PT91206A - Processo para a preparacao de agentes fungicidas triazolicos - Google Patents

Description

Este invento ciir resoeito a novos derivados Iriaiol os quais t&m actividade ar-tir^rcjirlda s sSo úteis rio tratamento de irífscçSee fingiciãas sa aniftssiK, ir.cluinàc seres humanes» s como fungicidas aqricalas»

De acorde cos c ir.vento, fornece®--©© compostos de fórmulas~

(D m seus sai® farmacêutica ou sgriculturalifierste aceitáveis, ©a que R é ou, *s) us grupo fendo opcionalasnts subatituida CQíii 1 s 3 eufcsti tilintes * cada ust independemtemente eeiecoionada entrs hfila e CF_,p ou ?bi um grupo 5-c1orop i ridir-2-i1o g R“ é ou \s! ue grupo fenilo, gf£*~su tast i tu ido por um grupa eeieccionada entre as s-:-:·. t · t, 0

alquile, Cx'-C~< cicloalquils. FHíia, alcoxi, alilOKi ou *C»~C„ l Cá alquii) «nino

Z onde Gii t\'"s ê seleccionado entre Ci-C., 1 ' ·+ ϊ - 1

alquila, halaíC,-C4 di“CC.,-'-C, alquilla® i ·-§ . _ ... »„ -u5 *1· (setiicsi ou m e κ constitueffi u® grupo

alquilai au A íoo e R ' ê H ou toawtíae mm conjunío C, Ki c4 «Iqlií isoo I i i U ~N«CH-K 'Ct -í\ s 5 au i 1 e > %: ~t A* 'if }

w,àss X ê 0» S0^ ou M~fP5 onde R3 * H* Ci~~CA bIc-jí lo ou Ct-C4 alc;antíilo

ond© R“ é C, "~Calcuiloi ou #bj im grupa L*"? 3™ ou 4-piridinilo opcianalffient» substitui.do com u® grupo de fórmula ο

onde RM é C«alquile. -j

Ds grupos CT s C» alquilo e âlccwi m os grupos elesnoilo podes ser de cadela linear ou ramificada» “Halo3 significa F? Cls Br ou L Os grupos haloalquilo preferidos sSo 3-cΪcropr-zç--: -ilo © 2,2,2-trif luoroefcilc?.,

Ouancte R ê um grupa fer.s ía substituído este incluís por eiíeísploj 4-fluorcfenílo, 4-clorc?ferilo, 4-farooofeiii los 4“i»dofe~ nílo. 4-"ir ifl uoro®a t 11 f ar» i 1 o „ 2-f luorof anilo s d-clúrof snila,, 2 j 4—d íclorofenilG, 2s4-dif liícrofeni Io, 2—claro—4-fluorafes!Io* 2-fiuoro-4“C 1 orofen,ϊIo, 2f5-dif 1 ua^ofeni 1 o¥ 2f 4,6-trif 1 uorofenilo e A-br"DB50”2»S-d i f 1 uorcf ei 11 o * ou um grupa fenilo substituído por preferencia F ou Cl 1 ou um grupo

Ce preferfnciôj R é 1 a 3 suDsiit-u:rtes halo i de S-c 1 o ro p I. r í d ϊ n ·* 2 - i 1 c rfetis preferivsiisente¥ R é 2,4~dicXorofenilo ou 2,4-di-fluorofeeiloa i

Be prsfersncia? R" & ou 'aí uns grupo fenild5 oara-siibs-tituido par u® dos grupes seguintess~ 0 u

Cil -NH-C-R*' onde à asetilc, 2-clorocírídin---3~-ilos snetCíuís etosij alilcini cu oiti-i-i ladino ' 1;

f ΐ í i ? “·Μ—ϊ}0^''Η onde R"5, é H e fi"‘ é ®βϋΙ,οΡ atilo* 3-=-'c:lcroprQp-“i-~il»g 2f2,2-trifiiiornatiíc ou H?N-úimmillaminc 5 mi ríP ê metilo e R'"4 é tf

vJ iBetilei ou R"' e R"* sKo tosados ©» conjunto e constitua»! ura grupo prapíleno

Uli) -#=CH-SÍCH,!_ •ví A.

J

,· onde S è SQ,, ou *!R% ond© ê H ou se®ti,lo*

or

-N N-CH(CH3)CH2CH3 ou t b $ ο

N:-CH (CH ) CH CH / 323 or

O

n-ck(ch3)ch2ch3 N ·-· ,2a rfaia prεferi% 5i,r,ar.t»,

Dentro deste invento fornecem-se tsmbént π oves compostos de férmula. C11 ϊateis remo intsrasd 1-àrios sintáticos para s preparação de ccpepestes tíe fórmwia (í) 5» (II)

onde R*- represente f OU

-SHC00

e R é coao definido pare a fórmula (IK 0 inventa forneces ainda, uma cosposição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula Cl) ou um aeu sal farmeceu-ticâiBefite aceitável« coo junto com un tíiiuente cu suporte farmaceuticasente aceitável, O inventa fornece ainda um coffiposto de fórmula CD ou usís seu, sal f ârmacmaticastent® aceitável s para uso coso oetíicasen·" ta« 0 invento também fornece o uso de ma composto de fórmula CD ou um sau sal farsaceuteicamente aceitâvs! s para o fabrico de um acj®nte ar· ti fungicida. 0 invento fornece ainda um# composição antífungicida para uso agricola (incluindo hortico**) t compreendendo um composta de fórmula Cl# ou am seu sal aoricalamente aceitável? em conjunto eo® um diluente cu suporte agrieolamenie aceitável« 0 inventa fcromem ainda u;p ostodo para a tratamento de um anisai tincluindc um ser humanei5 planta ou ssaante para cursrou evitar usa irifecalo fungicida, o qual carpresnrte a tratamento do referido animal, planta ou semente, ou a local da referida planta cu semente, coo uma quantidade eficaa de um composto de fôrmita Ιϊι ou com,· conforme apropriado, um seu sal farmacêutica ou sg r ico i asnen is acsiiávâl «

Os compostos ;M ^árreula íII nos quais R~ â um grupo fenilo, gara-substituícte por um dom grupos5~ 0 .2 “Nfi-C-R* v -Nii-SO.,?.' !p=CH-Nl ÍG ~Ci 1 y.

ionde X © 0, mh ou M"-CC^-~C- alquilo*, s R*“ e R’rf sHo como d@fa.n2.dos par® s fôrmuia \1*?ppí3sb ser preparados directaoerífee a partir dos intermediários -aguioti·».!

unde R ê coso definido para a férmuia Cl I» (III)

Para preparar corpesioe ,-qs coais RA é

-r*í onde PT' # C^™Ca alquilo;, CLo-C^, cicioalquilo ou 2‘~cIaroõlridin-~3“ lL ' 1 C* / “ÍiO? O CDffipOStO f 1 1 Π 3G0E 33Γ âC.UarfO CCMP 1IÊII áciiclõ oarbçiMilxcci o_ de fórmula R~~i;OuH na pr~sE!'“a áa u,n agente desidratanta apropria-tío, a,g, i 511 -garbo^il scj videxol» 3a preferencia R^CuOH ê usada na forata cio seu funcional como im agente de acila- --¾ --i i çSo” s e*g« coso um coiBposta ce fórisuls R'“C0C1S RTOBr ou ou com ãcatio C—clorpnicofinico e e«ç.; M-hidroxisucci™ níntide ou. i-hidroHíberszotriazoI , na presença da ust agente de deeidrataçSs apropriado, e*g» % s3-dicic 1 eb©>?i 1 cerbodxisnidaE ;fi «cilação é tipicamente efectuada desde ô*C até à temperatura de refiuxaj de preferencia de ©*C atá A temperatura ambiente*, nua scjlvsnt® orgânico apropriado», e„g, cloreto cte aetíleno ou tetra-hidrofuranoj s5 gyaftdo usenos um ácido halogsnado ou um anidrido ácido¥ de preferencia na presença da um ácido recepter, e,g„ ? triefci lamina, ou pirídína»

Para preparar compostas nos quc.:s «4 é

alcoxi ou aciloxi f τ

a composto (ΪΪΠ reagiu com um reagente cloraforisata da fórmula ClCOCCj-C^ slccxi du ailloxiJ ria pr®sençã de um receptar ácido tal coíiío trieiilamina* ft rsãccÊo é fcipacementa efectueda ae ®°C atê a temperatura ambiente, de preferencia a #°CS nu® solvente orgânico epr::prUdc» a. 3,. clo-efo ia saiilano.

U'

o composto CIIIí reagcu cm um Cs-ls alquíl ísocian&to. ft reacçSo é tipicamente efactuada até, e de preferencia à temperatura de refluMO num solvente orgânico apropriada, e»g. tafcraMdrafyrsrio»

kJ

sJ antíe fív & como definido par a a fórmula a composto CliIJ reagiu com uras halogeneto de sulfersilo de fórmula CC,“C^ alquilo ou hãlo-CC^ --0Λ alquilol S ,50^,, CC1 ou Br), um ariíorido sulfénieo de fórmula ÍEC^-C^ alquilo ou haio-CC1~Câ alquilo)380^1^0 ou com um cloreto da sulfsmoilo de fórmula alquilo)^ NSQ^Cl na presença. de um rsceptor ácido aoronfiado, e«g*s trietilsmina ou piridina» A rsscçSo ê tipicamente efectuada desde 0*0 até â temperatura de refluto» de preferencia ds §°C até á temperatura ambiente quando usamos nalogeriete ds sul forni lo ou anidritío sul fónico ? e ds preferencia da temperatura ambiente ate à fcesipe--' ratura de refluxo quando usamos jsí cloreto de sulfespoile, num solvente orgânico apropriada* s,g» clarata de setileno»

Para preparar com pastos "d?· ça-sis P" é

o composto Uil5 reagiu coo u® eiimeiil ou dietil acetal de

nu« solvente orgânico aprcps-isco^ a,g„ stanci, atés © de preferencia ô temperatura de rsfiuro.

o composto ds féraula Hllí reagiu com divinil salfona, A rascçMo é efeciusria nuoi solvente crgarsxco apropriado^ a„q* stanol, até, m de preferencia â temperatura de refluxo da sol venta»

omá® X ê 0, MH ou N~CC4~C# alquilo) uaa»o® a mmqusma geral seouli': :b i -~ iS (III) Z-CCH2) ^X-ÍCH^) 2'Z' > (IV)

Aceitador de ácido

1 '1 e L” eáo çfupos a© 1 ibertsçgo, e„g. Cl5 Sr ou setono-1 sulfonilassl·. Z e t “ ®8o ris oreterencia LX« onde I é NH au K--CC^-"C| alquilol? os reagentes ds fàrsula CIVJ sSct convemorí temente usados ria torsa tíe sal ácitío d© sdíçSo? e = g, costa o cloreto» ft reacçlo ê tipicasenfc® efecteaaa atàs s as preferencie, á tempera,-' turs cie refluxo nua solvente orgânico apropriado? e.g« eianol ? e na presença ae im recsptar ácido tal coiao carbonata tíe potássio.

Para preparar cooooe ics "Vi nr; ouais X á N-(C—-Cn slcanoilo)* o caísposfca te) onde X é MH? è scilsda coai um anidrido ácido de fórmula alcanoilol^O^ ή rsacçSo á tipicaisente sfectuada ds Φ°C até à temperatura aot,lente nus solvente orgenico 14 f t

apropriado:s e»g» cloreto de metileno, m na presença de um rsosp-fcor ácido aprooriada? erg. piridins,

Para preparar cie ccapastos Cv! nos quais X é M~CHOs o composto ÍV)S onde X m !#!, é tipicamente foraiilado com anidrido acâtico-féríidco por mâtodos cxvgn;.I onais. o composto tipicamente ref l υ.:·;ο nu;r.

