JPH0278670A - トリアゾール抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｍ業上の利用分野） 本発明は、抗真菌作用を有し、ヒトを含む動物の真１Ｍ
感染の治療に有用でありかつ農業用殺菌剤として有用で
ある新規トリアゾール誘導体に関する。

（発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段） 本発明によれば、次式： で表わされる化合物、および薬学上および農業上許容さ
れるこれらの化合物の塩が提供される。

〔式中、Ｒは、（８）ハロゲンおよびＣＦ、かう各々独
文に選ばれる工ないし３個の置換基で、場合により置換
されていても良いフェニル基；または（ｂ）５−クロロ
ピリジン−２−イル基；のいずれかを表し、 Ｒ′は、 （α」　次の（Ｉ）ないしくＶ）から選択される基によ
りバラ置換されたフェニル基： ■ （ｉＪ　　−Ｎｉｌ　−Ｃ−Ｒ冨 （式中、Ｒ２は’Ｉ　　”４アルキル、Ｃ，−Ｃ，シク
ロアルキル、２−クロロピリジン−３−イル、Ｃｌ−Ｃ
４アルコキシ、アリルオキシおよび（ＣＩ−Ｃ４アルキ
ル）アミノから選択される）； （Ｉ）　　　Ｒ’ −Ｎ−５０．Ｒ” （式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル、ハロー（ＣＩ−０
４アルキル）およびジ−ＣＣ１Ｃ＊アルキル）アミンか
ら選択され、セしてＲ４はＨまたはメチルであるか、あ
るいはＲ１とＲ４とは−緒になってＣ３またはＣ，のア
ルキレン基を形成するン；（ＩＩＩ）　　　Ｎ−Ｃ１ｉ
−ＮＣＣＩ−Ｃ”＊アルキレン基　；（式中、Ｘは０，
５０．’１ｆ、＝Ｉ’ＬＮ−Ｒ”でｈす、ソノ１＆’　
ｋ＠Ｍ、　Ｃ，−Ｃ，７ＡｔｄｔｋマｆｋＺＣ，−Ｃ，
７にカッイルである）； および （式中、Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキルである）；または、
（６Ｊ　　４合により次式 （式中、Ｒ＠はＣ，−Ｃ４アルキルである）で置換され
た２−２３−または４−ピリジニル基のいずれかを表わ
す。〕。

ＣｓおよびＣ４のアルキル基ならびにアルコキシ基およ
びＣ４のアルカノイル基は直鎖または分枝鎖でありうる
。“ハロゲン”とはＦ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　　またはＩ
を意味する。好ましいハロアルキル基は、３−クロロプ
ロプ−１−イルおよび２，２．２−トリフルオロエテル
である。

Ｒが置換されたフェニル基であるとき、これは、たとえ
ば、４−フルオロフェニル、４−クロロプロプ／ｌ／、
４−７’ロモフエニル、４−ヨードフェニル、４−）リ
フルオロメデルフエ二ル、２−フルオロフェニル、２−
／ロロフェニル、２．４−ジクロロフェニル、２ｅ４−
ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２．５−ジフ
ルオロフェニル、２．４．６−ドリフルオロフエニルオ
ヨび４−プロモー２．５−ジフルオロフェニルを含む。

Ｒは１から３個のハロゲン（ＦまたはＣＩが好ましい）
によって置換されたフェニル基、または５−クロロピリ
ジン−２−イル基であることが好ましい。

さらに、Ｒは、ｌまたは２個のノーロゲン置換基によっ
て置換されたフェニル基であることがより好ましい。

最も好ましいＲは、２．４−ジクロロフェニルまたは２
＃４−ジフルオロフェニルである。

Ｒ１は、好ましくは、（４３次式の（：）ないしくＶ）
の官能基の１つでパラ置換されたフェニル基：（ＩＪ　
　　−ＮＢ　−Ｃ−Ｒ冨 式中、Ｒ２は、メチル、２−クロロピリジン−３−イル
、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、あるいはブドー
１−イルアミノである：）Ｃ。

（ｌｉＪ　　−Ｎ　　５ＯｚＲｓ 式中Ｒ４はＢで、Ｒａはメチル、エチル、プロア”−２
−イル、３−／ロロ７”Ｃ１０”−１−イル、１２１２
−トリフルオロエテルもしくはＮ、Ｎ−ジメチルアミノ
である均相Ｒ１とＲ４が共にメチルである均相または、
Ｒ１とＲ４は両方ともいっしょになってプロピレン基を
構成する； ＯｉＤ　　−Ｎ−ＣＭ−Ｎ（ＣＨｓ）、　；式中、Ｘは
、ＳＯ！もしくはＮＲ“　であり、Ｒ５はＨか、または
アセチルである； もしくは のいずれかであるのがよい。

さらに好ましくは、Ｒ１は のいずれかであるのがよい。

本発明はまた、式（ＩＩの化合物の製造の合成中間体と
して有用な、式（Ｉ）で表わされる新規化合物をも提供
する： で定義したものである。

本発明はさらに、式ｔｌ）の化合物もしくはその薬学的
に許容される塩な薬学的に許容される希釈剤もしくは担
体と共に含む化合物の薬学的組成物を提供する。

本発明は、さらにまた、薬剤としての使用するための式
（ＩＩもしくはその薬学的に許容される塩の化合物を提
供する。

また、本発明では、抗真菌剤の製造のための、式１０も
しくはその薬学的に許容される塩の化合物の使用方法に
つい℃も提供する。

本発明はさらに、式（ＩＪの化合物もしくはその農業的
に許容される塩を農業的に許容できる希釈剤もしくは担
体といっしょに含有する。農業（園芸を含む）に使用す
る抗真菌組成物を提供する。

本発明は、さらにまた有効量の式（Ｉ）の化合物もしく
は適宜に薬学的または農業的に受容できるその塩を用い
て、真菌に感染したヒトを含む動物、植物または種子、
もしくは該植物または検子の生育場所を処理することか
らなる、前記動物、他物または梅干の処理方法を提供す
る。

Ｒ１が、次に示す基の１つでバラ置換された７工ニル基
である式（！）の化合物： Ｏ 鱈 −ＮＨ−Ｃ−Ａ”　、−ＮＨ−５０，Ｒａ　。

ＨＥもしくはＩＶ−（ＣＩ−Ｃ，アルキル）であり、Ｒ
１とＨｍは式（Ｉ３での定義と同様である）は、次の中
間体から直接製造できる。

（ＪＩＤ （式中、Ｒは、式（！］での定義と同様である）。

Ｒ１が、式： （式中、Ｒ１は、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ５−Ｃ，シク
ロアルキルもしくは２−クロロピリジン−３−イルであ
る。） である化合物は、化合物（Ｉ１０を、たとえは１　、１
′−カルボニルジイミダゾールのような適当な脱水剤の
存在下、一般式　ＲＭＣＯＯＨのカルボン酸でアシル化
することによって製造できる。好ましくは、Ｒ＊Ｃ０Ｏ
Ｈハ式　Ｒ”ＣＯＣｌ％Ｒ”Ｃ０Ｂｒ　モＬ　（ハ、（
Ｒ”ＣＯ）！０　　の化合物のようにアシル化試薬とし
【機能等価な形で使われるか、または２−クロロニコチ
ン酸と共に使われるのが良く、より好ましくは、活性エ
ステルの形で用いられるのが良い。

そのような活性エステルは、２−クロロニコチン酸と、
例えばＮ−ヒドロキシコノ・り酸イミドもしくは１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールとの間で、１．３−ジシク
ロへキシルカルボジイミドのような適当な脱水剤の存在
下において、その場（（？Ｌｓｉｔｓ　）で作られるの
がよい。代表的には、アシル化は、０℃から還流温度ま
での温度、好ましくは０℃から室温までの温度で、メチ
レンクロライドもしくはテトラヒドロフランのような適
当な有機溶媒中で実施される。そして、酸ハロゲン化物
又は酸無水物を用いたときには、トリエチルアミンもし
くはピリジンのような酸受容体の存在下で実施するのが
好ましい。

Ｒ１が式： ％式％） である化合物は、化合物（２）をトリエチルアミンのよ
うな酸受容体の存在下、式　ＣＩＣ０（Ｃ１−Ｃ，アル
コキシまたはアリルオキシ）のクロ党ホルメートと反応
させることＫより製造する。本反応は代表的には０℃か
ら室温までの温度、好ましくは０℃で、メチレンクロラ
イドのような適当な有機溶媒中で実施する。

Ｒ凰が式： である化合物は、化合物りをＣＩ−Ｃ，アルキルイソシ
アネートと反応させることにより製造する。本反応は代
表的には還流温度までの温度で、好ましく這、、還流温
度でテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中で実
施される。

Ｒ１が式： （式中Ｒ１は式（Ｉ３に定義したとおりである）である
化合物は、化合物（２）を、トリエチルアミン又はピリ
ジンのような適当な酸受容体の存在下に、式（Ｃ１−（
’４アルキルまたはハローＣ’ｌ（’４アルキル〕）・
Ｓｏｔ＠（Ｃ４またはＢデ）で表わされるスル７オニル
ハライド、式（（Ｃ１−’ａアルキルまたはハローＣＣ
ｔＣ＊アルキル）〕５Ｏｔ）＊０で表わされるスルホン
酸無水物もしくは、式（Ｃ１−Ｃ４アルキル）　、ｓｓ
ｏ、ｃｒｔ　で表わせるスルファモイルクロライドと反
応させることにより製造する。本反応は、代表的にはメ
チレンクロライドのような適当な有機溶媒中、０℃から
還流温度までの温度で実施され、スルフォニルノ・ライ
ドもしくはスルホン酸無水物を用いる時には０℃から室
温までの温度で実施するのが好ましく、スルファモイル
クロライドを用いる時には室温から還流温度までの温度
で実施するのが好ましい。

Ｒ１が式： である化合物は、化合物ｕｍを、式（ＣＩ　　Ｃ＋アル
キル）８ＮＣＲ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）！で表わされる
ジメチルもしくはジエチルアセタールと反応させること
により製造する。本反応は、エタノールのような適当な
溶媒中、還流温度までの温度で、好ましくは還流温度で
実施されるのが良い。

