 /35,4- 89,1) mg/kg samci: 70,7 mg/kg

- í k 1 9 <3

Sloučeniny č. mutace u pěti byla zkoušena ne potenciální genové kmenu Salmonella typhiraurium TA 15—*5,

TA 1537m TA 1538, TA 98 a TA 100.

nvlv zkoumány následující končenv v » trace, a to buá se aktivátorem metabolismu (S 9 mix) nebo bez aktivátoru metabolismu.

I: 10, 33,3, 100,0, 333,3, 100Ó ^ug/plotna

ΙΪ: ' 3,3, 10, 33,3, 100, 333-,3 yug/plotna......

Nebvla pozorována žádna mutagenní účinnost, a to ani v přítomnosti, ani v nepřítomnosti aktivátoru metabolismu.

Claims

PATE. HTOVÉ NÁROKY

I. Nové imidazolové deriváty obecného vzorce I

Ar-CH-N-Alk-Y(-CH„) -(Ž) -R„ j 2 n m 2

CHg _N ' . ^(I)J-kde .....-

Ar znamená fenyl, bifenylyl, naftyl, néto thienyl, vždy popřípadě substituovaný atomem halogenu, methylovým zbytkem nebo methoxyskupinou, znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku,

Alk znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku,

Y · znamená atom kyslíku, atom síry, sulfinylový zbytek nebo šulfóhylový zbytek, n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,

-II

Z znamená atom síry nebo sulfinylový zbytek, a znamená celé Číslo 0 nebo 1, přičemž v případě, že Y znamená atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, znamená m 0 a v případě, že Ϊ znamená atom kyslíku, znamená m 1,

R₂ znamená cyklohexyl, dále fenyl, naftyl, bifenyly1 nebo pyridyl, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, methylovým zbytkem nebo methoxyskupinou, jakož:—g-Q _t gčiíťo^ráteks^kyseli no uý* při j a tel-;

né z farmaceutického hlediska,
2. Způsob výroby nových imidazolo vých derivátů, obecného , vzorce I . podle nároku 1, vyznáčující se tím, že se uvede do reakce sloučenin na obecného vzorce II

Ar-CO kde Ar má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III (II)

III

K₇(-Z) -(CH_q) -Y-Alk-HIL· z iii L n z (III) kde',%, Z, m, π, Λ a Alk nají svrchu uvedený vyznán, popřípauě za přítomnosti inartnřnc ředidla 2 taktu získané ' ' i ;.ί i n o s I o u Če n i n y obecná h o_v.z.o r.c.s_I.V_·__: __—

Ar-C = N-Alk-Y(-Cí-L) (Z) -?.₇ ' l Z Π Ííl Z

CIV) i! ·

Ί--^J kde Ar, Alk, Y, Z, í^j ⁿ θ n nají svrchu uvedený 'význam.

• ’ J se redukují., popřípadě za přítomnosti inertního ředidla, .i??·

A· načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce·

I, v němž R^ znamená atom vodíku, převede běžnou alkylací na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ znamená alkyl o

1 až 3 atomech’uhlíku. '
3. Způsob výroby nových imidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t ί m , že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

IV

Λγ-CO !

CH₂ (II) kde Ar má svrchu uvedený význam,^ s aninoalkanolem obecného vzorce V

JI - Alk - OH__ (V) kde Alk má svrchu, uvedený, význam, iminosloučenina obecného vzorce VI

Ar-C = ÍJ-Alk-O!

(V-L) kde Ar a Alk mají svrchu uvedený· význam, získaná jako produkt táto reakce se redukuje a ná hydroxyalkylaminosloučenina obecného vzorce takto získaVII v

Ar-CH-ÍIH-Alk-OH !J-— kde. Ar a Aik nají svrchu uvedený význam, ' se převede na odpovídající hetlogsnalkylaminosloučeninu obecného vzorce VIII

Ar-CH-UH-Alk-Hal

CH₂ (VIII) kde Ar a Alk

Hal mají svrchu uvedený význam a znamená atom halogenu, a tato látka se uvede' do reakce se sloučeninou obecného vzorce IX

HY(-CH_O)J-Z).,-Í\ (IX) .
4. 1*1 Πί ' <

kde Y, Z, π a m mají svrchu uvedený význam,

VI načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R^ znamená arom vodíku, převede běžnou alkylací na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

4. Antimykotický prostředek, vyznačující se t í m, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden nový imidazolový derivát obecného vzorce II podle nároku I,

---2.as-t.up.uj-e.