Para preparar coxeastes nos quais RA è

O

ClílJ rsaçiu ©factuâda atá estio solvente coo anidrido succinico» A reacçSo é s « da preferencia â temperatura de âcidico apropriado, e»ç* ácida acético*

tara preparar comaa&toe nos quais H

and® Rw é como definido o#rs a formule CU» o composto Cl) 5 R1 é

NH-SO,R reagiu cdsi um reagente de tmiiiaçMa aorooriado, b»q« sulfato de di®stilof na prssancs de uca taa®, s«g« hldrái-iiáa ds sódio» A feacçSa è tipicamente efectuada â fceisperafcura ambiente num solvente aproprie ; s.g» THF sguoso»

kJ onde ¥ é halo, de preferencia Cl, é submetido a càcliss&çâe in tramai seu lar na presença de usa fcws® apropriada, a«g» etówida de sódio, #t reacçlo tà tipicamente efeciuada â, ou logo abaiKO, rfa teaperatura de Γβίϊυκα nua solvente orgânico apropriada, e„g, etancl, * τ

Para prgparar compostos nos quais R

I É

è coflio definido cara a férffiula rindo Ff R1 « um composto 11!, onde

reagiu com u® composto da fárauls

ReNHCH^CDOCC,alquilo’* o quaí pode sar asado na farsa dm sal ácido de adição,, s,ga “310 ç sai c1ormto9 desde qus esteja presente usia quantidade neutralízanie de urna base tal cama bicarbonato, de sádio» A rasc^lo s iIpioaaensta efsctuacía ãté8 & de preferencia á teaperatura de refluxo nua solvente orgânico apropriado* a.g. I ?4-dio;sano5 na presença de usa quantidade catalítica d® 4--íHsN—cllote t ilamines»ciridina. lis côa postos cvidé R~ é

0;

 onde R" é csstc dsfinid2 para a firmaia <11*· slo preparados pelo esquema geral seguiotei-

Compostos (I) A re&cçSs a tcpicsipenta sf»-~t„;âda da 5$°C atá ã temperatura de rafIuííOj tíe preferencia entre 68-:í.®#°C9. nui solvente orgânico apropriado_ ».g, dimetiíformãnida» na pressrga de uma O base apropriada» ®,g« hidreto de sódio ou carbonato fls césio» Os natariais de partida da fãrsala. "VI* bSo casipostos conhecidas Cver e«g* EP-A™*4683s EP-A-69442 e ΕΡ-Α-Φ1863151 dis materiais d® p;'“di9 de õl-rnu: ;s CVIT; n„- eâo c iícoos b ;r cnhecidos Cver J „ red ,· Chem», 29;,. Θ94 C19043, ou sSa praoaréveis por métodos análogos a els-s? ou Dotísií! ser c οη ν»η c a. ors e I roer* i© pnsn&rados , e,,g» coso descrito na secção ds Prepararães sags.iintas^

Ds materiais de oartitía de formulas CIO e ΠΠ5 ponteia ser preparados per técnicas convencionais descritas nas Preparações seguintes*

Todos as campastes petía# 3=?' isoladas & purificados por métodos convencionais.

Onda as cospe; ates conta® um ou mais centros chorai.* ent8o cs invento inclui ambas as fcrises decompostas s «Ho decaes™ postas® incluindo d i as t s r~ówer o b ,

Os sais ácidos de ãdiçMc fargsacsuticaffiente aceitáveis dos composto» de fórmula íll inclusa os formados a partir de ácidos fortes os quais farmam sais ácidos de adiçSa nlo tónicos5 tal coiro ácidos “lorid^Lcc, brsaudrírog sulfurico b aetanosulfónico* Taís sais slo também ateis para uso agrícola*

Os sais podem sar obtidos por processos convencionais,, s»g« por mistura de soluções contendo quantidade* equimolares da base livre e ácido desejado® e o necessário sai à recolhido por fxltreçSoç se irseoluvelg ou po^ evaooraçio do solvente*

Os compostos de fórmula. 1 > e seus saís sâo agentes antíf ungícidas, úteis na cura ou tratamento profilático cie intacçSes fungicidas aa :naau ieros* incluindo seres humanosB Por ejíEffiplOg elaa sSo úteis na tratamento dm irsfacçSes fungicidas tópicas no homem causadas por® mntre antros orgariíesos® espécies de tortdida*.Trichoghvtoru ricrsrgpcrysi ou Egidarmoghvtnn*. au era íntecçóes mucasais causa iaj per San dida, &ΐ bicaria íe.g» sapinho© © esndidiasia vaginal 1* Eles podes ser usados no tratamento de Τ

infecçBes fungicidas Eirtsiaicas c -BLiS S (2 Sk to per, por exemplo,* Cana Ida .alfaiEjps^....... ftejaergilius fumamm»......Cgunidlaldgs., larama-jitoite,......afetoolag:: mm ou SI as tarava sa,,

U fi avaliaçHo 1η.._. vit-i.o da actividade fungicida dos composto® paris ser sfecf*_=aaa per ristorainsçSo da ccncantraçSo intbidora mini sis Cc0i,ffl* #, a qual é a concentração dos compostos de teste» nas meio apropriada? à gual nSo ocorre o crescimento doa microorgenísmos particulares» Ma práticas uma série de pratos agar-j tendo cada um a composto d« teste incorporada com uma eoocsfitraçXo particular ê Inoculado coe uma cultura padrão de, por exemplo9 Sanaria______ã.íhx.rans s caria prato i a seguir incubada

durante 48 horas a 37CC» Os cratos eSo a seguir sMaeinados para a presença ou ausência ds crescimento das fungos © anata-se o valor Csi.au apropriada» Outros saicroorganisgios usados e® tais testes inc 1 usa ΟΜΜΜΜiliUS^y-EiSStus »„Jj^hçs|w£gn..fiari^ÍteSti33.aJll„.JiefiA

EpJ.derffi;ophvton floccccgra,___Cccc tri ioldes imaiifls e Toruloasis

Biâbraíau

-U ft avaliação in . viva dos compostos pode sar efectuada coes uma serie ris niveis ss dosa sor injscçlo irstraperitoneal ou intravenosa ou por adainistraclo er#i, a ratos que oSe inoculados coa ss»g»s uata esti-ps ris "ieâLM^si^íZãm. tus.» A activíclade é faaseedâ na sobrevivência de ura grupo de ratos tratados apás a morte de um grupo de ratos não tratados-. 0 nivel de dose a que o cospesto fornece Sôt ds proteceBo contra o efeito letal da infecçSa IrD^í s anotado»

Para uso huPiano» as caspas tas âti ti fungicidas de fánsiila CI; 1 & seus sais nadem ser adram is trados Bàairmoes Rias serSo era geral adrariístrados era aiistura cora usn suporte faraiacsuticD selec-clanado ©a relação á via da adranistraçao pretendida e A prática farmacêutica oadrSo. for ©semeio,, eles poetem ser sd®n is trados oralsante na forma ds -*3“Unas contsrdo sxcApientes tais como amido eu lactose»· ou sir- cássulas ou óvulos ou sós ou &m mistura cora ©xcípientesj. ou na íor.s-s as sliciras sa siispsfíB.c«s contando agentes fragrantes ou corantes. Eles nadem ser injactados paren™ tiaraaíwsíIíb» por exeraplo, ictravsrosaffisotBg intrasiuBcuiarãiente ou subcutaneament®» Para acisinistragSs aaresiteral5 eles slc siais bem usados na forma ce uoa solccSo aqucsa estéril a qual pode contar outras substancias, por ©xesmloç sais ou glicose sufisrienfces para tornar a soluçSo Asoióoita cem a sargus*

Para adfflriistaçSe oral e osrsntsnal a doentes humanos, o nivel, ds dose diária dos caraposto» ds fórmula, II) s seus eais será de ®,#í a 29 mg/Kg Cse doses únicas ou separadas! quando âdíwtietr&rfoa ou por via arai ou, parar.tarai, Assim sm pastilhas ou cápsulas aos compostas conterio da 3 sig a ls5 α de composto ac «: i vo para ?. 1 no 1 v: -“a.: to única cu ±.i~ s tu rala se cada vez conforme apropriado» 0 séclico ®ti· qualquer caso determinará a dosagem actual que será suais apropriada para ani doente individual e variará coa a idade, peso © r»scoste do doente particular» fts deagens anteriores sSo acamplas d& casiss mèdiosg pode havers claro está, casos individuais que amrmç&m gamas tíe dosagem maiores ou sapa^aa, e tal está aantro do âmbito deste invento» ftlternativafflentg, os compostos ariii fungicidas d© fórmula íD podem ser atímcistrados na forna ds uai supositório ou pessário, ou eles aoriea ser aplicados tooícaesrite na forma de uwsa loçSoff soluçio, crase, unfiaanto ou pó de espalhar* Por exemple,, eles podeflí ser incorporacUs num crese formada por uma ©mulsSo aquosa d© políetileno glicéis ou parafina liquida? ou eles pode® s®r incorporados» cara uma cíjncentraçSe entre l m !®XS num unti” mento forwedo por u»a cera branca ou hass parafina branca isole o® e perservativoe co«c pode ser conjunta caa t&ím eeiabi neceasArio *

Os corpoates de fôrsote ΐ 15 e asas sais também tem aciivIdade contra ume, variedade da fungos patogénicos, incluindo por a«Bíiiplo várias ferrugens 5, ®Il:?ao3 e bolores* » os compostos s«d assim átais para o tratamento de plantas e sementes para erradicar ou evitar tais doenças* ã avaliaçSo iry vitro da acfcividstís dos compostos contra fungo®, das plantas poda bsr dster-ninads por medição das suas concentraçSss inlbldoras atirs lisas da mesma msrseira que prsviament© descrita K«cspto que os pratos sâo incubaacs a 3i*C durante 48 horas cm ma is antes de serem s Kami nados para a presença ou ausência de crescimento»

Do n = ·':= c-c" gani =":?"· ·.: e« tais tertec incluem goçhIÃobolus. carbQriy.s^ ter-teularla oryzaa^__alamerelte rincíiilata.,, penicill j;:n pc:it~ ter Tr t r te.ã.......tettette jg *hj voçrs·- te potente

Para fins agrícolas e hateicolas oe compostos © seus seis agricolamente aceitáreis slc? de preferencia usados na forma de uma coffiposiçlo forowlads caso apropriado par* o usa m fim particular desejada. Assim os compactos pode*» ser aplicados na forroa d® pôs finos? ou grarsulosç pensos de trmt&msnka? soluções aquosas, dieperetSes ou muísffes, iinsrsõss, stomteaçSsss aecoeéls ou fumos, As coffiposiçSas podam também sar fornecidas na farsa cie pés dispersáveisj grânulos ou gritos s cu concentrados pera diluição antes do usa. Tais camposíçttes pode® conter tais suportes convencionais* dilu,lentes ou adjuvantes coso sio conhecidos s aceitáveis na scteculttir# e horticultura a elas sio fabricados de acordo com os processos convencionais. As coaposlçnffis contem tipicamente da ®v®S, a 93 T peso» ds preferencia ®SM a i 7* ©m

pesa? do ingrediente scfcivc* A& roaqaeiçSas podem também incorporar outro® ingredientes activos. por eMemolcq compostos tecido actividôds herbicida cu irssciicida ou um "fungicida adicional» Os; compostos s ceepesiç0eE oooes ser aplicados num numero de m&nei~ rass por exemplo alss poaem se^ aplicados directemente A folhagsia das plantasj cauleev ramos, sementes ou raises oy ao sole eu outro meio de crsaciaento^ & e!©s podem ser usados nSo semente par® erradicar a doença» mas também orpfneticamente para proteger as plantas ou sementes cio ataquea 'hJ Para uso no campe, caudais prováveis de aplicação do ingrediente acfcteo elo de S a 5#® çj/t® ares»

Os Eremolos seguintes? nos qual» todas as temperaturas sífo em °C* ilustras o 3.n%antos“ feiJéEJ"- terfica tamldcf anil J gipa^ac i --1 - 1. J teoyã) -d- j 2,4-dic lorof-eMllte-j x.fel „5,.4-1riacci -1-i 1 ? prcp.sn-3-pl

OH

ÕH

nk. cock A ima soluçSo ds 3- C 4~£ 4~ í 4-ãiiifiofeni 1J piperazín-i-il 3“· fertoai ϊ”2“ C2P4-clíe:Iorof s«11 >-· 1-í iS4~í s2s 4-triSÃOÍ-J-il 5 prsipsn-a-ol (ver Preparação li C®}2 y, β?37 mmcilmi e trietilaflúna ί®*1 g3 1 Kffiole) em clorato de ssiíleno Ι2Θ ,τ.Ι i & #°C9 jurstsiaos gota a gota uma solução de cloreto tíe acatilo íê? í gs 1 ,2 uMiola) sai cloreto dm m&til&na Cl ml > * Após adição coíiipleta a mistura foi agitada a ô*C durante «ais i hora a a seguir dividida entra acatato de etllo b solução de bicarbonato de aõdlo^ A fasa srganica separada foi seca sobrs sulfato de aisgnéslo e concentrada sola presslo reduzida para obtermos uma goma a aaal per trituraçlo ::oa acetato de etlio originou o produto desejado coso aro solido amarelo pálido* ρκf *. i r·"?'·i ~i tíKlvy 3ϊ 45%!,

Análise %e-.