Ｒ１が式： である化合物は、化合物口を、ジビニルスルフォンと反
応させることにより製造する。本反応は、エタノールの
ような適当な有機溶媒中、還流温度までの温度で、好ま
しくは還流温度で実施されるのが良い。

Ｒ１が式： （式中、ＸｋｔＯ，ＮＨ４Ｌ　（ｋｔＮ　−（ＣＨＣ４
アルキル）である） である化合物は、次の工程式により、製造する。

化合物（Ｉ１０ （ＶＪ ＺトＺ”はＣ１％Ｂデもしくはメタンスルフォニルオキ
シのような脱離基である。ＺとＺｉはＣ１であることが
好ましい。式中ＸはＮＨまたはＮ−（Ｃ，−Ｃ，アルキ
ル）でおり、式（ＩＶ）の試薬は便宜上、塩酸のような
酸を付加した塩の形で用いられる。本反応は、代表的に
は、還流温度までの温度で、好ましくは、エタノールの
ような適当な有機溶媒中で、還流温度で、炭酸カリウム
のよ５な酸受容体の存在下で実施されるのがよい。

Ｘがｓ　−（Ｃ，−ｃ、アルカノイル）である化合物（
■は、ＸがＮｉｌである化合物（■をＣ，−Ｃ，プルカ
ッイルクロライドもしくはＣ，−Ｃ，アルカノイルブロ
マイドでアシル化するか、または、式（（’ｔ（’ａア
ルカノイル）ｘＯで表される酸無水物でアシル化するこ
とによりｙ１造する。本反応は代表的には０℃から室温
までの温度で、メチレンクロライドのような適当な有機
溶媒中、ピリジンのような酸受容体の存在下で実施され
る。

Ｘ　カＮ−ＣＨ０ｔ’　ｈ　ル化合物（Ｖ）Ｇ！、Ｘｆ
）ＩＮＨテ；Ｉ）る化合物（■を代表的には、アセティ
ツク−７オルミツクアンヒドリドを用いた慣用方法でホ
ルミル化することにより製造する。

Ｒ′が式： である化合物は、化合物（２）をコノ・り酸無水物と反
応させることにより製造する。本反応は、代表的には還
流温度までの温度で、好ましくは、還流温シー 度で、酢酸のような適当な酸性溶媒中実施されるのがよ
い。

Ｒ１が式： と同様である〕 である化合物は、Ｒ１が である化合物（ＩＪを、水酸化ナトリウムのような塩基
の存在下で硫酸ジメチルのような適当、なメチル化試薬
と反応させることにより製造する。本反応は代表的には
、室温で、ＴＨＦ水溶液のような適当な溶媒中実施する
。

Ｒ１が （式中、外は１または２である） である化合物は、Ｒ１が （式中、Ｙは）・口、好ましくはＣ１である）である化
合物（口な、ナトリウムエトキシドのような適当な塩基
の存在下に分子内閉環させることにより装造する。本反
応は典型的には還流温度、もしくは還流温度から少し下
の温度で、エタノールのような過当な有機溶媒中で実施
する。

Ｒ′が式： 義と同様である） である化合物は、Ｒ１が式： である化合物（りを、炭酸水素ナトリウムのような塩基
が中和量存在するなら塩酸塩のような酸付加の塩で用い
てもよい式Ｒ”ＮＨＣＨ，ｃ′００（Ｃ，−Ｃ，７ｐｖ
キル）で表される化合物と反応させることにより製造す
る。本反応は、代表的には還流温度までの温度で行われ
るが、好ましくは、還流温度で、１．４−ジオキサンの
ような適当な有機ｍ媒中で、触媒量の４−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）ピリジンの存在下で行われるのが好まし
い。

Ｒ１が式： （式中、Ｈａは式（ＩＪでの定義と同様である）である
化合物は１次の一般反応式に従って製造できるニー 塩基 一一一一ゆ化合物 本反応は代表的には５０℃から還流温度までの温度で実
施され、好ましくは６０〜１００℃の間で、水素化ナト
リウムもしくは炭酸セシウムのような適当な塩基の存在
下、ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中で
、実施されるのがよい。式（Ｖｌ）の出発物質は既知物
質である。（たとえばＢＰ−Ａ−４４６０５、ＥＰ−Ａ
−６９４４２およびＥ７’−Ｊ−０１０６５１５を参照
されたい）。式（ｖＩＩ）の出発物質もまた既知物質で
あるが（Ｊ＆ｄ。

Ｃｋａｔｎ、、２７．８９４（Ｉ９８４）を参照、また
はそれに類似した方法で製造できる。）、あるいは、例
えば次の製造例の項に述べるように慣用的方法で製造す
ることができる。

式（ＩＩ）と（Ｉ１０の出発物質は次の製造例の項で述
べる慣用的技術で製造できる。

全ての化合物は慣用的方法で単離、精製できる。

化合物に、１つもしくはそれ以上の不斉中心があるとき
、本発明は分割をと、ジアステレオマーを含む非分割型
の両方を包含する。

式（ＩＪの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、無
毒性の酸付加塩を形成する強酸（例えば塩酸、果化水素
酸、硫酸およびメタンスルホン酸）から作られたものを
含む。この種の塩はまた農業用としても有用である。

これらの塩は例えばおおむね等モル量ずつの遊離塩基と
所望の酸とを含む溶液を混合することによって、慣用法
で得ることができ、そして目的とする塩は、それが不溶
性である場合には２通により回収され、あるいは溶媒の
蒸発により回収される。

式（！］の化合物ならびにそれらの薬学的に受容できる
塩は抗真菌薬であり、ヒトを含む動物において真菌感染
を治療目的または予防目的で処置を施すのに有用である
。たとえばこれらはヒトにおいて特にカンジダ属（Ｃａ
ｎｄｉｄα）、トリコフィトンｇ４（Ｔｒイｃｈｏｐル
ｙｔｏｎ）、ミクロスポラムＩＮ４＠ｉｃｒｏ−ｓｐｏ
ｒｕｔｍ）、またはエピデルモフィトン属（Ｅｐｔｄａ
ｒ−ｍｏｐｈｙｇｏｎ）の両種により起こる局所性真菌
感染、あるいはカンジダ・アルビカンス（（、’、ａｌ
　ｂ　ｉ　ｃａｎｓ　）により起こる粘膜感染（たとえ
ば口腔カンジダ症および膣カンジダ症）の治療に有用で
ある。またこれらをたとえばカンジダ・アルビカンス、
クリプトコツカス・ネオフオルマンスＣＣｎｐ感ｏｃｏ
ａｃ％＃ルａｏｆｏｒｔｙｓｎｓ　）、アスペルギルス
−７ラプス（ＡｓｐｍｒｇｉＬｌｓｓ　ｆｌａｗｓａ）
、アスペルギルス・フミガータス（Ａｓｐｍｒｇｔｌｌ
ｓａ　ｆｂｍｔｇａｔ＊ａ入コクシジオイデス属（Ｃｏ
ｃｃｉｄｉｏｉｄｍａ）、バラコクシジオイデス（Ｐａ
ｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄａａ）、ヒストプラズマ属（
Ｈ４ａｔｏｐｌα口ｌ）またはプラストミセス属（ＢＥ
αａｔＯ情νｃａｌｌ）の菌により起こる全身性真菌感
染の治療にも、用いることができる。

本化合物の抗菌活性のイン・ビトロ評価は、適切な培地
中において、特定の微生物の発育を阻止する被試験化合
物の最低発育阻止濃度（ｓｊ、ｃ−）を測定することに
より行うことができる。実際には、被試験化合物を特定
の濃度で含有する一連の寒天平板にたとえばカンジダ・
アルビカンスの標準培養物を接種し、次いで各平板を３
７℃で４８時間培養する。次いで平板を上記真菌の生育
の有無につき調べ、適宜なｍｓ、ｉ、６．値を記録する
。この種の試験に用いられる他の微生物には、アスペル
ギルス・７ミガータス、トリコフィトン５ｐｐｓミクロ
スホラムｓｐｐ、エピデルモフィトン・７０ツコサム（
Ｅ、ｆｌｏｃｅｏｓ％愼）、コクシジオイデス・イミテ
ス（Ｃ，ｉｖｎｔｍｔｔｔｍ）およびトルロプシス・グ
ラブラータ（Ｔｏｒｓｌｏｐｓｔａ　ｇｌａｂｒａｔａ
）が含まれる。

本化合物のイン・ビポ評価は、例えばカンジダ・アルビ
カンスまたはアスペルギルス・７ラブスの菌株を接種し
たマウスに一連の投与量で腹腔内または静脈内注射する
ことＫより、あるいは経口投与することにより行うこと
ができる。活性は、未処理グループのマウスが死亡した
のち、処理グループのマウスが生存することに基ず（。

本化合物が感染の致死作用に対して５０％の保護を与え
る用量（ＰＤｌｏ　）を記録する。

人体に使用するためには式（夏）の抗真菌化合物、なら
びにそれらの塩を単独で投与することが、−般には意図
する投与経路および標準的な製剤の手段に関して選ばれ
る製剤用担体との混合物として投与されるであろう。た
とえば、これらをデンプンもしくは乳糖などの賦形剤を
含有する錠剤の形で、または単独の、もしくを工賦形剤
と混合したカプセルもしくは小卵状態（０ｇ％１ｍ）で
、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシ
ル剤または懸濁剤の形で経口投与することができる。

これらを非仕口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮
下に注射することもできる。非経口投与のためには、他
の物質（たとえば溶液を血液と等張にするのに十分な塩
またはグルコース）を含有する無菌水溶液の形で用いる
ことが最も良い。

患者（ヒト）に経口および非経口投与するためには、式
（Ｉ）の抗真菌化合物ならびにそれらの塩の１日用量の
水準は経口、非経口いずれの経路で投与した場合も０．
０１〜２０′ｍｇ／＃（Ｉ回量まタハ分割した用量で）
であろう。従って本化合物の錠剤またはカプセル剤は、
１回に適宜１個または２個またはそれ以上を投与するた
めに有効化合物５■ないし０．５Ｆを含有するであろう
。いずれにしろ医師が個々の患者に最適と思われる実際
量を判定するであろう。これを工その患者の年令、体重
および反応に応じて変わると思われる。上記の用量は平
均的症例の一例であり、もちろんこれよりも高いかまた
は低い用量範囲が有益である個々の例もありうる。これ
も本発明の範囲に包含される。

あるいは式（すの抗真菌化合物な坐剤または膣坐剤の形
で投与することができ、あるいはこれらをローション、
液剤、クリーム、軟膏または散粉剤の形で局所投与する
こともできる。たとえばこれらをポリエチレングリコー
ルまたは流動パラフィンの水性エマルジョンよりなるク
リーム中に含有させることもでき、あるいはこれらを白
ろうまたは白色軟ろ５基剤ならびに必要と思われる安定
剤および保存剤よりなる軟膏に１〜ｌＯ−の濃度で含有
させることもできる。

式（！］の化合物ならびにそれらの塩は、たとえば種々
のさび病菌、うどんこ病菌およびかびを含む各種の植物
病原菌に対しても有用でちり、従って本化合物はこれら
の病害を駆除または予防するために植物および種子を処
理するのに有用である。

、植物における菌類に対する本化合物の活性のインビト
ロ評価は、前記と同様にしてそれらの最低発育阻止濃度
を測定することにより行うことができる。ただし平板を
３０℃で４８時間またはそれ以上培養したのち生育の有
無につき調べる必要がある。

この種の試験に用いられる微生物にはコクリオボラス・
カルボナム（Ｃｏｃｋｌｔｏｂｏｌｓａ　ｅａｒｂｏｎ
ｓｍ）、ビリキュラリア自オリゼ（Ｐｙｒｉｃｓｌａｒ
ｉａ　ｏｒｙｇａａ）。

グロメレラ・シンギュラータ（Ｇｌｏｍａｒａｌ１６ｅ
ｉｎｇｓｌａｔａ）、ペニシリウム・ジギテイタム（Ｐ
ａｎｔｃｔｌｔｔｓｍ　ｄｉｇｉｔａｔｍｍ）、ボツリ
テス・シネレア（Ｂｏｔｒｙ＊ｉｓ　ｅｉｎａｒａａ）
、およびリゾクトリア・ソラニ（Ｒｋｉｘｏｃｔｏｎｉ
ａ　ａｏｌａｓｔ）が含まれる。

農業用および園芸用には、本化合物およびそれらの農業
上受容できる塩を、その用途および希望する目的１１わ
せて調製された組成物の形で用いることが好ましい。た
とえば、本化合物を散粉剤、または顆粒剤、種子処理剤
（５ａｎｄ　ｄｒａｇｇｉｎｇ）、水性液剤、分散剤ま
たは乳剤、浸漬剤（ｄｉｐ）、スプレー、エアゾールま
たは燻蒸剤の形で施すことができる。分散性の粉末、顆
粒もしくは粒子または使用前に希釈するための濃縮物の
形で組成物を供与することもできる。この種の組成物を
工、農業および園芸の分野で既知でありかつ受容されて
いる普通の担体、希釈剤または補助剤を含有してもよ（
、これらは常法により製造される。これらの組成物は有
効成分な０．０ｌ−９５（岨、＠ｂ）で好ましくは０．
０１％〜１％ｗｇ、を含む。これらの組成物は他の有効
成分、たとえば除草活性もしくは殺虫活性なもつ化合物
、または他の殺真菌剤を含有していてもよい。これらの
化合物および組成物は種々の様式で施すことができる。

たとえばこれらは直接に植物の葉、幹、枝、種子もしく
は根に。

またはそれらが生育している土壌または培養基に施すこ
とができ、またこれらを病害の駆除のみでなく、予防的
に、植物または種子を攻撃から保護するためにも用いる
ことができる。

圃場への使用のためには、有効成分の適用比率は１０ニ
ーカー当り５〜５００Ｆである。

下記の例は本発明を説明するものである。

温度はすべて℃による。

＝：ノー メチレンクロライド２０１１７中、３−（４−（４−（
４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル〕−フェノ
キシ）−２−（２，４−ジクロロ７エ二ル）−１−（Ｉ
＃−１，２，４−）リアゾール−１−イル）プロパン−
２−オール（製造例１、参照）０．２Ｆ（０，３７ミリ
モル）と、トリエチルアミン０．ＩＰ（Ｉミリモル）の
溶液に、０℃にて、メチレンクロライド１ｄ中に溶解さ
せたアセテルクロライド０．１ｊｌ’（Ｉ，２ミリモル
）の溶液を滴下して加えた。加え終えたのち、この混合
物を撹拌しながら０℃でさらに１時間おき、次に、酢酸
エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分離した。

分離した有機相は硫酸マグネジ９ムで乾燥させ、減圧下
で濃縮し、得られたガム様物質を酢酸エテルで細かくす
りつぶし、淡黄色固体として表題化合物０．０９８Ｆ（
収″４４５％）を得た。融点１６９〜１７１℃。

元素分析−二 計算値（ＣｕＨｓｏｃｋＮａ（Ｊｓとして）：Ｃ，５９
，９；Ｈ，５，２；Ｎ、１４．５実側値：（：’、５９
．７；Ｈ，５，０；Ｎ、１４．１ｌ 窒素下で、ＴＨＦ　（Ｉ０１１ｔ）中に２−クロロニコ
ｆンＲＯ，０８７Ｐ　Ｃ０，５５ミリモル）　トＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド０．０６４ＰＣ０，５５ミリモ
ルンを含む溶液に、撹拌しながら、室温で、ｌ。

３−ジシクロへキシルカルボジイミド０．１１４Ｆ（０
，５５ミｌＪモル）を加え、生じた混合物を２時間撹拌
した。２時間後、３−（４−（４−（４−アミノフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕フエノキシ）−２−（２，
４−ジクロロフェニル）−１−（ＩＪ７−１．２．４−
）リアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（製造
例１参照）０．２７Ｊｌ（０，５０ミＩＪモル）を加え
、さらに１８時間撹拌しつづけた。生じた混合物を濾過
して不溶性物質を除き、Ｆ液を減圧下、濃縮した。残渣
を酢酸エチルに溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液
続いて塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。

減圧下で溶媒を除去した後、残渣をメチレンクロライド
（９０）　：イソプロパノール（Ｉ０）　：　０．８８
アンモニア溶液（Ｉ）で溶出することによりシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーな行って精製した。適
当な画分な集め、蒸発させて、表題化合物０．１３５Ｐ
（収率４１％）を得た。融点１５８〜１６０℃。

元素分析１ 計算値（６り−Ｃ１１島らとして）： Ｃ、５８，４；Ｈ、４，５；＃、　１４．４実測値：Ｃ
，５９，０；Ｈ，４，４；Ｎ、１４．１２−（２，４−
ジクロロフェニル）−３−（４−メチレンクロライド５
ａ中に３−（４−（４−（４−アミノフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕フェノキシ）−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−１−（ＩＪ７−１．２．４−トリアゾー
ル−１−イル）プロパン−２−オール（製造例１参照）
０．２２ＰＣ０，４０ミリモル）とトリエチルアミン０
．０５Ｆ（０，４９ミリモル）を含む溶液に、０℃でメ
チルクロロフォルメート０．０４３５ｊ（０，４６ミリ
モル）を加え、生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。

２時間後、さらにメチルクロロフォルメートの０．０５
ＦＣ０，５４ミリモル）を追加分として加え、０℃で２
時間撹拌を続けた。生じた混合物をメチレンクロライド
で希釈し、炭酸水素ナトリウム、次いで塩水で況い、硫
酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、得られ
た泡状物質を酢酸（９０）：イソプロパノール（Ｉ０）
：０．８８アンモニア溶液（Ｉ）で溶出することにより
、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーな行い精
製した。適当な画分な集め、蒸発させて非晶質の固体と
して表題化合物０．０９５Ｆ（収率３９％）を得た。融
点１４２〜１５０℃。

元素分析％： 計算値（’　＊ＪＩｗＣ４Ａ　０４として）：Ｃ，５Ｂ
、３：Ｈ，５，１：Ｎ、１４・０実測値：Ｃ，５Ｂ、６
；Ｈ，５，３’、Ｎ、１３．８−オール 表題化合物はｍ、ｐ、　　１７７〜９℃であり、これは
、実施例３と同様の方法により、出発物質として同じア
ニリン誘導体とアリルクロロ７オルメートから製造した
。

元素分析−二 計算値（Ｃ３１Ｈ，２Ｃ４！Ｖ＠０．として）：Ｃ，５
９，７；＃、５，２；＃、１３．５実側値：Ｃ，５９，
９；Ｈ１５，３；＃、１３．３ンー２−オール 菌 ０℃で、メチレンクロライド２０１１１ｔ中に、３−（
４−（：４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−
イル〕フェノキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル
）−１−（Ｉｆ／−１，２，４−）リアゾール−１−イ
ルノプロパンー２−オール（製造例１参照）　０．１８
ＰＣ０，３３ミリモル〕およびトリエテルアξｙｏ、１
ｐ（ｉミリモル）を含む溶液に、エナルクロロフオルメ
ー）　０．ＩＰ　（０，９２ミリモル）を加え、生じた
混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナト
リウム、次いで塩水で洗い、硫酸マグネジ９ムで乾燥さ
せた。減圧下で濃縮することＫより粗生成物を得、これ
を酢酸エチル（９２）　：イソプロパノール１８）：０
．８８ア／モニア溶液（υで溶出することにより、シリ
カゲルの７ラツシユクロマトグラフイーを行って精製し
た。′ＪＩｉ当な両分を集め、蒸発させて、淡黄色固体
の表題化合物０．１２ＦＣ収率５９％）を得た。