Observada Csgf,"l h,55®| Ms 14sis

Cal ctiiada piara C29%eC12%°3§ Cs5?,9| H35*21 «5 14,3*

3- ( 4-14~~ 14 - t 2-C1 pr a o í Ltíin -3~c ar t?o 4 fs<s ido 3 f en 11 > ρ í os r a a i η-1 -111 f s-iigst 1J -2-12,4-ri ic jcrof m *dlrljz*3£=^Z jJ^Í£MsslzlrlJJ.aS 2âu3,Í3íal

OH

Cl

Pt «aa' soitíçâo agitada tis ácido 2-c,loronicotin.leo í®,*©? g» @sSB ffliaoieí s K-gid^gjvieucginiiiiida l%s®64 g? ®s55 saoleS em THF Cl® ®li sofa aaoto e è temperatura ambiente Juntamos i claheKilcarbodiiãiioa I85Í14 tj? ®g55 mmalei e a mistura resultante foi agitada durar:·:·:-:- 3 ^-:¾. Após este ννηρο j un rasos 3-(4-14-(4--asdridíen i 1, í piperaa in-1 - j. 13 f srtoK i} -2- í 2 p 4-dic laraf s?n ilI-l-CIH--1 :i2,4-!;.rie:r-‘>-t-iI /c-r-v :rn~2~oí, í ver Fvsp-'ração í > í®,27 g, C,5€» ffiffioleJ s a agitação continuou durar, i® ma is í& horas, A mistura resultante foi filtrada para γ«ο«γ o material insolúvel & o filtrado concentrado sob preasSc radusida» 0 resíduo foi dissolvido e® acetato de etilo, lavado eucessivamsnte com solução ti© carbonato de sódio e a seguir água salgada e saca sabre sulfato de magnésio„ Apés remeçio do solvente sob pressão retíusida o

resiefya foi purificado par croinatografl,a de expariaso socire sílica g©l aluindo com clorais da me;íI«r-o '9β?κ isopropanol íl#is #sBS soluçlo úe amónia II? pars oPter-sios, aoès recolha e svaporaçSo das fracçSes apropriadas, o produto úbbbSado» p»f« iSB~&ê°C í®,135 g9 4«K

Análise Is-

Observada C,5?,ds Hs4,4s M, 14, l|

Calculada para C^H^Cl~fvL.Q^s C»5S,í; H,4j,5| Ms 14s4j siasaj. to 11amínof ,gn 11 > oí peraa-

In- i-r.il .3 f enav 1.) -1 -/ 1H- í .* 3,4-1 r-j a ao 1 - i - 1 11 ara gfin-2-ο I

-· vJ

sJ ft uma eoluyla de 3--:4-74---(4-afflinofeniI Ipíj3Br«ÃÍn“l'“i11“" f enoM í I -2“· 12 * A-tl i e 1 o rcrf ©n i 1 > ·-1 -11 H~ 1 s 2 =, 4-· t r i a s d 1 - i - i 1) p rogen-2~o 1 <vsr Preparação l) í # * 22 g, % f 4% asais! e tristilasiin# (®?@S gs mffloXe) ecs cloreto cte «etileoo CS ml! a ôeC, juntemos gota a gota usa solução de c 1 o ro'c ornato de ias tila Cisô43 g, #„4à »ale! e a misture resultante ^oi agitada a #°C durante 2 heras. Apés este tempo juntamos usa «laquota adicional de cl oro-f o riria ta de estilo 10,03 ç, #,,34 «melei e e agitsçio continuou a ®CC durante 2 horas, fl mistura resultante foi a seguir diliiitia co-n clareia cl© ffletilsfios lavaria com soluçSo de bicarbonato de sódio e a seguir Agua salgada, e saca scbrs sulfata de magnésio» ft concentração eab pressão rsduKide originou uma espume a qual foi purificada par crõfflãtografis de srpansio sabre silica gel eluind© com acetato de etilo <911= isooropanol {10} s ®?BB soltjçHcj de amónia ít! para obtermos » a pés recolha s evaporação das frscçfjeB apro~ priadass o produto dseejadc como u® sólido aaorfo, p*f« 142~15Φ°β í®,#93 gs 39Ϊ3»

Observada Q528só? NS3S3? M, 13*8}

Calculada para C^H^CC,55«3 p HsSsi| Ns 14?®p

- vJ Γ - vi.# ^ÂMãzíS^MJãmiMM^E^lã£Mls£MmllMmmzinrí.rn^" 2* 4"

U 0 composto Bffl titulo, p. f. * 77-.90^ foi preparado analogamente ao processo do Esíeuplo 3 partindo da sesmo derivado anilina e eioroforsatc ::® alilo,. ftnálise Is- C 5 59 s 9 § HS5,3I W» 13?3í

Observada

Calculada para C.,,H^Cl~?õ 0& s C9S9s'7} H95s£g W* 13g5|

OH

A uma s&uçlo de 3" C4-C 4~C 4-aininof©ii I) piperazin-í-i 13-- -fenoid., í^Z—i 2S 4-díc ler 3 *a n,i l Ϊ -l-í SH~i , 2,4“ t ri a a, ai --1-11 > prapan-Z-“esl íver Preparaçlo i> fw?iS g, i insoie* © triatálamina í®, 1 g? 1 ffiffislB/ ere cl era ta da -nati.isra íC® rj! a juntasnes cSorofar*·* ffi-ato de etllo í®,í g? 0,σ2 ramole) s? a mistura resultante foi agitada a ®°C duraria 1 rc^a, A τ· is tara foi lavada ee® solução de bicarbonato ds sédio, a sseiilr com água saIçada, e seca sofcira sulfato as iBagnàsi-o» ή concentrarão sob pressto reduaida forneceu o produto mm bruto, o qual foi purificado par croastoarafia de

expansão sobre silica gel eleirtda cam aeeiafco da etílo (92) s isopropanol iBi s &?ΒΘ seluglcj da amónis II) para obtermos* apôs recolha s evaporaria das fracçass apropriadas9 o produto desejado ooíiíc ·_.τ: sol ido amarelo cêli.áot paf» 174-176^ g, Sf%K ftoAlíse Oha- . V-Jd-; ’a ^3^32^2¾-^2 C,59,4S H?3,©i U9 1357? C.383 Ç| HjSs3| M, 13s?i íMp:&ILJí fcíifcIi::ifcLfcii“ê?iâtAúA^^ "Cfic 1 orofani 1 )-1-1 Ul-í *2-.4 - triaml-i-UJorcaanC-gí

Cl Urna solução tíe 3~ 14" Ϊ*- í 4~aminofen i 1) piper az i.η-1-i 13-“f@no«i>-2-< 2»4~d ic1 orofsni 1 7-1-1 iri-l ?274-triaaoi-l-i 1} prapsri-2--ol «ver Preparação 1¾ l#s2 g„ £,37 Mole) @ isecianato de rv-butilo Ιβ*Ι g? i?® «reolsl mm ^wf fg mi 3 f«i aouecida sola

refluxo durante ÍB horas, 0 solverte foi removido por corscsnfcra™ çio sob prsisâo radubibíâ - o proa.* to purtfisada par croaatcgrafia de ©xpansSo sobre silica gel aluindo eo® cloreto de «s@ti leno isoprepanal í S®> s 0„8Q bcí^cSd de amónia íi# para obterão©5 após recolha © evaporação das fracçSes aprooriadas5 o produto desejada ρ8ΐ«<®g17 gs 72tΐ , ftnà j _ss % ; --

Obser ,'ft.::a Ο,Ξ-ί^ι H,E?S| Hf IS317*3

Calculada, para C^H^Cl0N^s C,ê0s2| Hs5,8í N* IS* 3 « •7« ,í.- ►*«? f -1

JjóS-^criLliiiiÍias^

ÕH

Uíia solução as Z-~sA~-l ' 4~ôfnir,of anil 3 pipers2in-l-il3~ -feneci ' -2-- ξ 2S ♦-dic: larof er* i 1' -1-f ÍH-i S2S 4-trÀfiZOl -i~il ? oropan~2“*

kJ nl tvmr PrmnaraçMa 1) CP*»22 çr 6*49 isniole) sm clorato da metileno a 0® juntasos gota a gota usa solucâo d« cloreto dm m&tmmmxú™ fonilo C#,:§32 Dj @¥#S em cloreto de mmtilerm Cl ml)s e a mistura foi agitada a #° aorarsts 2 toras* Após este tempo Juntâ-«os «roa porçio adicional de clorato da raetanosulfanilo 10,05 g? ®?43 soolel s a agitaçSa continuou a durante «ais 2 horas* A re&eçSo foi a seguir arrefecida pela adição de solução de bicarbonato de sódio aquoso a extrairia roa clorato de meti lene? * A fase organica foi lavada cohi água salgada. sc Pr; sulfato de

kJ magnésio ® concentrada sob pressão reduzida para pttsrsos uma espuma* ft purificação oor crooatoçrafia de expansão sobre eólica gel eluindo essi cloreto 3a oetilsoo i94õs isopropanol ( 105 s 0-,88 aoliiçSo de a«tòn is Cií para obtermos» a pés ^ecolha e evaporação das fracçSes apropriadas·, o produto caasjada, p.f „ l®â-2*C 10,13 g, 3S%Í»

ri·'; 4 1 j ;f O

Observada Cj54?3| H?45V| N, 13*21;

Calculada para C,54*4í h(4,9j rls 13?é *

kJ inlM», 4---DicIprof grs 1.1 J_ --3-14- E 9- f 4~ C N:-ns 1111 «e tanesu i f twia?. i do 3 ^en i 1 -'cMoeraa 1.0-1--11.3fsrrodt tH-1 ,2»*-triarcl~;-:U larcaao-õ-ol

kJ

NaOH', (CH30) S02

ft uasa solução do produto da Exemple· anterior f#s2S g? ®s4 iHísoleJ e® THF lí# ®i» juncarnes u«?s eoluçSo de hidróxido de sódio C#?#i8 g? ts45 «atíolal aa água < l ml) seguida par disulfata de diraetilo C€*,®è2 ç. 0j4S ®®ols>,s e a siistura foi agitada durante 1 hora à taaperatu^a amaients* Após este teiapa junfcaffias uma soluçSo adicional de hxúr-ánido de sódio g* 0*45 ffliialelea égua 11 ral) $ sagaido spó-s 2 tiaras por uesa segunda porção de sulfato d© diste ti la {0,012 g, #,#¥ íbésoI,©! m & agitaçlo continuou durante t hora» A -gãcgíta foi arrefecida pala adição de ácido clorídrico 2K % & mistura íe-i tíeírada em repouso durante a noite â temperatura ôflibíe-te» A mistura resultante foi bssifiçada pela adição de soluçfo de hid=~ó«ida ds sódio SN m esiraida cot» cloreto de meti lena. 0 conjunta dos es.· trac tos orgânicos foi lavado coa água salgada* seco soã--e sulfato de magnésio © concentrada ®ab pressão reciucida para obtermos uma. espusa ίβ,23 gj a «uai foi purificada por crofaatogrsfis d© expansão sobre silica gel eluindo co® cloreto ds oatilsnu ílS§ls isopropanol, (i&is sj dieti lamina : 1 ) par; TracçSes apropriadas 32%) , - cr a;: ia: -'acolha e svaccraçao dam odutc desejado, ρ „ f 1 op-or·' 10,,061 q,

Análise % o-Observada Calculada para ásÕ: H _ ti , 1 5 N, 13 0);: ,Η,-CUN CE Sn C-Õ0:; H,õ, 1í N, 13,3 - · .. ._ E- "t EXÍ: 2-(2„4-Dic1 o en: o: o a:: ron: :;e“"ac m-

1 -i 11 f encsx i > pql -gj. 1 π -1 , r -pp kXiodi C· 1 OH

Cl

W/E

NH.