融点１７４〜１７６℃。

計算値（Ｃｓ）騙ＣＩ、Ｎ、０．として）；Ｃ，５Ｂ、
９；Ｈ，５，３；Ｎ、１３．７実測値：（’、　５９．
４　；Ｈ、５，０；Ｎ、　１３．７Ｔ　ＨＦ　５　ｔｒ
ｉ中に３−（４−［４−（４−アミノフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕フェノキシ〕−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−１−（ＩＢ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロパン−２−オール（製造例１を参照）
０．２り（０，３７ミリモル）および二−プテルイソシ
アネー）０．１３Ｆ（Ｉ，０ミリモル）を含む溶液を、
還流下に１８時間加熱した。溶媒は減圧ａｍにより除去
し、生成物は、メチレンクロライド（９０）　：イソプ
ロパノール（Ｉ０）：　０．８８アンモニア溶液（υで
溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーを
行って精製した。適当な両分を集め、蒸発させて、表題
化合物０．１７Ｐ（収率７２％）を得た。融点１４１〜
１４４℃。

元素分析−二 計算値（ＣｕＨａＣｌｌｚｌｉｔＯｓとして）：（’　
ｓ　６０−２　；　Ｈ＃　５−８　ｓ　Ｎ　−１５，３
実測値：（Ｉ’、５９．６；ｆｆ、５．５；＃、１５．
１Ｅ ０℃において、メチレンクロライド中に３−（４−（４
−（４−アミノフェニルンビペラジンー１−イル〕フェ
ノキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニルンー１−［
ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル］フロパン
ー２−オールＣｆｆ造何例１参照０．２２Ｆ（０，４ミ
リモル）およびトリエチルアミン０．０５ＰＣ０，４９
ミリモル）を含む溶液に、メチレンクロライド１ＩＬｔ
中にメタンスル７オニルクロライド０．０５２ＰＣ０，
４５ミリモル）を含む溶液を１滴ずつ加え、混合物を０
℃で２時間撹拌した。２時間後、さらに、メタンスルフ
ォニルクロライド０．０５ＦＣ０，４３ミリモル）を加
え、０℃でさらに２時間撹拌しつづけた。それから、反
応を炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてとめ、メチレン
クロライドで抽出した。有機相な塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、泡状物質を得た
。酢酸エチル（９０）：イソプロパノール（Ｉ０）：　
０．８８アンモニア溶液（Ｉ）で溶出することにより、
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーな行なって
精製した。適当な画分な集め、蒸発させて、表題化合物
０．１３５Ｆ（収率５Ｂ−）を得た。融点１００〜１０
２℃。

元素分析Ｓ＝ 計算値（Ｃｕ’ｍ’４八〇、Ｓとして）：Ｃ，５４，４
：Ｂ、４．９；Ｎ、１３・６実測値：Ｃ，５４，３；Ｈ
，４，９；Ｎ、１３．２ＣＩ ＴＨＦｌ　ＯＮ中に実施例７の生成物０．２５３’（０
，４ミリモル）を含む溶液に、水１ｔｉｔ中に水酸化ナ
トリウム０゜ｏｘｓｐ（ｏ、４ｓミリモル）を含む溶液
を加え、次いでジメチル硫ａＩＯ，０６２Ｆ（０，４８
ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。

１時間後、水ＩＮ中に水酸化ナトリウム０．０１８ＰＣ
０，４５ミリモル）を含む溶液をさらに加え、次いで２
時間後ジメチル硫酸０．０１２５’　（０，０９ミリモ
ルンを再び加え、１時間撹拌しつづけた。反応を２Ｎ塩
酸を加えて止め。

混合物を室温で１晩放置した。生じた混合物を５Ｎ水酸
化ナトリウム溶液で塩基性にし、メチレンクロライドで
抽出した。１つにあわせた有機抽出物を塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、泡状物質
（ｏ、２３ｐ）を得た。

これをメチレンクロライド（Ｉ５０）：インプロパノー
ル（Ｉ０）：ジエナルアミン（Ｉ）で溶出することによ
り、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトクラフィー
な行ない、精製した。適当な両分をおつめ、蒸発させて
、表題化合物０．０８１ｙ（収率３２％）を得た。融点
９０〜９３℃。

元素分析％： 計算値（ＣｎＨｓ＊Ｃ＆八〇、Ｓとしへ）：Ｃ，５５，
１；＃　、　５．１　；Ａ’、　１３．３実測値：Ｃ，
５４，８；Ｈ，５，１；Ｎ、１３．０Ｌニユエ又エエニ
上ユヱ！二上二１−土色火Ａ巳０℃において、メチレン
クロライド１５継中に３−（４−［：４−（４−アミノ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕フェノキシ）−２−
（２，４−ジクロロフェニル）−１−（ｌＢ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）フロパン−２−オール（
ＩＩ造例１参照）０．１９８ＦＣ０，３６ミリモル）お
よびピリジン０．０４ＪＦ（０，５０ミリモル）を含む
溶液に、メチレンクロライド１１中にエタンスルホニル
クロライド０．０５４ＰＣ０，３９ミリモル）を含む溶
液を１滴ずつ加えた。生じた混合物をθ。

で２時間撹拌したのち、さらに室温で１８時間撹拌した
。混合物をクエン酸水溶液次いで水で洗い、有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒をａｍ除去
した後、残渣な、メチレンクロライド（９７，５）：メ
タノール（２，５）：０゜８８アンモニア溶液（０，３
）で溶出することによりシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーな行って精製した。適当な画分を集め、蒸
発させて泡状の表題化合物０．１３６ｊｊ（収率６０％
）を得た。融点８８〜９０℃。

元素分析１ 計算値（Ｃｔｊ−（’４八ｑＳ、イＨ，０として〕：Ｃ
，５２，８８；１１，５．３２：Ｎ、１２．７７実測値
：Ｃ，５２，９Ｓ；Ｈ，５，０１：Ｎ、１２．５８フェ
ニル）ピペラジン−１−イル）７エ／キ’／）Ｃ’１ メチレンクロライド２０Ｗｉｔ中に３−（４−（４−（
４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル〕フェノキ
シ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｉ７
／−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−
２−オール（製造例１参照）０．２Ｆ（０，３７ミリモ
ル）およびピリジン０．０６Ｆ（０，７５ミリモル）を
含む溶液に、０℃で、２−フロパンスルホン酸クロライ
ｌ’０．０９５ｊｊ（０，６６ミリモル）を加え、反応
混合物を０℃で２時間、次いで室温で２４時間撹拌した
。さらに、２−プロパンスルホン酸クロライ）”　０．
０５５ｊ（０，０３５ミリモル）を加え、さらに、その
２４時間後にもＷえた。２４時間撹拌したのち、クエン
酸水溶液を加え工反応を止め、有機相を分離し、水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した
のち、黒色残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラ
フィーを行なって酢酸エチルにて溶出することにより精
製した。適当な画分な集め、蒸発させて泡状の標題化合
物０．１７２ｊ’（収率７２％〕を得た。融点７４〜７
５℃。

元素分析９６＝ 計算値（ｔ”、１１．Ｃ１ＡＵ、Ｓル匹Ｂ、ＣυＵＣ，
Ｈ，として）：Ｃ，５５，７７；＆、５．３９；＃、１
２．５９実徂ｊ値二〇、５５．５８；Ｈ，５，４９；Ｎ
、１２．３２２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−
（ＬＨＣ′！ メチレンクロライド２０ｄ中に３−（４−（４−（４−
アミノフェニル）ピペラジン−１−イル〕フェノキシ）
−２−（２，４−ジクロロフェニルン−１−（ＩＢ−１
，２，４−）リアゾール−１−イル）プロパン−２−オ
ール（製造例１参ｆｉ）０．２Ｆ（０゜３７ミリモル）
およびピリジン０．０６Ｆ（０，７５Ｍリモル）を含む
溶液に、０℃でメチレンクロライド１ｌｌｊ中に２．２
．２−）リフルオロエタンスルホン酸クロライド０゜０
９５　Ｆ（０，５２ミリモル）を含む溶液を１／ｉｉｉ
ずつ加え、生じた混合物を０．５時間撹拌した。クエン
酸水溶液を加えて反応を止め、有機相を分離し、水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に濃縮し、
残渣を酢酸エチル（８０）：ヘキサン（２０）で溶出す
ることによりシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーな行なって精製した。適当な両分を集め、蒸発
させ工、泡状の表題化合物０．１５９Ｆ（収率６２％）
を得た。融点７４〜７５℃。

元素分析％： 計算値（Ｃ１，烏。ｃｔ、ｐ、Ｎ６ｏ、ｓとして）：Ｃ
，５０，８０；Ｈ、４，２２；Ｎ、　１２．２６実測値
：Ｃ，５１，１０：Ｈ，４，２６；Ｎ、１２．１９３−
（４−（４−（４−（３−クロロプロノずンスメテレ／
クロライド１５ＩＬｔ中に３−（４−［４＝（４−アミ
ノフェニル）ピペラジン−１−イル〕−２−（２，４−
ジクロロフェニル）−１−（ＩＨ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール（製造例１参
照）　０．２５’　（０，３７ミリモル）およびピリジ
ン０゜ＩＰ（Ｉ，２ミリモル）を含む溶液に、０℃で、
メチレンクロライド１１７中に３−クロロプロパンスル
ホン酸クロライド０．０７２Ｆ（０，４ミリモル）を含
む溶液を１滴ずつ加えた。生ずる混合物を０℃で２時間
撹拌し、さらに、３−クロロプロパンスルホン酸クロラ
イド０．０３６ｙ　（０，２ミリモル）を加え、室温で
一晩撹拌しつづけた。反応混合物にクエン酸水浴液を加
えて反応を止め、有機相を分離し、水で洗った。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で有機相を濃縮し、得られ
たガム状物質を、酢酸エチルで俗用するシリカゲルの７
ラツシエカラムクロマトグラフイーを行なって猜製した
。適当な両分を集め、蒸発させて、泡状の表題化合物ｏ
、２４Ｐ（収率９６％）１に得た。融点８０〜８１℃。