CH CH,S0,C1, u vj

OH

N 'l~\ ^~NH-S02CH2CH3 : 1 1 ) piperaccn-l-il J-- -f eno5< i ) --2-- (2, ^~d 1:: 1 cr -ol (ver Prsc-i ô550 mmale) em cloreto de me cila'o; gota,, uma solucâo de X c'ò;; :;s mm o 1 e) em cloreto de me l Erêrc. (1 ml lo ml) a 0 juntamos, aata a . . t cr : i0,Ccã q, 0,39 A mistura resultante foi 1 - 1 - ; 1 -1 - 2 - ã-triaco I -1 -i 1 - propan™2~ ~ 0: á,ci ;;o"'ls: ·:: piridira : o,, 34 g,,

agitada a ®rt durante 2 ho^as @ a seguir durante ma is 13 horas ô, temperatura ambienta. A misture fcí a seguir levada com ácido citrica aquosa 6 a seguir com êgus s a fase orgariica fssi seca sobre sulfato de isaqríôsio, Após rsooçlícs cio solvente ser concen··» trâçSo sab praaslo reauzida, α residuo foi purificado par eraewiagrsfia de erpanaSe sobre silica «el ©luindo com cloreto de metileno Cv7#5*í mstanal í2s3)s β,θθ saluçio de amónia í0q3i para obtermos, após recolha ® evaporecSe das fracçSes apropriadas, o produto desejada como uss aspuas. p»f. Βθ“9®° C®,i36 gs 6®!!* ftnálíse., %s~ la.SBf 12,77.

Observada 0,5£9*?3ι Hs5g61;

Calculada para C^H^CI^.O^S, 1 ,S H„Os C?S2sS8j H?5,32f Ht 2- / Oi. >_ C51 ^s* ►*« atiíkAdMiilgrsAiiÍÍLibiãrlí^ tei perasr-

AariciJjJitaeoJ^^

OH

A UB& sal.uçSo ds C-t-asinofa-nc11pipa^a^in-l-il 1--iencKi l”2-C2%4-dic 1 arofíl ? -í-{ iH-i ,2,4-trieKol-l-iI 1propân-Z--ol Cver Preparação 15 ί«>5 gf #,'32 ssaleí s piridirw ίβ*06 gs #,75 tmolrn) ess cioreis de «eti-lero C£® «lia0 juntemes cloreto da S-propanosulfnnilc í®,49S g, S5aè mmaieh & a «isfcurs reagente foi agitada durante 2 horas a β° seguida por 24 horas ã teapera-fcura afibísnte* Juntasas parpfes adicionais de cloreto ús 2-props-nosulfonilo í#s#5 gs φ®αϊ©ΐ apás este periodo e apés «ais 24 horas» ftpés agitaçio durante «ais 24 horas a reacçSo foi arrefecida pela acfíçde de ácido cítrico aquo®ow a fase organíca se parou·-se 9, lavcu-ss cc® água e sacourss sabre sulfato de ©agnê~· eia* ftpâs carícentr^ç^o sob presslo ^educlda o residuc preta foi purificado por croaiatografia de ej^ansSfo sabre silica gel aJ.ui.ndo com acetato ce atilo ca·-» obtemos, apée recolha e evaporação das fracçSes apropriadas, o produto daeaiado na ^orsa d© usa espuma? p,f» 74-75 ° (¢,172 g, 72% )*

Análise %s~

Observada g C?52,56j Η,5,49} N,12532s

Calculada para ί^Η,,-Οϊ^Ν,0*8,0,23 CH^COOC^s Cs35377s H,S„3*?s Ν,Ι2,57,

*_"? · e Ή1 ««i ,2-_ J 2-12» 4-g 1c 1 orofen il 1-¾ ~ -: IM~; , g, t<-x &~o j - j -CU -3-14- il 4- 14-C2a2»2~trlf luorGeiencrsuI f coam idolsf gni. 1 ΐ pi cerasín-l-il 3fena«í 1 erg gari-2-01_

NH.S02CH2CF ft usa scluçSo dm '3— í 4-C5-Í 4---«slfiof©ndl Jpipsra-ín-i-il 1--—f eoos i ΐ -2~-12 ? 4-*d ic I croíen IIJ - i - (I Η™ I 2«, 4" t r Ia ao I -1 - A11 propan-S-“ol Iver Preparaçlo i' -'£,2 g„ C737 mmois) © pirldlna t&90& g9 ©?75 amole) eei clcratc de meti lano í 2© ml $ a ° jtintamcs çota a gota uma solução de tiara to de 2s2p2~trif liiareetsrmmilfanilo C®;!095 gs ®j52 meolsí em cloreto oe metllero Cl «15 e a mistura roetiltanta fai agitada durante ®,5 horas«A rs-acçSo foi arrefecida pala acliçlo de ácido cítrico aquoso, & fase organica eeparou^se, lavau~~se co® âgua e secou-ss modre sulfata de magnésio» Após concentração sob creseeo red-usida *tsi purificado por cresit&togra-fia de e^paneSo sotirs sílica gel aluindo com acetato de ©tilo íB&l s hestano 12¾¾ p@re afetarmos* após recolha © evaporação das fracçSes apropriadas, o produto desejado na forma, de usa espuma* p* f« 74-75 » íí35IS7 g? 02¾) ,

Pméll&e_%í~' Observada 0,51,1®! Hg#s26í M,12P19i Calculada para C^H^C AF^aâSi C#3Q,0tp H,4s22j Nv12?2à, ÍlSMEiA,»Âl

líd-iAicliril: mmraammuMmMÃSslíMiÂilsímmM Χβζϊ^άΙΜμζ mwí ^-2-ca,;#-dic:lDrpfg?niI >-I-UH-l „2,4-tria?pl--4·

ft - = -rl. r’·?.·:, d» 3-54-14- :4-~«aainDÍ ~5eneMÍI-2~í2s4-die::X»roferíí I 1-1-4 Irl-í s2?4“tr -ol tver Pr&parag& í) Ιΰ?2 g, 0S37 ιμρΙβϊ ¢,3/ «©alei eu? cloreto de taetiIano C13 ®J í gota, uma solupSa da zlorstu de S-cloropropa ¢,.4 íbsíqIb) em cloreto de metileriQ ií ml K foi agitada a #° durante 2 horas, juri fcaaas de cloreto de S^cloroprcjeanosulfanllD C®,®3 agitação contieyou durante ,& nos.Se â te mistura reagente foi arrefecida pela adiç anil Jpipsracirí-l—il 3“ 1 a r; 1 — 1 — i 1 j-ο ρ n — 2 — e P".ri d ira í 0.2 g 3 ^ _f {..;; faiíOS no ta ? .1 f cr: i i c " õ , d7 2 g , ft mistura resultante pcrrSc adicional = g g : a ΐ u. re φ b i e; r i e , a de ácido cítrico ? ?

aquoso» a fase organica separada a lavada co® água* Após secagem sobre sulfato de magnésio, a fass organica foi concentrada sob preeslo radasida e a goss resultante foi purificada par crornato-grafia de espansUo sabre si lies gel elaindo coo cloreto de etilo para obtermos,, após recolna a svaparaçaodae fracçoss apropriadas., o produto desejado cais uma espumas p.f SÔ^0S®C®s24 Qs %%#«

Análise l,i"-

Qbservada ?:s52¥B?í H,4s73; Ns 11,97;

Calculada para C^H^-CUN.O^Sk C352¥?8i lig4?B6| fí, 12s:3êB

SzíE^±zMclPI^£mÀll^'^^^L^-IÉ^<.L* írtiícnaiMtrahítír-çi^QtiBZQl C^-trmaoI “1 r.;LUjsro"

Bfflacfcol

A iifiia soliiçSo da mtàríúo tís sódio i preparada pela sciiçao de fiídreto de sedio Cê#% d® dlscerslo e» ôleo, gs ®?2S »»ols3 ã ster-ol Clê ml3 iont«acs α produto do Ei-a-apls 12 C #sí4 g, 0j2 e a «istura resultar*te foi aquecida a ?®°

durante 2 horas» 0 schsntg foi ^esicvida por concentração sob pressSo reduzida m c resíduo dividido entre cloreto de tmkílmnõ m égua» Apég separaçãoP a fase organíca foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob presslo redn^iaa para obtermos ta» a goma» a qual após trituração com risMana origina o produto deseja-' do,, p.r it::r“ 'o?11 «, ei%K

Anãiiss._Jíg-~

Observada

Calculada para 7HÂ 0.Ss CS55,3Ô1 HS4,Ç0; Ws 12f5»s 0,53,21| Η,ο,βάρ Ns 12,30,

U^ziÂzíâ"lârmtMIímu 1. f gnaiaipof ení ,l j pi peça z í n~.

: -'*3?

r\u

ϋ CH.3SC2Ci, QH

YV-HH.SO CH ft nata nisfcura ds 3"' 4-C4--?4”Sffiinofeniϊ)piperarin-í“il 3- -fanoKÍ í-'2-C2f A-alcíorafenil, )-1--( 1H--I,2.4-toieaisl-l-il)propan-“2--~oI Cvsr Prsparaçãcs 31 «'0S4 tjs ®¥79 tmmle* & plridina í®s#€j qs isô tstsolsΐ e® cloreto de nsatilero ΙΞ3 mis â ° iunt#tm3S» uma saiuçSa de cloreto de ®atanosulforila (®„09© «d nacu Ϊ ..... ··. ©m cloreto de ©etllsno (1 ml > e s jRisfcura resultante fci agitada durante a noite à terapsratura ashser· is,< Após este t&mpa juniaíaos uea segunda porçBo de cloreto tíe sistanosulfonilo ίβ,βΟ gs β»2ό «iffloleí e a agitaolo canti-ΐαοα durante 24 horas* fi mistura, reagente foi arrefecida pela adiçio cia soluçlte da bicarbonato de sódio, a fase organica foi separada,, lavada ca© água salgada e ssca sobre sulfato de sjaqnêsio. Após concentração sois preesSc* reduzida, o produto desejado foi purificado por cramatografia de expansBo sobre sílica gsl elaínete ces acetato de etilo C98?i β?ΘΒ saluçSo de amónia 12¾ para obtermos,, após recolha a evaporaçaa

das frscçSes apropriadas, e pa f * 158--9° (¢,285 g, él%H praáutG desejado coso «aa espuma

An d la. se ·: 0,36,6«! N, 13,96¾

Observada

Calculada para C^B,wF^aÃS,«?E 9,0¾ C*379®Ai H,5,®9s 14,26,

aS&ÊJLS %-Κ2,, 4"Bí c lorof enl l> -3- s llMmrB%mτi:~U2ímmãL·llΣ^.....1, 'lorooan-2-ol.

OH

NH.S02.N(CH3)

Usa mistura de 3M 4~ C v~ í4-aminofeni1>piper as in-l-A13--fmtcmi>-2·*-i'2,4-díc 1 orofer.il )--3.-7 1H-1. s2,#'"triazol-l“-il lpropari”2“ -ol {ver rrepsrsçlo i5 C«,2£ g» ¢,40 mffioie)4 treiilasina Í#5#S gs ¢,49 ffisolei e clorato a® diffiedã Lsulfasiailc !©,®64 g, ©»4S sisaleJ ss cloreto de ®e ti lene? CS ml) foi aquecida sob refluxo durante 24 hD'“5£,

Juntamos SU J. f a,7!O 1 I C í ,· C O ma is 2-H hora 5 , cUL ©1! S t. O Cí S 5* 5... 4

sódio aquoso o -· semi-- ãg çlo adicional de cloreto ds diffletil-1 lai ao refluxo continuou durante agente foi arrsfecidag diluída com c-rganica lavada cas bicarbonato de ·;: i 1 o ria ..

Após sBcagam sosm swl ?aí';: de magnésio* a solução foi concentrada sob pressão rsdusicia » purificaria por crosafcog ra f ia de eíspansSo sobre sílica gel «lairrio ζϊμβ acetato de stilo 1901» 8,88 solução de amónia %21 para obtemos s após recai ha a ©vapora-çSo das fracçSes apropriarias g a produto desejado coso usa espuma,, p. f. 138-9® f β s 265 g, 61«,, bDiiiJL —áj;.-.'

Observada CsS6fe0| «,5,145 N* 13398|

Calculada, para 5 mOs C?S73ô4j Η?5,©9ρ Π, 14,26,, jClj 3-V g.. t,- ~-t ‘ v; iígfíS,3_.Íâ ifcífcl.fc.1^ 1I..>_r2~.hlá.rç^i"5--.S 1 H-l,2,4 - tr í aaol - hl I isrm~±zSi]i2.1ÍÊrtííl QLmr:M"i" rirH '3 f eni 1 >_~N1 «U[ -8¾¾.aí il f araaaí-

Cl Uíiia «listara ãm 3~ζ4-C4-ΐ 4-*asiir<ofeni 1 S piperaa: in~i ~ii1~ ~ f βπο H i í -“2'" <2g4 -d í c 1 oro f en £ l; - J, - C | H~ l,2g4-trie2ol-l-il) pr opan~2---ol tver Preparação 1 # stjWB q, ®?37 mata lei s N^N-di netilf orffia,-ffiaida dietil acetax ΐ3*@86 çj3 0,5B Φΐβ€*ϊ«·» foi aquecida sob refluxo sm etanol ?!Q r-11 durar ts 2f5 horas* 0 et anal fsi removi-* do por destilaçics, juntamue ccrçcms adicionais de for-

kJ

«aeaiea dietil sceta! ífs®fl3 gs is2? amole? e siancl ί3 οϊϊ a a destilação continuou par# remover o efesnel„ A mistura resultante foi azeotropada coe dilene *2 v 1$ mlí sob pressão reduaida a o rmaíduo digerido coca éterUnexano* 0 sólido resultante foi reeris-tal,ioado a. partir ds acetato de efciia/hexano para obtermos o produto desejados p.f. 131--1320 Câs|?7 g, 791), ftriallsa Xa-

Qbssrvada Calculada par* C^H^Ci, Sti^Q s C5S99BB| H35sSoϊ H, C,59*7®g BjSjàSs M? 16,33; Iòs23b

g~ C 2,4~McI.aro fértil) < 4 - E W 4 ~ C1 ~ a i pg r a a in i 13 f en i 1) c i ger a g í tvr

OH

OH

límaCraistwra tíe 3~ (4 ~ í 4M a®i nof en i 1) pi per a z in - i ** i 1

3- -fencKiJ”2“C2S 4™aielaroferí 1 )-1-(iW-í s2P4-triaaol-l-x3ipropan-2--ΟΧ (ver Prepsraçlo I) C®¥8 q, 1,48 mmimi ^ cloreto de |jisí2-clo-raetillãffiina í®927 gs I ?5ô Kieoleí s carbonata de potássio (@,276 g? 2*0: eimolel em ete.nol C£® ml > foi squaci.de sob refluso durante 19® horas» Após este fcerpo o solvente foi removido por cancentra-ç8o sob pressSo reduzida m e resíduo dividido entre cloreto a© setileno e água» A fase orgarsica fai separada5 lavada coíií água., seca sobre sulfato de eaqnèsic* s concentrada sob pressio reduzida» A gaffla residual foi purificada par cromatoqraf íe, de expansão sobre sílica gel, eluineto cg® cloreto de «eiàleno 1931( metanol C7#s miaçUa de soênia ¢¢89 í1? p&r& obtermos* apés recolha e us f

©vapuraçlo das fracçSes aprcnrladeSs o produto desejado* p* 150-151í®„2E2 gg 287« K ftnállss Xs.-p

Observada G,&<};, :Ι9| H,5,S2s M, S5g2»g

Calculada pare C^H^.CIs Hg65#fj Ns 15,31*

Sl&cíârlá^râstóMfiâasJaí ItciLlaiísjcazáir

Ir i Z^âKÀ^mtMLULrhJ .ν:1τ!^4^Γ^

A um-a mmluz.Ua co produto do EmêipoIo 17 %#5152 af· #,25 mrooleí a píriaína I0S06 g, #s7S ntroole; mm clorato de siefcileno fí® ml > juntamos, gaia a gota, aniar.ito acético f#5®35 g? #f34 sascleJ s a mistura resultante f&i agitada è temperatura ambiente durante 2,5 horas- A mistura reagente foj. arrc^aclda pela adiçlo ds âgua;i a fase arganica setsa^sda © a camada aquosa re-eat^alda coe

cloreto da metíJ.erto» 0 conjunta cios s^traeias orgânicas foi lavado coíi água? ®sc:o scck'© sulfate de «agnêsio e concentrado sob pressão reduzida, 0 resíduo foi purificado por crossíografia de ©iipansle ©luintie cosíí acetf tc- de atila C92> sdietilamina íBi para obtermos, após escolha s evaporaria das fracçeSse apropriadas, a produto desejado,, p»f, 130-131^ í#,ii9 gs 671)*

Cs30?31| H,6?4Õ=, W5 13,48;

Calculada para

aimiLis

kJ

Ums mistura tís? 3- {4~E 4~i ^—amiRof er»i 1) piperazirr-i ~i 13~ -9snoxite2- C2j#-díciari3feril J-i-í iH--i ,2» 4-triazol-l-il 1propan~2~

—q! Cver Preoaração 1? íft^SâS g, 95 49 mmola)« divinil sul fone Côj2 gs ϊ,,ά smole) e ©lanai f2:B mlI foi aquecida sob refluxo durante 7 horas» Após arrefecimento? o prsciDitatío foi removido por filtração s puritee.aso por crornaiagra7 I * ds ?:-:r--bo sobre silica gel eluindo coe acetato de etilo para obtermoss apôs recolha e evaporação aas fracpSas apropriadas^ o produto desejado? p.f, 91-92° í«?2«3 g, 591K

Cs55?93íH55s25íN?1Ís93|

Observada Caie» para

CaiH34C 1 2%°,# »ê 9 SCfteCOOCte^ s C, 56 „ 4* 5 H s 5 9 421Η, 11,90 ,

~11 ?.gropr-l"QH j3 f eni 1 tgij3Bracj.fi-í-1J 3 feat.I l3.irral iàin-2^gr-dlona.

íkm solução de 3~{4~£4-{4~amínafen*1 )pi per&zirr-í·-!Ϊ 3- ~ f enam i i -2-12 s 4- d i c l a ro f en í 1l~ ( i Η*· I s 2 s 4-1 r i a z a 1 - i ~ i ΪJ p rop&n -2---01 Cver Preparaçltci il í 6,2 g* 6S37 iwiioIbí e anidrido succinico í#s#S gs #5S «isolei sit. «eido acética C3 mi 5 fai aquecida, sob reflUKO durante 4 horas·, & solução foi «rrefscida» o solvente foi rmmaviúa par conoentraçSa sob pressão reduzida e a goiaa resultante digerida cota isooroo-jnoi para obtsr@cj« u® sólido C6síè5 g)« ft purificação deste ssstarial sàlidc por crosatagrafia de esípansla sobre silíca gel eluindo cora cloreto de aetíleno Í9#í s isopropa-nal {16) : Jcldo ^estica ‘t> para obterão®= apôs r3colha a

evaporação das frscçõe» apropriadas* a produto desejada,, p.f» 212-216° i«„072 g? 311í. ftnMíse, 1.8-

OboG^vsda Cf S;??'7l H» Ng 13sè|

Cal 'r·. |

C?ElH:3ftC12NAD4* C* H» -o«sW? Í3?SK

61iSikC_3I "11ΐΜ°θΒ:"ΙζΡ«131ρη113^3ΐ^2Ηΐίη-Ι·Γΐ12Ϊ8ρΙ10-ί-ΐ3^111ίίΒίρβζοΙ££ΐίίΐ-2-

Micaa

Cl

Usa «íi atura de 2-í2s4~tí ie lornimiΠ-S~ξ4-Έ4-í4~f ©ncií£i~ carfacintl Iplpsraairi-l-il 3-fencjxi ί-1·-ΐ 1H-1 ;;2S 4-triasol~l~ii J propan-

~2“θΧ ív&r Preparação 2) t#s3 gs ®g4S íHinoie* ? cloreto de eeter et 11 sacroaioa C®»#9 g, ô,5B «moleíg 4~CN?W-diffi©tllaiaiíio5piridiria l'Ô8#'3 gs ®s24 fiííiioleJ s bicarbonato de sódio í#s8¥ gs. 1 píRolal em dio · i-nc (33 oí > foi aquecida eoõ «_kt tu^r Durante ·.!? - ft

Btisfcura reagente foi ãrrafecida? diluída com água e;;traida coffi acetato ds» ©tilo © a f«s© c-^ganice lapida cnm água salgada» Após secagem sabre sulfato aa .-aagnê&iw* a fase arganice foi concentrada sob preeslo redasitía pare obteroos uas gosa* a qual por digestSo coo éter originou usa sólida ainareia pâlído í«„2à# gl „ A purificação deste oateriai per cromatografia de eMpansio sobre sílica gel aluindo coa cloreto de mstileno <9#í s isopropanol (WJí ácido acética í#,2' originci.u acós recolha e evaporação das fraeçSes apropriadass α pr-aduto assajsda coco uns sólido incolors p,f„ 213-215° ίβ?!3 gs 45% K

Obser rada Calculada para C.dt.dO JtD,. · - ^ ·— — c / e C s38#21 Hs4s8i Ns 15?β| C?K3,5§ H*4 = c| 15,4, £-ί2^4Μ1ΐ~3οζίΑ=£^:ίή^ U:c2tM.^px lr.£-r C1H-1,2- I "11.1 f en i 1)-,1,. 2 „4- ir ,i~ asetijizScma

Cl A usa solução de 2~í2~bufci!S-4~{4-E4~l4HhidraKif®nil1~· pipfârâsin-i-ii i"‘fenil #-1 e2,4'-triazDl in-S-tma Ci?S3 g- 1,35 mmolmi mm DMF i7 ml} juntasoe hidrate da sódio í &0% de dispersão mm ól®os ®3®42 gs i s©5 «iscIb - lavado cem THF seco para remover o óleo antes do aso# © a mistura fel agitada sob azoto durante 1 hora* Uma. solução de 2-C2p4“di"lorofanil )-2-=11H™I, ?2?4“ΐΓ,ί3Βθ1"Ι“' “iiaetxllOMiraríe Ιβ,32® g, 1,19 mmsleí e» DMF llmll foi a seguir adicionada e a m.iot-.-.r·? foi a agitada a 7®* durante a noite= A mistura foi arrefecida* refrigerada pela adição de água a a fase aquosa foi e.c traída coo acetaC:- o a et Lio,» Αρώ= secagem sobre sulfato de aiagnôsia, & fase argmr·ica foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo residual purificado por croaatcqrafia de expansão silica ?©i 5 _*.ir-dc· ínici a 1 ·ο ~ e coo é*· ár I4C?“) s etanol <31s #,9B soluçBo da amónia IIΐ e eudendo para éter <2971® sara ob tersos após etanol CS# a 6,BQ solução cie acécia fjj ·, *

recolha © evaporação das fracçBes apropriadas,, o produto desejado· chãtWB uma espmta p»f» 82* CiP14 g, 1911,.