元素分析ｑｂ： 計算値（Ｃ５ｃＪｕｃｌｓ八Ｏ，Ｓとして）Ｃ，５２，
９８；Ｂ、４．８６；Ｎ、１２．３６実側値：Ｃ，５２
，８７；Ｈ、４，７３；Ｎ、　１１．９７−オール ナトリウムエトキシド（水酸化ナトリウム〔６０％油中
分散液、０．０１　Ｆ、　０．２５ミリモル〕をエタノ
ール１０ＩＬｔに加えて製造した）の溶液に実施例１２
の生成物０．１４ＪＰ（０，２ミリモル）を加え、生じ
た混合物を７０℃で２時間加熱した。

減圧下でｆａｍして溶媒を除き、残渣をメチレンクロラ
イドと水とに分配した。２つの相を分離後、有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し℃ガム様物質
を得た。これをヘキサン中で細か（すりつぶして、表題
化合物０，１１り（収率８１％）を得た。融点１１３℃
。

元素分析％： 計算値（Ｃ晶Ｃ４八ｑＳとし℃）： Ｃ，５５，２１；＃、５．０６；＃、１２．８８実測値
：Ｃ，５５，３０；Ｈ，４，９８；Ｎ、１２．５０ｔ メチレンクロライド２５１７中に３−（４−（４−（４
−７ミ／フエニル）ピペラジン−１−イル〕フェノキシ
）−２−（２，４−ジフルオロ７エ二ル）−１−（Ｉ＃
−１，２，４−）リアゾール−１−イル）プロパン−２
−オール（製ａ例３参照）０．４ｊｊ（０，７９ミリモ
ル）およびピリジン０．０８７（Ｉ，０ミリモル）を含
む溶液に、０℃で、メチレンクロライド１ＩＬｔ中にメ
タンスルホン酸クロライド０．０９０ｊｊ（０，７９ミ
リモル）を含む溶液を加え、生じた混合物を室温で１晩
撹拌した。その後、再び、メタンスルホン酸クロライド
０．０３Ｆ（０，２６ミｌＪモル）を加え、２４時間撹
拌を続けた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を加
えて反応をとめ、有機相を分離し塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮したのち、シリカゲ
ル上で酢酸エチル（９８）　：　０．８８アンモニア溶
液（２）で溶出することにより、フラッシュクロマトグ
ラフィーな行なって、表題化合物を精製した。適当な画
分を集め、蒸発させて、表題化合物０．２８５Ｐ（収率
６１チ）を得た。融点１５８〜１５９℃。

元素分析チ； 計算値（ＣｕＨｙｓＦｚＮａ０４Ｓ　−’７；　Ｈ，０
として）：Ｃ，５７，０４；Ｈ，５，０９”、Ｎ、１４
．２６実測値：（Ｉ：’、５６．８０；ｆｆ、５．１４
；＃、１３．９８イル）−アミノコフェニル）ピペラジ
ン−１−イδ！ メチレンクロライド５ＩＬｔ中に３−（４−Ｃ４−（４
−７ミノフエニル）ピペラジン−１−イル〕フェノキシ
）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（ＩＨ−
１，２，４−）リアゾール−１−イル）プロパン−２−
オール（Ｈ何例１　参照）０．２２３Ｆ　（０，４０ミ
リモル）、トリエチルアミン０．０５り（０，４９ミリ
モル）およびジメチルスルファモイルクロライド０．０
６４Ｆ（０，４５ミリモルンを含む混合物を、還流状態
で２４時間加熱した。ジメチルスルファモイルクロライ
ド０．０５７（０，３５ミリモル）をさらに加えて、還
流をさらに２４時間おこなった。反応混合物を冷却し、
酢酸エチルで希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶
液、次に塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下で溶媒を濃縮し、シリカゲル上で、酢酸エチ
ル（９０）：イソプロパノール（Ｉ０）ニジエテルアミ
ン（υで溶出することにより、フラッシュカラムクロマ
トグラフィーな行なって、精製した。適当な画分な集め
、蒸発させて、表題化合物０．０７２５’（収率２８Ｌ
）！得？、：。融点９０〜９５℃。

元素分析ｑｂ： 計算値（Ｃ−−Ｃ４Ａｌｒ　Ｏ，Ｓとして）：Ｃ、５３
，９；Ｈ，５，１；ｊ’Ｖ、　１５゜２実６１１１値：
Ｃ，５３，５；１１，５．３；Ｎ、、１４．９実施例１
６゜ ＃−（４−［４−（４−（２−（２，４−ジクロ３−（
４−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕フェノキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニルン
−１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
フロノ櫂ンー２−オール（製造例１参照）０．１９８ｊ
’（０，３７ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドジエチルアセタール０．０８６ｊｊ（０，５８ミ
リモル）、の混合物をエタノール１０ｄ中、還流状態で
Ｓ！、５時間加熱した。エタノールを蒸留により除き、
さらにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ル０．０４３３ｊ（０，２９ミリモル）とエタノール５
―を加え、蒸留をつづけエエタノールを除いた。

生じた混合物を減圧下でキシレン２Ｘ１０１ｕと共沸さ
せ、残渣をエーテル／ヘキサンと摩砕した。

得られた固体を酢酸エテル／ヘキサンで再結晶し、表題
化合物ｏ、ｔ７７ＰＣ収軍７９％）を得た。融点１３１
〜１３２℃。

元素分析％： 計算値（Ｃ’ｗＨｕＣｋＮｔへ・’ＡＨｔＯとして）：
Ｃ，５９，７０；ｌｉ、５．６３；Ｎ、１６．２５実測
値：Ｃ，５９，８８；＃、５．５６；＃、１６．３０４
−（４−（Ｉ−ピペラジ品ル〕フェニル）−ピペラジン
−１−イル〕フェノキシ）−１−（ＩＣ！ エタノール２０１１７中に３−（４−Ｃ４−（４−アミ
ノフェニル）ピペラジン−１−イル〕フェノキシ）−２
−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（ｌＨ−１，２
，４−）リアゾール−１−イル）プロパン−２−オール
（製造例１　）　０．８ｊ’（Ｉ，４８ミリモルン、ビ
ス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩０．２７１！　（
Ｉ，５０ミリモル〕および炭酸カリウム０．２７６ｊ’
（２，０ミリモル〕を含む混合物を還流状態で１９０時
間加熱した。その後、減圧下で濃縮して溶媒を除き、残
渣な、メチレンクロライドと水とに分配した。有機相を
分離し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し工、減圧
下で濃縮した。残液のガム様物質を、シリカゲル上で、
メチレンクロライド（９３）：メタノール（７）　：　
０．８８アンモニア溶液（υで溶出することによりフラ
ツシエカラムクロマトグラフイーな行なって精製した。

過当な画分な集め、蒸発させて、表題化合物０．２５２
１（収率２８％）を得た。融点１５０〜１５１Ｃ０ 元素分析％： 計算値（Ｃ□４Ｃ４ん偽、Ｃ属、ｄとして）：Ｃ，６０
，００；ｆｆ、６．０９；Ａ’、１５．３１実側値：Ｃ
”、６０．１８；＃ｓ５．８２；＃、１５．３８ｙ−１
−イル〕フェニル）ピペラジン−１−イル〕フェノキシ
）−２−（２，４−ジクロロフェニル）メチレンクロラ
イド１０威中に実施例１７の生成物０．１５２．Ｆ　（
０，２５ミリモルンおよびピリジン０．０６５ｇ（０，
７５ミ！ｊモル）を含む浴液に無水酢酸０．０３５Ｆ（
０，３４ミリモル）を１簡ずつ加え、生じた混合物を室
温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応
を止め、有機相を分離し、水相をメチレンクロライドで
再抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣な、シリカ
ゲル上で酢酸エチル（９２）ニジエテルアミン（８Ｊで
溶出することにより、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーな行なって、精製した。適当な画分な集め、蒸発さ
せ工、表題化合物０．１１９Ｆ（収率６７チ）を得た。

融点１３０〜１３１℃。

元素分析％： 計算値（Ｃｓ５ＨｓｖＣｌｔＡＩＦＯｓ　、　２　ＣＨ
，ＯＨとして〕：Ｃ，５Ｂ、８２：ＩＩ、６．３０；Ｎ
、１３．７２冥測値：Ｃ，５８，３１；ｕ、６．４０；
＃、１３．４８Ｅ ３−（４−（４−（４−７ミノフエニル）ピペラジン−
１−イル〕フェノキシ）−２−＜２．４−ジクロロフェ
ニル）−１−（Ｉ＃−１，２，４−トリアソール−１−
イルンフロパンー２−オー＃（、Ｉｇｉ！造例１何例Ｊ
ｔ１．２６５Ｆｇ（０，４９ミリ”ｅｋ）、ジビニルス
ルホン０．２Ｆ（Ｉ，６ミリモル）ｉｄよびエタノール
２０ｊｌｌＪの混合物を還流状態で７時間加熱した。冷
却後、沈殿をＰ遇して除き、シリカゲル上で酢酸エチル
で溶出することにより、フラッシュカラムクロマトグラ
フィーな行って精製した。

適当な画分な集め、蒸発させて、表題化合物０．２０３
ＰＣ収ｙ４５９％）を得た。融点９１〜９２℃。

元素分析％： 計算値（Ｃｓ１ＨｕＣ＆八〇、Ｓ・イ礪ＣＯＯら属とし
て）：Ｃ，５６，４９；Ｈ，５，４２；Ｎ、１１．９８
実測値：Ｃ，５５，９３；Ｈ，５，２５；Ｎ、１１．９
３酢＠３ｙａ中に３−（４−（４−（４−７ミ／フエニ
ル）ピペラジン−１−イル〕フエノキシ）−２−（２，
４−ジクロロフェニル）−１−（ＩＨ−１，２，４−）
リアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（製造例
１参照）０．２ＰＣ０，３７ミリモル）および、コハク
酸無水物０．０５ｊｊ（０，！Ｍリモル）ｙ！−含む溶
液を還流状態で４時間加熱した。溶液を冷却し、減圧下
で濃縮して溶媒を除き、得られたガム様物質をインプロ
パツールで細か（すりつぶし、固体０．１６５Ｆを得た
。この固体物質を、シリカゲル上でメチレンクロライド
（９０）　；イソプロパツール（Ｉ０）　：酢酸（Ｉ）
で溶出することにより、フラッシュカラムクロマトグラ
フィーを行つ工、精製した。適当な両分を集め、蒸発さ
せて表題化合物０．０７２Ｆ（収率３１％）を得た。融
点２１２〜２１６℃。