Análise X,g^

Observada C, Sfs*3| Hg 3,54| N9 16sé2|

Calculada para CwH^f Cl^N^.O^, s C» 59?73p H* Ss43i W« 16*89* η3>·.> Λ,. SÍ *í EXEMPLO ...21

l·ryJfmQ¾ÂlrJi.ΓlíjiΓl^23Jrt£ia^dpl3li^^I?.Γ¾rpI

N

QH

Ufiia Mistura de 2-í254~dicl»rofanil í-2--CiH--i ,2,4--tria~ sol^i-ilíistilíokiraria ίβ83 g? !sl mmQiB1} $ 4~f ^-r^-hidro&ifenilS"’ pipsratiíT-l-ii Jpiperidins i ver Preparação 41 fôgív g? ®?;7S iwnolej' a carbonato tíe césio f β«29 os 0*89 tmsaleí em DMF C ΙΘ ml Ϊ foi aquecida a 9© ° sob uma ataosfers da aaoto· durante 18 horas* A J3MF foi removida por cc:mc»n tração sola pressão reduEida* β a rssiduo faí tratadc cos a ariraitío com cloreto de fflStileotjB Os e^tractos orgânicos fora® lavados cosi água $ secos ©obra sulfato as ssgnésia a co~oantrados ©cb pressão ratuaida,, 0 residuo foi purificado per croomicciraf.ia de espansão sobre silíca gel aluindo coo cloreto tis ostileno í¥41s metanol, iòí s solução cie amónia 0sBQ Í4Í pera obtermos, após recolha e evaporação da® fracçSes apropriadas, o produto taasjadog p*f. 98-99'' CeP2,S o5 441.1, Ôaâlise_X|r: :i H5jÍ7; N, 15,391 p Η,ΒρΙίϊ M, 15,à©«

Observaria C3SB-

Calculada para Jil Jh 0^,®.,7qH^0 í 0,57,9% áO <t'& & Λ ‘ <d " mrgJLZ* B-- < ,2~Bu 111 ? -4-12- £4- C 4-1£~. ,4-tiic lorpfigrilÀd-2"hit|roÍ;l-5~l lf-r-1 4r tría gol-í-11 \ arssrJ ~ca- :Jfm xl. 4s:.pãxg.gir,-.| -iU f en j1 ) -j.»2,4r tr 1- aaglln-Sppiia

Uiiiâ mistura de 2-c2,4-diclerafg?nil. IH--* 52?4“"iria"·

Isatil» DHirsns '0,3 g» !«; ameis> 5 2-í2-huiil5-~4~í2-E4- -C4-’hÍQrí:«ifenilloioerazin™! >-il ) piaeridin—S-il3-i =2,f-iriaca™ lin~3*-or»a C vsr Preparação S? í0,2£*3 0gá7 ausale? b carbonato de césio i «?2f g, β,39 «?Bole# em D11F C 15 ml ) foi aquecida a Θ61 * durante 6 horas» 0 aolvsnts foi removido por concsr»tração sob prassla reduzida? e c resíduo foi azeotropado com cileno ?2 κ 2# ml 1 sob pressão raduzica.» □ resultante foi dividido entre cloreto de ais ti lene a água, a fase aquosa separada m re~ sk~ trai d a caro cl creta :i« cetilaoo. Os astracias orgânicos foram levados coiB água salgadaf secos sabre sulfata de magnésio a concentrados sob pressas; reduzias,» 0 material rsBidual foi purificado por croasãtagrsfis da e^esrmio sabre sílica gel eluinda com cloreto d© Batilsna Í27?s «teianal !3>» solapio de amónia ®SB8 Ui» D produto obtido? apé® recolha s evaporaçSo das fracçSes apropriadas» foi de noves purificada per cromatcgrsfis ds eipansae

mabrm laílicã gsl εΐ uindo :o^ ciara ta de msiileno C94sSls metanol ÍS,5> s boIuçHo de am&p-íà è568 {5,5?* 0 produto obtido, apés recolha e evaporação cia» fracçaes apropriadas, foi digerido coíb hsKsnto para obterão© o orcdute cfesejatío, p«f« B4-87c· C®?16 g, 3i%) ,

vJ âóâlMlisjy,::

Observada CsS8s3§ Ν,3?6§ Ws 17,7*

Calculada para C^H^CÚN^O^ : 0.57,.81 H,5?3| N» 19,®, vJ IWl^L_d5ift JSHSi^íiSlSi « « ôs9 C t .· 3HI f 1*4 í d3H 5 j 1?9 Cm,3rií| 3,2 íb??4H>? 3,75 4S3 íqslH>s 4 = 45 Ciiu2H>i 5,1 ípj,CH); 6,78 C ri „ 1H J s 6?B3 Cri PS2H> | 6,93 ítí, 2H>s 7,25 íri, 1ΗΪ; 7S4 íasíHri 7¥ά ;Sf 1H>| 7P73 (dr7H>; 7,95 ri,1H); Ss®S ίβ,ϊΗΐϊ 6,13 ppffl. g"(2"ButiU»4~(5~C4~í4-C2- í2=a #-trlagDt--ri~ili oro.o~‘í -·α:;21 rim aiol irr-trioíia sJêMoí^ãÍí^^.Islriaõi7iP".l." i 13 faglli. -1. ,.2.,. 4~trir. O composto ao tltalo, p*f * 144-5°, foi preparado anaisgaísent» ao pracesfe do Eremelo 24 partindo do mesma soósido s 2-í2-biitiÍ >-4-í5*-C4-· #--hiciroxj.f anel 2 pIperaz in~1 -Ί 1 >piperidin- ~5~AI3-1,2j4"tr.iSKolir-3-ooa C ver Prenaraçâo ó>« No segundo estágio dm purif ícôçSo Ja =rc,r«4tograf*5 tía ©«pansSo o sluente »r» acetato da atilo í?6) i metanol C4' sendo desnecessôria a digesfcSo final· & ρχ .Λ 1 i 43 .fâ « !-««

Observaria

C,S7,9es H»5j=24| M, 18,70S

Calculada, para a 2~ í 2-Buti 11 -4-j 4- r 4- ΐ 4- Γ. 2-1 õ~d 1c 1 o --ç f en 11 -2-11 - -2- hlefro -.ΐ 1~S~ < 1H~ í a2A4~-'tγ'Α,ag q I 1·~:Jil.^.3 Q.”df li.3*enUJ plogragig ;;.“ICHmMliijSifc tríaseiAn-C-pna

|j»a mistura Ca 2~;5™cl:3r.:spírídirs~2~il )-2--' IH-t ?2g4~· “'triaaol“Í“-il,«atil JDKirana ívsr EP-A-di ®63t5 > 10,115 gs ίδ,4θ mmole 1* 2™ «2-ttufc,ι 11--4--’ 4-14- í 4-hisroiíif »ni 13pipersain-i-i ϊ ϊ pip©~ rídir<~~l"-ii3fersi 1--1 * zolin-l-unâ C$s2 q?. ¢,3 «sisolel m carbonato de c*s=.o i O^Z g, #,9 oojlsí a» CMF C 18 mi S foi aquecida a 6# ° durante? i5S horas, Após este tempo juntamos uma porção adicional da spè;-ido ; 13 q, 3S43 Miolal à .ui-atura © o aqueceoesito continuou a 6@° durante a noite» fipáe arref©cimento o solvente foi removido pe·- cancant^-a-io :sob pressão reduzida* © o reaiduo ftsi dividido entre clorato d® meti lano e água* Λ fasa aquosa foi separada* extraída com cloreto de metileno* 0 conjunto das ewtractoa orgânicos foi lavado com égua s seca sabre sulfata de magnésio* fipos cortconi^sçÉo soe preeslo recuaidã o resíduo foi purificado por crosalografis ae arpansSa sottre sílica gsl eiuinda com acetato d® atilo (¥9s5 scl«ç3o de &máni& ®SB8 Cl) para obtersas a,pés recolha s e^aoaragãa das fracçSss apropriadas» o produto desejado, p,f, 151-152° CCcliS 36¾). anál.Âg&. ll

Observaria

Calculada para s 0,59,50$ H fts PrenaraçSss segai πtas, nas quais todas as tempera raa sSo em °C, ilustras 3 preparação dos novos materiais tí© partida usados nos Esestofos antena~--se,s~ à^íãr~£ê-~i #-8|frioo*mi.Dpi ?sr_asin-S rir 11H~I .»2a4ptróa?CÍl·-· 1 - Ut prosan;--:2

*i $U

U

Usa misi ura agitada de 2- í 2, 4-dic I nrofenA1) -2“ í ÍB~ '-ts2,%“-triasol-l-iiffietí 1 joKirsrís C&0 gf &fll umalm)» 4-ΐΑ~Έ4-η;1~· trofanil3çjiperft2ln'~''i“íi ΐ--gral íver £^#235125 ϊ :S5 g3 ôsi2 asoIeJ ® carboneto de césio (ίΦΦ g¥ #,3 fSBioleí era DMr I Jf inl ) foi aquer i-de a Ί23 du·'·»" i~ 13 bet-e » 4 .“isjt-iira. foi. arrefecida, diluída caa cloreto tíe *n&kil®na CS®® sl) e o isaterial inorgânico insolúvel removido por f:.l traçSco 0 filtrada foi concentrado sob prtsss&t reduzida, e o resltíyo foi dividido entro cloreto de raetilsno CSml> & água '2®# ml)» A fase orgsnlcs foi separada, %

lavada ca® &qaa Í2©® «si' a saca sobra stdfaío de (Oãgn&ãia* Após concentração eob pressão reduKÍdé o resíduo foi purificado por croesaiografia da ai:pana3c scbrs sílica gel aluindo coo cloreto de hw ti leno íWh metancl ΐ i > s #si3B solução de ainània C0?i5 para obtermos* apás racolha a svâporaçSa das fracçSea ,apropriadass o composto e® titulo coe ao èleo viscase. C2ès6 g? 4é%>, o gu&l foi usado dírsctamenis -c- estágio seguir te. (ii> I4"'faniricfy" i . > plper*.¾in~ 1-112feno.¾i ΐ~2~<S.4-d jçiorcr- fenill-í-ClH·; L.sr.Ú

irtfJ^.salbirAlZar^asl3r>SI D produto tía parta í J2 (3,0 g* Ss2 mmoíe} foi hidrpge- nado sobre 5% de oaládis sobre carvão gl a 23 p„3. l, í172 kPal durante 4 haces, A mistura *'®sultant© foi flibrada,¥ o filtrado concentrado sot presalc radusida, a o residuo dividido entre carbonato de sódic acuasc ® clereis da meti lene-« ft fase arganica, foi separada e a fase agucsa de nova entre,ide coib clorato dm «etileno, 0 corjunto dos estractos orgânicos foi seco sabre sulfato eis oagnésio s evaporado sob pressão reducida para obtermos noa espuma, s digestSc com éter de petróleo Ι4β-6®'°# originou o produto desejado,, p,f= !2®° Í2SQ g, 981}, o qual foi usado seia purlílcaçãn adicional.,, PFZPZWZZQ 2

^MΛâzSÃ^esM.mL·l}J^,i3^S-l&^M£^ÃL·ã£Èmilãs,lm!lMm^λlmmzMzr:

OH

Cl

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n(ch2ch3)3

ft usa saiuçaa agitada de J™C#'--t4-{4™a@inofQnil)p3.pera··-2 ín - í - i 13: ~ f enc x í > -2- « 2,4-d i c l oro f en i 1 ΐ --1 - C1I-H í , 2,4-1 r i a i o 1 -1 - i IΪ -prapan~2~ol (ver PraparacSc tí 0.3 gs ãs93 smolsí & trietllasã.na i'i4„íh q» Lé ssols? em clorato de meti.leno C2# ml) a, ©c .tuniaaies gota, a gotas usa soluçlo da elcrefí mml&) et» cloreto ds meti lano 12 ml ©«tio usa porção adicional oe cl; õ f 3 2 m rn o 1 e * e o ~ - 1 _· »,? C ΟΠ t X - - - - mistura reagente foi arrefecida p-Mlcio de sódio 2K, junteoce cloreto separada. 1 .-v·. r.-e ::.s êjaaj seca co-icentraaa set ç- ε-rste rede2 ida digestão desta espuma ccn Star or; .rsaio de fenilo í§sià g, lf02 O 2pós I hora a #Cis juntamos iraformata de fsnile 005 g, y durante sais ÔsS hora®, A a adiçSo de soJ.uçKc de hidrà·-cie metilepr*. » a fase organica sabre sul tato de fragn-èsio © pars obtersos uma espume« ft cinou o produto tíessjada eamo um sálide aaarelada^ 3= o£··.: 9 3 qual foi usado esa pyrifi caçio adicioneis pfiSg-A^Açf-.a r 5-f4-C4-~"C.4-~faainoTBfiil 3in-l "in-;eno^i)-E"d2a4-"difIuprofgni~

llssa mistura de í''C2?A-diiluarofsnil, ΐ-Ζ-ί IH-1 s2j4'“iria" gol-l-iIfiatillocirana í‘3,3 ç, 13,” mmole'i 9 4-C A-C4-nifcrofsnil jpi·*-peraain-l-il Ifertol ΐΰ,Φ g} i# aacis^ a carbonato d® césio Í4S8 g9 14s7 fflffiolsl sk; CílF í 2® íiíI 3 foi aquecida a &è 0 durante a noite» Após arrefeci «lento, o solvente foi removido por concentração sob pressão reduzida,, s o resid«o foi dividido entre acetato da ecílca %

e âgua* ft fase cirgartica fci separada* lavada ca® áçius salgada a seca sobre sulfato oe ffiãçnêsIo» Após coriceoiraçHo sob press8o reduzida a sqSuçSo foi puoi^zcads par crosatografia tis eMpanesa· sobre eillca gol sluiosic com acetato da atilo !Iô)g hsx&no ti) para obtermos, após rscolna s svsporaglo das fracçSes apropriadas, o produto desejado, p» f, 157-113155 Cê*9 gs 1,7X1,