元素分析％： 計算値ＣＣｕＨｍＣ６ａＮｇ、０４トＬ”Ｃ）　：Ｃ，
５９，９；Ｈ，４，９’、Ｎ、１３．５実測値：Ｃ，５
９，７；Ｈ，４，６；Ｎ、１３．６４−ジオン １，４−ジオキサン３Ｑｍｊ中に２−　（２，４−ジク
ロロフェニル）−３−（４−（４−（４−フェノキシカ
ルボニルアミノフェニル）ピペラジン−１−イル〕フェ
ノキシ）−１−（Ｉ＃−ｘ、ｚ。

４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オー＃（
ａ造ｆｌ１２参Ｍ）　０．３　Ｆ　（０，４５ミｌＪ％
ル）、サルコシンエテルエステルｍ１ｆｆ１０．０９　
Ｆ　（０，５８ミリモル）、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン０．０３５ｊ（０，２４ミリモル）およ
び炭酸水素ナトリウム０．０９１（Ｉ，ミリモル）を含
む混合物を還流状態で１８時間加熱した。冷却後、混合
物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、有機相を塩水
で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥したのち、有機相を
減圧下でａＪＩ！シて、ガム様物質を得た。これをエー
テルで摩砕し、淡黄色固体０．２６０２を得た。この固
体物質をシリカゲル上で、メチレンクロライド（９０）
：イソプロパツール（Ｉ０）：酢酸（０，２）で溶出す
ることによりフラッシュカラムクロマトグラフィーを行
って、精製した。適当な画分な集めて蒸発させて、無色
固体として表題化合物０．１３Ｆ（収率４５チ）を得た
。融点２１３〜２１５℃。

元素分析％： 計算値（Ｃｓ＋ＨｕＣ１ｍ）ｈＯ＊として）：Ｃ，５ｇ
、５　；＃、　４．９　；＃、　１５．４実＃１値：　
Ｃ、５８，２；＃　、　４．８　；＃、　１５．０ラジ
ンー１−イル〕フェニル）−１，２，４−）リアゾリン
−３−オン （４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕フェニルンー１．２．４−）リアゾリン−３−オン
０．５３Ｆ（Ｉ，３５ミリモル）を含む溶液に、水素化
ナトリ９ム（６０％油中分散液、０．０４２５ｊ（Ｉ，
０５ミリモル）、使用前に乾燥ＴＨＦで洗い、油を除い
た。）を加え、混合物を窒素下で１時間撹拌した。つい
で、ＤＭＦｌｕ中に２−（２，４−ジクロロフェニル）
−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメ
チル）オキシラン０．３２０１（Ｉ，１８ミリモル）を
含む溶液を加え、混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合
物を冷卸し、水を加えて反応を止め、水相を酢酸エチル
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥したのち、有機相
を減圧下でＳａｔ、、残った油状物質をシリカゲル上で
、まず、エーテル（４９７）：エタノール（３Ｊ：　０
．８８アンモニア溶液（υで浴出し、久にエーテル（２
９７）：エタノール（３）　：　０．８　ｇアンモニア
溶液（Ｉ３に変え℃溶出することによつ工フラツシエカ
ラムクロマトグラフイーを行りＣａ袈した。適当な画分
を果め、蒸発させて黄色泡状の表題化合物０．１４Ｆ（
収率１９％）を得た。融点８２℃。

元素分析−二 計算値（Ｃｕ”５ｓＣ１ｘ！’ｓＯｓとして）：（’、
５９．７３；Ｈ，５，４３；ｊＶ、１６．８９実測値：
Ｃ，５９，６３；Ｈ，５，５６；Ｎ、１６．６２ゾール
−１−イルンフロパン−２−オールＣ！ ＤＭ１１Ｂ就中に２−（２，４−ジクロロ７エ二ル）−
２−（Ｉ＃−１，２，４−）リアゾール−１−イルメチ
ル）オキシラン０．３ＦＣ１，１ミリモル）、４−（４
−［４−ハイドロキシフェニル〕−ピペラジン−１−イ
ル）ピリジン（ｌｉｔ造例造影４参照、１９１（０，７
５ミリモル）および、炭酸セシウム０．２９ＰＣ０，８
９ミリモル）を含む混合物を８０℃、窒素気体下で１８
時間加熱した。Ｉ）ＭＰを減圧下で濃縮により除き、残
渣を水で処理し、メチレンクロライドで抽出した。有機
相を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し℃、減圧下で
＃癲した。残渣を、シリカゲル上でメチレンクロライド
（９４）：メタノール（６３：　０．８８アンモニア＠
液（４３で溶出することにより、フラッシュカラムクロ
マトグラフィーを行り℃、横裂した。適当な画分を集め
て蒸発させて、表題化合物０．２５Ｆ（収率４４％）を
得た。編点９８〜９９℃。

元素分析チ； 計算値（ＣｕＨＨＣ’１ｌｚＮ＠０１−％Ｅ、Ｏとして
）：Ｃ，５７，９３；Ｈ，５，１１；Ｎ、１５．６０実
側値：Ｃ，５Ｂ、１２；Ｂ、５．０７；Ｎ、１５．３９
Ｄｉ１１５ｍｔ中に２−（２，４−ジクロロ７エｓ−ル
）−２−＜１１１−１．２．４−ト９アｌ　　ｋ−１−
イルメチル）オキシラン０．３ｐ（Ｉ，１ミリモル）、
２−（２−ブチル）−４−（２−［４−（４”イドロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル〕ピリジン−５−イ
ル）−１，２，４−トリアゾリン−３−オン（製造例５
参照）０．２６３ノ（０，ロアミリモル）および炭酸セ
シウム０．２９り（０，８９ミリモル］を含む混合物を
８０℃で６時間加熱した。減圧下で１ｌＪｌｉｉｉＬ、
″ＣＣ浴上除き、残渣を減圧下でキシレン２ｘ２Ｑａ６
と共沸さゼた。得られた物質をメチレンクロライドと水
とに分配し、水相を分離して、メチレンクロライドで再
抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残った物質をシ
リカゲル上で、メチレンクロライド（９７）　：メタノ
ール（３７：　０．８８アン七ニア溶液（υで溶出する
ことにより、７ラツシエカラムクロマトグラフイーな行
つ１精製した。適当な画分な集め工蒸発させて得た生成
物をさらに、シリカゲル上でメテレンクロライド（９４
，５）：メタノール（５，５Ｊ：０．８８アンモニア溶
液（４，５）で浴出させフラッシュカラムクロマトグラ
フィーを行って精製した。

適当な両分を集めて、蒸発させたのち得られた物質なヘ
キサンで細かくすりつぶし、表題化合物９．１６Ｆ（収
率３６％）を得た。融点８４〜８７℃。

元素分析チ： 計算値（Ｃｓｄ−Ｃ６ｍへらとして）：Ｃ，Ｓ７．Ｂ；
Ｈ，５，３；Ｉｔ、１９．０’ｌ１ｍ１１値二〇、　５
８．３；Ｍ、５．６”、Ｎ、　１７．７ｄＭＲＣ３００
Ｃ５０Ｏ、ＣＤＣＩｍ）δ−０，９（ｇ　、　３Ｂ）、
１．４（Ｉ，３Ｈ）、１．８（ｓ、２＃）、３．２（ｓ
、４＃）、３．７５（ｓ、４Ｈ）、４．３（４，ＩＨ）
、４．４５（鶴、２Ｂ）、５．１（惰、２Ｂ）、６．７
８（ｄ、ＩＭ）、６．８５（ｄ。

２８）、６．９５Ｃ４，２１１）、７．２５（ｊ、！＃
）、７．４（ａ、ＩＢ）、７．６（ａ、１＃）、７．７
５（４゜２ｕ）、７．９５（ａ、１＃）、８．０５（ａ
、１ｄ）、８．１５　（ａ　、　１＃　）　ｐｐｍ。

実施例２５゜ 表題化合物（融点１４４〜１４５℃）は、実施例２４と
同様の方法により、同じエポキシドおよび２−（２−ブ
チル）−４−（５−（４−（４−ハイドロキシフェニル
）ピペラジン−１−イルコピリジン−２−イル）−１，
２，４−トリアゾリン−３−オン（製造例６参照）から
製造した。２度目のフラッシュクロマトグラフィーでの
精製段階におい℃、酢酸エテル（９６）：メタノール（
４）を溶出剤に用いた。最後の摩砕操作は不要であった
。

元素分析％： 計算値ＣＣｎ１ｌｕＣ＆へ偽として）：Ｃ，５７，８３
；Ｈ，５，２’ｌ；Ｎ、１８．９８実測値：Ｃ，５７，
９４；Ｈ，５，２４；Ｎ、１８．７０実施例２６゜ ＤＭＦｌｏ−中に２−（５−クロロピリジン−２−イル
）−２−（Ｉ＃−１，２，４−）リアゾール−１−イル
メチル）オキシラン（ＥＰ−Ａ−０１０６５１５錠照）
０．１１ＳＦ（０，４８ミリモル）、２−（２−ブチル
）−４−（４−（４−（４−ハイドロキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕フェニル）−１，２，４−）リア
ゾリン−３−オン０．２　ｆ　（０，５ミリモル）およ
び炭酸セシウム０．３ｒ（０，９ミリモル）を含む混合
物を６０℃で１．５時間加熱した。その後、この混合物
にエポキシドｏ、１１ｓｒ（ｏ、４ｓミリモル）をさら
に加え、６０℃で一晩加熱しつづけた。冷却後、減圧下
でＩＩＩＭして溶媒を除き、残渣をメチレンクロライド
と水とに分配した。水相を分離し、メチレンクロライド
で抽出し【有機抽出物を合わせて、水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で＃縮したのち、残渣をシ
リカゲル上で酢酸エチル（９９）：　０．８８アンモニ
ア溶液（Ｉ）で浴出することにより、フラッシュカラム
クロマトグラフィーな行って精央した。適当な画分な集
め、蒸発させて、表題化合物０．１１５Ｆ（収率３６％
）を得た。融点１５１〜１５２℃。

元素分析％： 計算値ＣＣ５Ｊｓ、Ｃ”ノＮ、０．として）二Ｃ，５９
，５８：ｆｌ、　５．４７　：＃、　１９．５４実測値
：Ｃ，５９，７７’、Ｅ、５．５６：Ｎ、１９．５１次
の製造例は前述の実施例中に用いた新規の出発物質の製
造について示す。すべての温度は℃で示した。

トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（Ｉ１
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ノｆンー２−
オール ＤＭＦ５００−中に２−（２，４−ジクロロフェニル）
−２−ＣＩＢ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメ
チル）オキシラン４０ｔ（０，１１ミリモル〕、４−（
４−［４−ニトロフェニルコピペラジン−１−イル）フ
ェノール（欧州特許出願第０２２８１２５号を参照され
たい）３５ｔ（０，１２ミリモル）および炭酸セシウム
１００９（０，３ミｌＪモル）を含有する攪拌混合物を
１２’０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、メチ
レンクロライド５００１Ｌｔで希釈し、不溶性の無機物
質を濾過により除いた。Ｆ液を減圧下で濃縮し、残渣を
メチレンクロライド８００ｄと水２０〇−とに分配した
。有機相を分離し、水２００１Ｊで洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下で濃縮したのち、残渣な、シリ
カゲル上でメチルクロライド（９０）　：メタノール（
Ｉ）　：　０．８　ｇアンモニア溶液（０，１）で溶出
することにより、フラッシュカラムクロマトグラフィー
な行って、精製した。適当な画分な集め、蒸発させ、結
構な油状物質として表題化合物２６．６ｆ（収率４６％
）を得た。この化合物は次の段階に直接使った。

ロノｆンー２−オール 酢酸５０−中の上記（Ｉ）の生成物３．０ｆ（５，２ミ
リモル）を炭素に担持された５％パラジウム（０，３ｆ
）上で、２５　ｐ、ｊ、（、（Ｉ７２ｋＰａ）で４時間
、水素添加した。生じた混合物を濾過し、Ｆ液を減圧下
で濃縮して、残渣を炭酸ナトリウム水溶液とメチレンク
ロライドとに分配した。有機相を分離し、水相はさらに
メチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を合わせて
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ泡状物質
を得た。石油エーテル（４０〜６０うで細か（すりつぶ
して表題化合物２．８９Ｃ収率９８％）を得た。融点１
２０℃。この化合物はさらに精製操作なしに使った。

ｌ メチレンクロライド２０１１７中に３−（４−［４−（
４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル〕フェノキ
シ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｉ＃
−１，２，４−）リアゾール−１−イル）プロパン−２
−゛オール（製造例１参照）０．５９　（０，９３ミリ
モル）およびトリエチルアミン０．１６９（Ｉ，６ミリ
モル）を含む攪拌溶液に、０℃で、メチレンクロライド
２−中にクロロギ醗フェニル０．１６ｆ（Ｉ，０２ミリ
モル）を含む溶液’ｋ１滴ずつ加えた。０℃で１時間後
、さらにフェニルクロロフォルメート０．０５ｆｃｏ、
３２ミリモル）を加え、さらに０．５時間攪拌をつづけ
た。続いて、反応を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて
止めた。メチレンクロライドを加え、有機相を分離して
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
て泡状物質を得た。この泡状物質をエーテルで細かくす
りつぶして淡黄色固体の表題化合物ｏ、４ｚｔ＜収率６
８％）を得た。この化合物はさらに精製することなしに
使った。

製造例３゜ ＤＭＦ２０ｄ中に２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２−（Ｉ＃−１，２，４−）リアゾール−１−イルメ
チル）オキシラン３．３９　（Ｉ３，９ミリモル）、４
−（４−（４−ニトロフェニル〕−ヒヘラシンーｌ−イ
ル）フェノール３．０？（Ｉ０ミリモル）および炭酸セ
シウム４．８ｆ（Ｉ４，７ミリモル）を含む混合物を８
０℃で一晩加熱した。冷却後、減圧下で濃縮して溶媒を
除き、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分
離し、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下で溶液を濃縮し、シリカゲル上で酢酸エチル（Ｉ
０）：ヘキサン（Ｉ）で溶出することにより、。

フラッシュカラムクロマトグラフィーを行って精製した
。適当な画分を集め、蒸発させ【表題化合物０．９９Ｃ
収軍１７％）を得た。融点１８７〜１８９℃。

元素分析％： 計算値（Ｃ，、Ｉｌ、Ｆ、Ｎ、０．・）／、ＣＥ、Ｃ０
０Ｃ，Ｈ，として〕：Ｃ，６０，１６：＃、５．０１；
＃、１５．０４実測値：Ｃ，５９，７７：＃、４．８０
：＃、１５．１１（Ｉｌｌ　　３−　（４−［４−（４
−アミノフェニル）ピ５０％含水エタノール６０１１７
中に上記（Ｉ）の生成物０．９８　ｆ　（Ｉ，８ミリモ
ル）および鉄粉０．３１？（５，５ミリモル）を含む混
合物を９０℃に加熱し、エタノール０．５−中に濃塩酸
０．０２５１１７を含む溶液を注意深く加えた。０．７
５時間加熱をつづけ、固体の炭酸水素ナトリウムを加え
て中性化し、熱溶液な濾過して不溶物質を除去した。Ｐ
液は減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でメチレンク
ロライド（２０）：メタノール（Ｉ）　：　０．８８ア
ンモニア溶液（０，２）で溶出することＫより、フラッ
シュクロマトグラフィーを行って、精製した。適当な画
分な集めて蒸発させて、表題化合物０．５４ｔ（収率５
９％）を得た。融点１９９〜２００℃。

元素分析％： 計算値（Ｃ，Ｂ、、Ｆ、Ｎ６０．−　”／＠ＣＥ、ＣＵ
Ｃ）Ｃ，Ｊｉ、として）：Ｃ，６３ｊ６：Ｂ、５．６０
：Ｎ、１６．２３実測値：Ｃ，６３，５２：Ｂ、５．７
５：Ｎ、１６．２９．２ＥＣＩ ＤＭＦ３０−中に１＝（４−メトキシフェニル）ヒヘラ
ジン２塩酸塩２．６４ｆＣ１０ミリモル）、４−ブロモ
ピリジン塩酸塩４ｔＣ２０ミリモル）および炭酸カリウ
ム４．２Ｆ（３０ミリモル）を含む混合物を９０℃で７
２時間加熱した。生じた混合物を冷却し、水とトルエン
とに分配し、水相を分離してトルエンで再抽出した。有
機抽出物を合わせて、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下で濃縮し、エーテルで濃縮し、エーテル
で細かくすりつぶし【固体０．９２を得た。この固体を
、シリカゲル上、メチレンクロライド（９５）：メタノ
ール（５）　：　０．８８アンモニア溶液（４）で溶出
することにより、フラッシュカラムクロマトグラフィー
な行って精製した。適当な画分な集め、蒸発させて、酢
酸エチルから再結晶して、表題化合物０．７７９（収率
２８％）を得た。融点１８３〜１８４℃。

元素分析％： 計算値（ｃ、、ｎｌ、ｓ、ｏとして）：ｔ’、７１．３
８：＃、７．０６；Ｎ、１５．６１実側値：　Ｃ，’１
０．８０：Ｍ、７．０９：Ｎ、１５．２９ペラジン−１
−イル）ピリジン 上記（Ｉ）の生成物０．７　ｆ　（２，６ミ゛リモル）
および４８％兵化水素酸１０ｍの混合物を窒素雰囲気下
で還流状態で１晩加熱した。減圧下で濃縮して臭化水素
酸を除去し、残渣を水圧溶かし、炭酸水素す）　ＩＪウ
ム水溶液で溶液を塩基性にした。生じた沈殿を濾過で除
き、メチレンクロライドで洗い、表題化合物０．２７６
ｆＣ収率４１％）を得た。融点２７５〜２７６℃。

元素分析％： 計算値（Ｃ工ＩＩ、、Ｎρ・にＥ、０として）Ｃ，６９
，３６：Ｂ、６．７４；＃、１６．１９実側値：Ｃ，６
９，５０；Ｈ，６，１５：Ｎ、１６．４８−３−オン （Ｉ１２−（４−（４−メトキシフェニル〕ピペラＤＭ
Ｆ２Ｑｘｔｔ中Ｋｌ−（４−メトキシフェニル）ピペラ
ジン・２塩酸塩５．３Ｏｆ（２０ミリモル）、２−クロ
ロ−５−ニトロピリジン３．２ｔ（２０ミリモル）およ
び炭酸カリウム４．１４９（３０ミリモル）を含む混合
物を、１２０℃で６６時間加熱した。反応混合物を冷却
し、水で希釈し、生じた沈殿な濾過により集めた。この
固体にメタノール２００−を加え、混合物を還流状態で
０．１７時間加熱した。冷却後、固体な濾過により集め
乾燥し、表題化合物４．Ｏｆ＜収率６４％）を得た。融
点１６５〜１６６℃。この化合物はさらに精製なせずに
使用した。