Análise %.s~

Observada Cs59,77| H?4sBôí Ns 1S#U j

Cale.para 04 ,28.,0000,.1^ a 0,06,165 H,5,®is íig 15,,β4„ £Í,J:3âi:a;:ioz C i i I 3-1|J aloarazifi-t-i |3.feoo.Kj· I roteei1 Ι-ί-ΐΙΗ-1,2,4-trlezol-l--j. I > progar—S-gjj U«a, mistura do produto da parte íl) «@?9S gs 1,8 mmaiei e ferro mm pà C®s3i g, Ss5 sifíioleã «a ©tanol apuosc* lá& ml) lai aquecida a 9©° e a seguir juntasses cuidadosareente uma solução de ácido cioridrj.ee lw?#25 e* > em atanel ίβ,,5 mi)« 0 aqeciiaento continuou durante 6,75 horas, & mistura foi neutralizada pela adiçlp de bicarbonato de sédio sólido e a soiuçlo quente filtrada para remover o material insolúvel„ 0 filtrado foi cancsnirado sob pressSo reduzida e o reci ouo cur i ciaf: por croma too rafia de ©Mpansao sobre silica gel eluintia oots cloreto as wetllena Í2®ls metanol íll 1 0?θθ scluçlc de amónia C®f2! para obtermoss após recolha e avsparaçSo o produto ossejada, p*f „ 199-200^ C@s54 q, 5911 = ftnàl tse 11 -

Observada C,63s52i H¥5j75| N,16,29j

Cale «para ^27H2Bf2nhG2*%*XCSCH-CQOC^Hj,s C,63,76 j Bs3góêj N,16,23«

í i ) 4-*f 4~C4HHetojf .ifgni 1 Juisaeraeln-I. -i

Use aíistara "& Pizlãrmta da t~ Í4“®ebanxf enil) piperaaina Í2S64 gs It mmole* ? cloreto de 4-Oí-osoDirldIna C4 gy 2# mmols) m carbonato de potássio gr, '14 «eis* sm líFáF í ,itl > foi aquecida a 9# * durante 72 horas» A «istura resuliant® foi arrefecida* a fase aquosa separada* s re-estraiaa caia talusrio» 0 conjunto dos extractcs foi. levada iro® água5 seco sobre sulfato d® rtíagnsBiD b con::;acirrado sos pressão raduiicls para obtar^os, após digestão cosi éter* um sólido C®j9 g>, Este sólido foi purificado1 par craeatografia à& eupsrm&a asbra allira gel eluinda ctm cloreto de metílmwa i93í s oetanol í 5 !* ? β,θθ solução de amónia Í41 para obterisoBj após reccT-a 3- evaporação das fracçass apropriadas m recristalízaçao a partir da acstats a» atilo, o produto desejado {, psfí 183-'1 ud3 íls?7 g» 29¾í = ftnAlise

Observada Calculada para C1;tH1oN^,0 s

Ce?#,B#| H;7SW| N* ÍSs29f Cs71 s,5Θs H9 75.®à| N, 15»61». ííí* ^L±^:^AúmtÀfψΓιUJMã&.CéU!lzL·±LlML·Min& Uísa mistura de produto da parte (í) (&s7 g. 2=,è «amolei e ácida faroaidrica a 48¾ -i® ml) foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera d» asc-ics» 0 ácido bromidríco foi removido por concen-tracçSo sob pressSo re‘S-Jziú&9 c resíduo dissaivudo mm âgua m ã saluçSo obtida foi basificada cc® soluçlo de bicarbonato de sedio aquosa. 0 precipitado resultante fai removido por filtração m lavado co® cloreto de «set a leno pera obtermos o produto deseja--*

Análise %

Observada

Calculada para C,sSMi ?N^0,»#23H^0 s 15* a|7”3‘

Cg69p5®i H96»7Sj 7,18,48; Cs69s36§ Hjos741 N,16*19* ESEEâSfíÇâu.,!

(iv) Ν.^.Η,Ο

HC(-MH)SH2.CH COCH --^ iv) 0

•Λ-ΤΛ

s-ckícmjch.ch, ¢- «,Br ^ Λ-/ W ' ‘ ' C í ) ^’-;Ç4^-£4-Matgxiferil1iplse*"azi.ty-l-ij,j-ΰ-ηítroairidt rta

nJ

Uma, mistura áa -Jiclesreto de i“í4“S3-3tc*;«ifsniI í piper&sina ÍSjS® Qj: 2# «íi)Qle3s 2~cloro~3~nitrDDir.idi.na £3/2 g?: 2® «imole) m earooriato ae pctèssio f#s3,4· gs 3ô omolsí ssi DMF í 2# ml 5 foi aquecida a 12# * durante õé horas= A mistura reagente foi arrefa-c:idag sfiliiida coe èçja g :j precipitado recolhido por fj,itraçSo« A este sólido juntamos metanol í2@® mil & a mistura foi aquecida sofa refluxo durante ®s17 k^si, Apóa a^refecimeritOs o sólida foi recolhido por filtração s seco para chtermos o produto desejada* p«f» Iá5"6<s ?4r® g,, s4?J , o qual foi usado aso purificação adicional«

PÍhÃÍ·· 5"-ftfflíssrS" * 4rlJ:-€ãid3^.1Íglll Uím sasoensla dc produto da parte íl) (4„® ç, 12 sraoleí em stanol í iS0 ml, í fai hidrogenada a 45 p.e.i. 131© í* rs) sobras 5X de platina ©obre carvão :t,í. ç> riorsnte 5 horas-, fipés est© tempo juntamos uma qyantidada adicional do cataiisatíar I®31 gl a a hídrogenaçlo continuou à tespergiura seibient® durante saís 48 horas, 0 catalisador fci removida por filtraçSo e o filtrado concentrado sob isressSc reduaide. 0 reeiduo escuro foi wirifiçado par crosiôtografia de erpansto sabre sílica gel slainda com acetato de ©tilo ξ97)s metanol, 13í cara obtermos* após recolha e evaporação das fracpKee apropriadas* o produto desejado, p*f* 134-1 35° (1,2 g, 3310* o qual foi usado sem purificação adicional «

Uiii

Alt rfc feno s; 1" ar feosà 1 - 11;·, ÍPg_,:A-:~ gtsínpol.ridine A usa mistura, do proci».,ts da parte liiJ 11,2 g5 43.2 sanolô) © triefcilamina CtsS g» S «imolei em cloreto de fusiílenci C2# @lí Juntamoss çata a gcca* clcrsfaraata da fanila C®s8 qs 5s1, íMoleS e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durar· te 2õ 3>οι, A rcsicão foi .-.--.---acida ;o.o· o:-:;': : ::i~ água, a fase aquosa separada e re-extraída com cloreto de meti. leno, 0 conjunto dos BKtractos orgânicos foi lavado ooíb solução aquosa de bicarbonato de sódio & « seguir com água, seco sobre sulfato de magnésio © concentrado sobre prassâo rsocicida para obtermos um sólido. A digestão deste material sólido cam tétanos originou o produto desejado, p.f, !97-19βΛ CI.4 gs 83¾¾ , o qual foi usado sem purificação adicional. U.vi 1..1.3,5.x ri a lna--:5~lllsggi ι c arbsr ida. fcl2r£lziâ^Hai:oM.te lima misture do produto da parte liiií C2S8 g5 &%9 sweoiel e hidrato Os hidrscins. í7sS ®! s 1S& snísolel mm 1 s4~ciioxano i3§ iai) foi aquecida sob r@*luMQ durante Ϊ„5 horas, £ mistura arrefecida foi filtrada para cttarmas um sólido o qual foi lavado com éter pare obtermos o produto desejado, p»f« 20<!KZ82O Í2?® §, BSXI? o qual fai usado sam purificaçSo adicional« <ví fel.2-E.arJ.fetteto*J Jer-Jl Ife.iasrajferiril..fe fe|t|ipa-S-II,Lr cl „ SU.fetrlaaqi Infe ° gHt-ona

Uaa mistura do produto da parte Civl 12,# g, 5,θ msmlel s acetato da forsamidina Cl,® gs I® mraale) em sulfárido de dimetilD C25 mlΪ foi aquecida a iíMfe durante 2 horas. Após arrefecimento a mistura foi csitada set água I2S© mil a a precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco in vácuo para obtermos o produto desejado, p,f» 2ô#-2ó'i ° <1*7 gs 8321, o qual foi usado eeia purlflcaçSo adicionai * (víí fcl2;:Iíàfeílli:fc ΐ felfeilfeaiidilíanillg i sapai iii~ fei.1.3 pi r.Mfe-a-l 1 > r --1 ,,.2,, tefcriaaol A uma «Cfíuçlí? do produto da parte ίνϊ II ,7 s, 458 fãmolel em gulfotedo de climaifeo i25 ®l) laqueei mento necessária para facilitar @ disscluçseí Juntamos* cu idaetosaísenie* hidreto de sódio CèêX de díspersSo mm õlscu gs J.® msolsí e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante í?s3 horas, ftpós este teropa, junta mas S-iodcisatana fZ.à gs 2# ramaíel. gota a gota* s a mistura foi aquecida a όβ-Τ®0 durante 1.2 horas. A eoloção escura resultante foi deitada em água e o sólida removida por filtração. A purificação deste material por erom#toqr#fia de expansão sobre silica gel eiuindo coit acetato de atilo t?#j s hesano CJ,8d originou, apée recolha e evaparapâo das fracgSes apropriadas, uei seffií-sólido1 =. A dígesílo deste material cobi #t@r originou o produto desejado coíbo um Bélicio, p,f„ 172“1?3" Í&.SS gs 28%) s o qiiml foi usado se» puri*Ic&ção adicionai, iviii 2rit^Sutyj..7^.V^.^4oM.^r^ÍÍ^-i.lIpiÍ^ra^n-í-AA.3.r9rA.y"· — I «2«4^triazolii n-toor & ÍJ»a ;r*icitara :d produto da parte Ívi5 ίβ?48 g, 1,17 íiiíBaie? a ácido bromidrícc foi aauscida sob refluxo durante 6,5 toras* Apés este tespcs o ácido hrumidríco foi removido per cencsntraçlci sob presslo reduzida s o resídua bâsificado pela adição úm solução aquosa de bicarbonato cía sádio* A siatura resultante foi eirtraida eois cloreto de raetilsno? os eMtractos orgânicos lavadas com água, sacas sobra sul fato de aagnésio © concentrados sob pressão reduzida. 0 resídua fai purificado por cromaiografia da expansão sabre siiíca gel aluindo coei cloreto de estileno <951* s m&t&nal (S)s #,89 solução tíe amémia í3aQ) pare obterinos? após recolha s araparacto dss fracgSes apropriada», o produto desejado, o,f« Ι°5”196° {¢,287 gs 62%#, o qual fai usado se» purificação adicionai*, PSIEMríffiLá fcllz5u.tiDctltlSr.lé".! j-Va^.rsr klszzA.*-· -1«2 tr í a zo 1 ir; -3-una

Cií Q composta e» titulo, p*f» 1.86-84% fai preparado analogamente ao processe d* Preparação Slí) partindo da g?e«®s

pipersaioa e ’ã'~hromo-2~-niifoniridin&a ti produto obtido fai usado se» purificação adiciona!* í i i Ϊ 3