エタノール１５０−中に上記（ｉｌの生成物４．０２（
Ｉ２ミリモル）を含有する懸濁液を４５　ｐ、ａ、ｉ。

（３１０ｋＰａ）で、炭素に担持された５％プラチナ０
．１ｆ上で５時間水素添加した。その後、さらに触媒０
．１ｆを加え、室温でさらに４８時間、水と 素添加を続けた。濾過により触媒セ除き、ｐ液を減圧下
で濃縮した。暗色残渣をシリカゲル上で酢酸エチル（９
７）　：メタノール（３）で溶出することにより、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーを行って精製した。適
当な両分を集め蒸発させて、表題化合物１．２ｆ（収率
３３％）を得た。融点１３４〜１３５℃。この化合物は
さらに精製をせずに使用した。

メチレンクロライド２０１７中に上記（ＩＩの生成物１
．２　ｆ　（４，２ミリモル）及びトリエチルアミン０
．５Ｍ（５ミＩＪモル）を含む混合物に、フェニルクロ
ロフォルメート０．８　ｔ　（５，１ミリモル）を１滴
ずつ加え、生じた混合物を室温で２０時間攪拌した。水
を加えて反応を止め、水相を分離し、メチレンクロライ
ドで再抽出した。有機抽出物を合わせ、炭素水素す）　
ＩＪウム水溶液、続い【水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で濃縮して固体を得た。この固体物質を
エタノールで細かくすりつぶし、表題化合物１．４９Ｃ
収率８３％）を得た。融点１９７〜１９８℃。この化合
物はさらに精製なせずに使用した。

セミカルバジド １．４−ジオキサン５〇−中に上記（ｌｉｉｌの生成物
２．８　ｔ　（６，９ミリモル）およびヒドラジン水和
物７．５ｄ（Ｉ５０ミＩＪモル）を含む混合物を還流状
態で１．５時間加熱した。冷却した混合物をＰ遇して固
体を得、これをエーテルで洗い、表題化合物２、Ｏｆ＜
収率８５％）を得た。融点２８０〜２８２℃。この化合
物はさらに精製なせずに使用した。

ジメチルスルホキシド２５ｍ１中に上記（Ｉｖ）の生成
物２．Ｏｆ　（５，８ミリモル）及びホルムアミジンア
セテート１．０ｆ（Ｉ０ミリモル）を含む混合物を１０
０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水２５０ｄの
中に注ぎ、生じた沈殿を濾過して集め、真空で乾燥させ
、表題化合物１．７Ｆ（収率８３％）を得た。融点２６
０〜２６１℃。この化合物はさらに精製なせずに使用し
た。

ジメチルスルホキシド２５ｄ中に上記（Ｖ）の生成物１
．２　ｆ　（４，８ミリモル）を含有する溶液（溶解す
る為に加熱が必要）Ｋ、水素化ナトリウム（６０％油中
分散液、０．４０ｆ、１０ミリモル）を注意深く加え、
この混合物を室温で０．３時間攪拌した。その後、２−
ヨードブタン：Ｌ６Ｆ（２０ミリモル）を１滴ずつ加え
、６０〜７０℃で１．２時間加熱した。生じた暗色溶液
を水の中へ注ぎ、固体な濾過し【除いた。この物質をシ
リカゲル上で酢酸エチル（９０）：ヘキサン（Ｉ０）で
溶出することＫより、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーな行って、精製した。適当な画分な集め、蒸発させ
、半固体を得た。この物質をエーテルで細かくすりつぶ
して、固体として表題化合物０．５５ｔ（収率２８％）
を得た。融点１７２〜１７３℃。

この化合物はさらに精製なせずに使用した。

上記（Ｖ：）の生成物０．４８ｆ（Ｉ，１７ミリモル）
および４８％臭化水素酸の混合物を還流状態で６．５時
間加熱した。その後、減圧下で濃縮して臭化水素酸を除
き、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性に
した。生じた混合物をメチレンクロライドで抽出し、有
機抽出物を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に濃縮した。

残渣をシリカゲル上でメチレンクロライド（９５）：メ
タノール（５）　：　０．８８アンモニア溶液（Ｏ，Ｓ
　）で溶出させることにより、フラッシュカラムクロマ
トグラフィーな行って、精製した。適当な画分な集めて
蒸発させて表題化合物０．２８７９（収率６２％）を得
た。（この化合物は）さらに精製せずに使用した。融点
１９５〜１９６℃。

−３−オン 表題化合物（融点１８６〜１８８℃）は、製造例５（Ｉ
）と類似の方法で、同じピペラジンと５−プロモー２−
二トロピリジンを出発物質として製造した。生成物はさ
らに精製なせずに使用した。

酢酸エチル３０−中に上記（Ｉ）の生成物０．６４Ｍ（
２，０ミリモル）を含有する懸濁液を、炭素上の５％プ
ラチナ２５■を用い、４５　ｐ、ａ、４．（３１０ｋＰ
ａ）で５０℃で１２時間、続いて室温で４５時間水素添
加した。生じた混合物を濾過して触媒を除き、減圧下で
濃縮し、残渣をエーテルで細か（すりつぶして、表題化
合物０．２８Ｆ（収率５０％）を得た。融点１８２〜１
８８℃。この化合物はさらに精製なせずに使用した。

表題化合物（融点１３０〜１３２℃）は、製造例５１ｉ
＋１）と同様の手法で、上記（［１の生成物から出発し
て製造した。粗生成物質を、シリカゲル上で酢酸エチル
（６Ｇ）：ヘキサン（４０）で溶出することＫよってフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーな行って精製した。

生成物は、適当な画分な集めて蒸発させたのち得られ、
さらに精製することなく使用した。

セミカルバジド 表題化合物（融点２６０〜２６３℃）は、製造例５　（
ｌｖ）と同様の手法で、上記（ｉｌｉｌの生成物から出
発して製造した。生成物はさらに精製せずに使用した。

ン 表題化合物（融点２６８〜２７１℃）は、製造例５（ｖ
）と同様の手法で、上記（ＩＶ）の生成物から出発して
製造した。生成物はさらに精製なせずに使用した。

表題化合物（融点１３９〜１４０℃）は、製造例５　（
Ｖｌ）と同様の手法で、上記Ｍの生成物から出発して製
造した。フラッシュカラムクロマトグラフィーの段階に
おいては、溶出剤として酢酸エチル（Ｉ）：へキサン（
Ｉ）を用いた。生成物はさらに精製せずに使用した。

表題化合物（融点１４４〜１４５℃）は、製造例５　（
Ｖｉｌ）と同様の手法で、上記（ｖｌ）の生成物から出
発して製造した。フラッシュクロマトグラフィーは不必
要で、生成物はさらに精製せずに使用した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは、 （ａ）、ハロゲンおよびＣＦ＿３から各々独立に選ばれ
   る１ないし３個の置換基で場合により置換されていても
   良いフェニル基；または （ｂ）５−クロロピリジン−２−イル基； のいずれかを表わし、そして Ｒ＾１は、 （ａ）次の（ｉ）ないし（ｖ）から選択される基により
   パラ置換されたフェニル基： （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿３−Ｃ
   ＿７シクロアルキル、２−クロロピリジン−３−イル、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、アリルオキシおよび（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキル）アミノから選択される） （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、ハロ−（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル）およびジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル）アミノから選択され、そしてＲ＾４はＨまたは
   メチルであるか、あるいはＲ＾３とＲ＾４とは一緒にな
   つてＣ＿３またはＣ＿４のアルキレン基を形成する） （ｉｉｉ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）
   ＿２（ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＯ、ＳＯ＿２、またはＮ−Ｒ＾５であり、
   その際Ｒ＾５はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿
   １−Ｃ＿４アルカノイルである） および （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （式中、Ｒ＾６はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである）；ま
   たは、（ｂ）場合により次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである）で置
   換された２−，３−または４−ピリジニル基のいずれか
   を表わす。〕 で表わされる化合物またはその薬学上もしくは農業上許
   容される塩。 ２、式（ I ）においてＲが１または２個のハロゲン置
   換体で置換されたフエニル基である請求項１記載の化合
   物。 ３、式（ I ）において、Ｒが２，４−ジクロロフエニ
   ル基もしくは２，４−ジフルオロフェニル基である請求
   項１または２記載の化合物。 ４、式（ I ）において、Ｒ＾１が以下の（ａ）、（ｂ
   ）いずれかである請求項１または２または３記載の化合
   物：（ａ）次の（ｉ）ないし（ｖ）から選択される基に
   よりパラ置換されたフエニル基： （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は、メチル、２−クロロピリジン−３−
   イル、メトキシ、エトキシ、アリルオキシもしくはプト
   −１−イルアミノである）；（ｉｉ）▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｒ＾４はＨで、Ｒ＾３はメチル、エチル、プロ
   プ−２−イル、３−クロロプロプ−１−イル、２，２，
   ２−トリフルオロエチルもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミ
   ノであるか、またはＲ＾４がメチルでＲ＾３もメチルで
   あるか、あるいはＲ＾３とＲ＾４とは一緒になつてプロ
   ピレン基を形成する）； （ｉｉｉ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２；（ｉｖ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＳＯ＿２もしくはＮＲ＾３であり、その際
   Ｒ＾５はＨまたはアセチルである）；および（ｖ）▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； または（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼。 ５、式（ I ）においてＲ＾１が次のいずれかの式：▲
   数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学
   式、表等があります▼ の基である請求項１、２、３または４記載の化合物。 ６、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾３は−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２もしくは▲数
   式、化学式、表等があります▼であり、そしてＲは請求
   項１ での定義と同様である）で表わされる化合物。 ７、請求項１ないし５のいずれか１項記載の式（ I ）
   の化合物もしくは薬学的に受容できるそれらの塩を薬学
   的に受容できる希釈剤または担体と共に含有してなる薬
   学的抗真菌組成物。 ８、請求項１ないし５のいずれか１項記載の式（ I ）
   の化合物、もしくは農業上受容できるそれらの塩を農業
   上受容できる希釈剤または担体と共に含有してなる農業
   用抗真菌組成物。 ９、請求項１ないし５および８のいずれか１項記載の式
   （ I ）の化合物もしくは農業上受容できる塩またはそ
   の組成物の有効量を、植物または種子あるいは植物や種
   子の生育場所に施こすことからなる、植物や種子を真菌
   感染に対する治療または予防のために処理する方法。