Uma suspensão da produto da parta CU í®sP5 g¥ 2?f íiHoolet mm acetato de etilo C3& ml í foi hitíroçensda a *5 p«s#áU Í3i# kPal sobra 51 de platina scbrs carvão 125 mg) durante 12 horas? seguida por #5 horas è temperatura aisbiantes a mistura resultante foi ?1J t^aáa para rasava** o catalisadorμ concentrada sob pressão reduzida s c- residi; o foi digerido caia éter para obtermos c produto deaejsdog js. f« iB2~-183c #,032S g8 5β% ’* v o qual foi usado ε-~Γ: pur! 1'i cecío adicional» íiϊi) 5ni.sríAd3aíaaMaillli.carb-K.ii-aainogirid ína 0 composto sm titulo, p»fK 130--2% foi preparado analogamente ao orcceeso da Prsoer&çlo SCiiií partindo da produto da parte CAi). 0 mãisuri&l ma bruto obtida foi purificado por cromaiograf ia de expansão sobre si lira gel aluindo coi« acetato de etilo iôiís decano 1401« 0 pradaia obtido após recolha s ©vapora-çSa das fracções apraoriadas, foi usada sem purificação adicional „ <iv) 4-C5-L4-Í4-Heto^íieotlJplggrazin"-|p-í 1 icirídí,ii-2"i 1 Iseffiicar-faazíria 0 ccapesto es titulo, p„f„ 2é#-3% foi preparado analogamente ao processo ia Preparaçlo Síl.v) partindo da produto da parte íiiiK B produto- obtido foi usado se® purificação adicionai« -Iri5~ r χΐ'-,-ΊΓ Γ-· "_:___ 0 conpasto e® titule,. p * f» 268-7:1 °» foi preparada analogamente ao processe da P recãr&çíía 5í¥í cartindo do produto da parte Cívíu 0 proc.-,t~ retida ^aj. usada sem purificação adicional „ ?--.*· i -feu. íviS 3id2-fetMlzizui riyjd_rl^g^±ifaiâasMÃc2^gija O c3ifipoa-t3 eu titulo* puí» 139“i40°? foi preparado analogamente ao processe tía Pr&DarsçSa SCvii partindo do produto da parte fvl* 0 aluerta ^sade no estágio de cromategrafia de BMpansSo foi acetato de ©tilo íiis hsxano C1 > « 0 produto obtido foi usada bsss auri^icauic * í ví i J 2ri2r&|tij Js 0 composto em título., p,f. |44~3°8 foi preparado analogamente ao processa da PreparapSo Sívail partindo da produto ds parte tvl)« A croíiíatogratia de expansão foi desnecessária @ o produto obtida foi usado aesi purificsçâo adicionais

Claims (1)

1. 0 - •i"EEmiÊI£^i3gOji rorasiiu

   lã " rrocssss csrs a preparação de uai composto da OH \ / 2 I '=N R // \ 1 0-// XV N N-R w em que R é ou CaJ y» grupo fenilo apesarai isente substitui do coa 3 a 3 substl. tuintes cada um deles selecclanaria indeo®ndsr!temente d© halo s CF-i Ch# um grupo S~o 1 cropiriqir?-2--1Ϊ s 5 í s ft“ 'e ura grupo fenila pya-suhstllulao por ura grupo Balscriona-do des 0 -NK-C-R2, -NHSO.R3, -N=CH-N(C-C, l 1 «4

   e

   X,

   fíf~ 6 alquilo* C,,“C-, clcloelquiícs 2-clor-«plridi,r-3~í lOy Ci 3Ϊεεκϊ9 alilími ou «Iquil íâiíiínoi; ccrc4 K"1 * C^-C& alquila? halníC„-Cft alquila) ou di~"fuf alquil íamir-Q = slçuiloí I K É ο, 30,?3 WH -Ηί C* ™Cd ao de tis seu sal farmacêutica ou agricolamenta aceitável,. caracterisâdo per cofiípresrdsr a reacçlo de um c empasto ãm fórflio-

   mm que R é casso definido pera & fármul& (Π, íií para a p-Ona^-açSo de um composto de fàrmãa (X) em que nl à // \V-nh-c-r2 , e® que R~' é Ct~C^ alquilo, cicloalquilo ou a-cloropiridin-- -3-110, cós usb agente d» acilsçSo de fórmula R*C0C1, R^GQSr ou (R^COí^O na presença de um rscepter de écidof cdis lis ácido carfamilica cie fórmula RTOOH na presença da um agente tíesidr*-t antes? ©u cais um derivado éster activaclo de· um ácido carfaoKílieo de Tórcula R'~Cy’0Hg n ,1 íiií para a prsparsçS::? cb ura coai posto de fórmula íli aos eus

   ΰ

   crc4 em que R*- ê fórmula C1C0CC,;-“C de ácidos; '1 alcoii ou aIIIq.íí alcc4i ou sãílmsl) s n& com um cl ©reformato tíe presença de um recoptor

   íiilS para a preparâ^Sa de um composto de fórmula ;l> em que ô O fj ^V-nh-C-NíKC^-C^ alkyl)» com um isocísnato de C, ™C« aloiiíloj (iv) para a preoaraçao de um composto de fórmula il1 em que R1 é

   kri que B"1"1 « C^“Cfi alquilo ou halo—ÍC^-C^ alquilo) 5 com um haleto de isulfooilo de fórmula %C,-C^ alquil cu halo—CC4-C.* aiqiitl 1 )SDe~ * ?~r ia ' λ£1: iCl ou Sr! ou com um aridrido sulfónico de fórmula ítC.-C^ aiquil ou halo'“CC|-Cj_ alquil 1 330«? «0 na presença tíe um neceptor d® ác .1 dos; mm que {ví para a preparacSa ds us* -aos;poste de fóruíiila (Ϊ)

   / Vnhso2r3, B;n que R' é dí“iC1 de fórmula ICG-Cg aldu:,I ia.tiir.Oji co« um oiorato de sulfasicilo aiquil j^MSOrjCl na presanga de um recsptor tíe ácidos5 ívi ϊ para a prspareçla de um coseosie de fórmula II í sai qus ^rN=Cn-N(C 1~C4 alkyl)2> coro uíb acetâl a© fórmula ÍL^-C^ alqailS„ MCHCC,"C5, aicoxii^i Cvii) para a, praparaçlc dm um c: d® posta de fórmula ίϊϊ eu çpe

   onas com d: vi ri] Cviiil para a prsD&raç&i tís ura composto d® férmilã (I) em que RJ’ á

   θιβ que I é 0, MN ou M-NCt - C» aíq«i, J.í? coo um composto de fórmula ou* quando I i N9 ou N-CC* -C* alc^uí 1) t com um meu sal ácido de _ 1 -4 ^ adição,, em que i s i” -os pcd*s» ssr iguais ou dιτarartasí sSq grupos seoarâveiSi na orss&r:ç.a és im racsotor βε âc idasp ou (iui para a prepariclo :la um cc-P.-posto ds *àrmula 5! í sai que 1 „ rc s

   com anidrídc succinj,co ^uei meie sc·Isente acitiieoj sendo o rgfgridc pracassc. seguido por 9 opcisnaImanta» conversão cio produto d© fórmula 0 5 nus sal farmacêutica o« agricolamenta acaifeável* 2:ã = “ Processo oara a oreparaçao de tiro cosoosto de fórmula 111 de acorda cs« a Rsivinc; icaçgo í 8 ou de u® seu sal

   farmacêutica ou agrieolaloente aceitâvsl ¥ sai que R ô cano defini·™ do na Reivírid icaçSo 1 e R" &

   k caractsfiisdo por comgtm&rm-st a reacçicj de u® composto de fórmula t Cl?? mm que w é coma definido na BaivintíicaçSo 1 s fT é coroa preparado na Reivindica*·Sus í^vííàí,, qu~r R:i á Cid para a preoaraçKo de um composto de fôrsiula í I) em. «u©

   com um agen L~· de íarmi 1 ãçhoi misr CiáJ para. m prepareçlc ds um composto tíe fórmula £ Ϊ \ em que m

   4 coítí um cloreto ou brometo ds Cr,-Li* «lcaríoilos ou co® ua aoidrido d® ácido de fórmula íC^-04 Mlcmnail í~,Q na presença de am rsceptor Λ* *? de ácidos; sendo o referiaG procssão ssg^iaa por s opcionalmenta* conversão do produto á& fórmula. í l '> num sal faripâceutica ou agricolamente aceitável * 3ãa - Processo pera a preparação de um composto de féraiula Cli de acorda corc 3 Bsivindic*çSo i ? ou de u-t» seu sal faraiÃceatice ou agricolamenis aceitável gesi que R é cota definido 1 na Reivindicação J. e R‘ e

   idaçtc %s raracteriaado 1 de fórmula (Π , em que R‘ -T, por é em que H" è como definido ria RsXvintí compreender a reacção de um composto O N’H-S02R- 1 mm que Rr" é coso defiruoo na Rsivindlcaçao l* corno preparado na Reivindicação ICívJ ou l^v', com ao ^eagsrtie de ffistilaçSo na presença de uma bases sendo o referido processo seguido sor5 apz ,i 30 a 1 ®an te f converslo do protíutc de forsala í I$ mm sal farmacêutica ou agricoiamente acsitftvâl^ 4i, ~ Proceesc para a preaaraelo de um composto de fâraulã ίϊϊ de acordo com a R®ivioó3,caçSo 1 ^ ou de um seu sal farmacêutica ou sqricslammnte aceifcával s e«i que R s como definido i na Reivindicação t e R“ è

   em que o á i oa 2S caracterúzado uai composto de fórmulaí I > „ so qr compreender a reacçSc da de

   effi que n é co«c prevlamsrcs estabelecido s Y â halo, coso preparado na RsivindicacSo liivl. com usa dasai sendo o referido processo seguido per% opcionairoenie, convers3o do produto de farmula ílí ου® «sl farmacêutica ou sg r i c 31amante m, bssd para a prsoaraçla QB Ι'.φ composto d© fórmula de acordo ,::“® a ReivirdicaçSc 4,, tm de ;j seu sal farmacêutica ou ma rico lamente aceitável * eis aue R ê como definido. I na rteivindicacS© i s R

   caracteriaado por oamp^isnisr a rsã.zcs.3 ris um composto is fórmala 1 ID mm que R* &

   com tm composto tíe fórmula <C*™C, MHCH^CDOiC,-U, alquiU» "í kvi l ou coes u® seu Ml ácido de adição destí© que esteja presente «ma quantidade neutra li cari te ds uma tasaj sendo o referido processo seguido cor, opcionalmentes converslo do produto de férmila í I í num sal farmacêutica ou agricalaiRente aceitável„ 6i« - Pracsiã.1 para a praparaçSo de ii» composto de fórmula CIí de acorda coe a Reivindicação 19 ou de um seu sal farmacêutica ou agricoi amante aesltàve* s mm que R i cc«c definido na Reivindicação t & p/ à / V & ? ί *9

   N-(CrC4 alquilo caracfcerízado por coj*}prc-»®r=£:er & r&ãcç&a de uai compasse de férmi' lã ι- Ο

   (VI) mm que M é cortio definido na Rgivindicaçio l , com uisa campoeto de féfíBtií as-

   Cm) 1 mm C|us R~ á coso prevas-s-ús "a presença da usa usa base 5 sendo o refar„,:i3 proesse.:: saçuido por* opcinnaI®srii©? conversão do produto de fórmula ΪΓ nus ssl fsmiaceiitica ou aarccolaaiente &C β 3, t r9 V& I o: 7ã., - Processo de acorda cas» a ReivitidicaçSo S5 ceras-terizado por ser efsetuado cosr< ur coRoosto de fórmula alquil JílHCn^COOíCj"C, alcuclí *® p^sse-ça de uma base. Qâ« ~ Processão cie accrao cosc a HeivindiceçSc 3„ carac-tarlKAdo por sar afsct..-ads :cj -.,.¾ sal ácida de adição ds as composto de fórmula CC^-C^ &Iau.i1 )NriCH^COQCCd HfX* aiquilí na presença de base mm excesso. 9ã« - Fracasse- as acic^do r.a® qualquer uma áss Reivindicações 5* 7 ou 8? caractericado cor sfscteado na presença de uma quantidade catai í ice-? Sa ¢--;ΐι,Ρ-ϋιΐίΐti. 1 ânirioipiriclina, ~ Prccess-o para « oreoaraçlo de usa compoelçHo farmacêutica,, csract«ricaco por ccmpreendar a mistura da utn composto de formula, uis o« de u® seu ®sl farmaceufcicsínente aceitávels como preparado am qualquer ama das RsivindicaçSas I a T?s com um diluents ou suporte farifísceuticamente aceitável„ ÍSã* - prscésio para a prwp^stção da uma coaposiçlo agricolas caracatsricado per comarsender a mistura de ue composto dm fórmula UJ, ao p® um sia sei apricoianente aceitávels como preparado e® qualquer uma das Reivindicações ia 9# cob um diluonte au suporte aaricoiaments acaitávai,, Lisboaj 18 de Julho úm 1°3?

   ftyA VICTOR CORO ©li 10-A, 1.* 1200 LíSa.OA