JPS59167573A - アゾ−ル系プロピレングリコ−ル誘導体 - Google Patents
アゾ−ル系プロピレングリコ−ル誘導体Info
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- JPS59167573A JPS59167573A JP4272883A JP4272883A JPS59167573A JP S59167573 A JPS59167573 A JP S59167573A JP 4272883 A JP4272883 A JP 4272883A JP 4272883 A JP4272883 A JP 4272883A JP S59167573 A JPS59167573 A JP S59167573A
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- propylene glycol
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
０式中。
Ｑはイミダゾリルまたはトリアゾリル。
Ｘ／ 、 Ｘ２ 、ｙ ／ 、 ｙ−！はそれぞれ水素
、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキ
シまたはニトロを表わす） で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩
に関し、抗真菌剤として有用な化合物を提供することを
目的とする。
、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキ
シまたはニトロを表わす） で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩
に関し、抗真菌剤として有用な化合物を提供することを
目的とする。
上記定義中に使用される用語について説明すると。
アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、
Ｌ−ブチルなどのＣ，−Ｃ，アルキルが挙げられ、アル
コキシとしてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、フト
キシ、ペンチルオキシなどの０７−〇、アルコキシが挙
げらｇ。
Ｌ−ブチルなどのＣ，−Ｃ，アルキルが挙げられ、アル
コキシとしてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、フト
キシ、ペンチルオキシなどの０７−〇、アルコキシが挙
げらｇ。
トリアゾリルとしては／ Ｈ−１２，’ｌ−トリアゾー
ルー／−イルおよびｇ Ｈ−１２，’ｌ−トリアゾール
ーグーイルが例示される。
ルー／−イルおよびｇ Ｈ−１２，’ｌ−トリアゾール
ーグーイルが例示される。
従来経口用抗真菌剤としてはケトコナゾールが開発さね
１．欧米ではすでに実用に供されている（特開昭３３−
９３９７．３）が、一部には肝臓障害などの副作用が報
告されている。またこの種の化合物としてはエーテル系
プロパツール類が知られている（ヨーロッパ特許公開乙
／ｆ３３ ）が、その用途は農業用殺菌剤に限られてい
る。本発明者らは新規物質であるアゾール系プロピレン
グリコール誘導体（１）が経口投与でも抗真菌作用が強
いことを見出し２本発明を完成した。
１．欧米ではすでに実用に供されている（特開昭３３−
９３９７．３）が、一部には肝臓障害などの副作用が報
告されている。またこの種の化合物としてはエーテル系
プロパツール類が知られている（ヨーロッパ特許公開乙
／ｆ３３ ）が、その用途は農業用殺菌剤に限られてい
る。本発明者らは新規物質であるアゾール系プロピレン
グリコール誘導体（１）が経口投与でも抗真菌作用が強
いことを見出し２本発明を完成した。
目的物質（１）は下記図式に従って得られる：ｃ０式中
Ｍは水素またはアルカリ金属もしくは％アルカリ土金属
、Ｒ′はオキソまたはメチレンを表わし・Ｒ・Ｑ・Ｘ
、Ｘ 、Ｙ 、Ｙ は前記と同意義を有する。） 第１工程 原料物質（■）をオキシラン生成反応に付してエチレン
オキシド（■）に導く。オキシラン生成反応とは、原料
物質（■）のＲ′−オキソの場合、エーテル系有機溶媒
中ジアゾメタンを使用する方法９′およびジメチルスル
ホキシド中水素化ナトリウムの存在下ジメチルオキソス
ルホニウムメチリドを使用する方法″を意味し、原料物
質（ＩＶ）のＲ′−メチレンの場合、過酸化水素のほか
、過酢酸、過フタル酸などの有機過酸を使用してエポキ
シド化する方法を言う。
Ｍは水素またはアルカリ金属もしくは％アルカリ土金属
、Ｒ′はオキソまたはメチレンを表わし・Ｒ・Ｑ・Ｘ
、Ｘ 、Ｙ 、Ｙ は前記と同意義を有する。） 第１工程 原料物質（■）をオキシラン生成反応に付してエチレン
オキシド（■）に導く。オキシラン生成反応とは、原料
物質（■）のＲ′−オキソの場合、エーテル系有機溶媒
中ジアゾメタンを使用する方法９′およびジメチルスル
ホキシド中水素化ナトリウムの存在下ジメチルオキソス
ルホニウムメチリドを使用する方法″を意味し、原料物
質（ＩＶ）のＲ′−メチレンの場合、過酸化水素のほか
、過酢酸、過フタル酸などの有機過酸を使用してエポキ
シド化する方法を言う。
Ｓ／ Ｅｉｓｔｃｒｔら、 Ｂｃｒｙ ９／、２７１０
（／９３１）ｗ 、Ｚ Ｃｏｒｃｙ ら、 Ｊ、 Ａ
ｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 、 ｆ ７ （乙）／３
夕３（／９乙り 本発明で使用される原料物質（■）の合成法を以下に例
示すると９例えば、対称型２．２′−ジクロロベンジル
は、２−クロロベンズアルデヒドヲ青酸ヵ１．つ４工、
。９、ユ・−、つ。。、２ツイ２′△ 生成させたのぢ″、後者をジメチルスルホキシド／無水
酢酸で酸化して得られる＊″０ ＊ ３．Ｈｏｄｇｓｏｎ ら、 Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 ｓ
ｏｃ、 、 ／ ’ｌ （／ ９３θ）ｘ４ｔＶａｎＤ
ｙｋｅ ら、 Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅ、ｍ、’ 、３
２ 、３２０’１（／９乙７） また非対称２．’Ｉ−ジクロローグーフルオロペンシル
は２次式に従って得られ ・ Ａ’ＡＣＡ３ ＊ ｓ Ｓｈａ’ｐｉ ｒｏ ら、 、 Ｊ、 Ａｍ、
Ｃｈ ｅｍ、 Ｓｏｃ、 、 ７３ 。
（／９３１）ｗ 、Ｚ Ｃｏｒｃｙ ら、 Ｊ、 Ａ
ｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 、 ｆ ７ （乙）／３
夕３（／９乙り 本発明で使用される原料物質（■）の合成法を以下に例
示すると９例えば、対称型２．２′−ジクロロベンジル
は、２−クロロベンズアルデヒドヲ青酸ヵ１．つ４工、
。９、ユ・−、つ。。、２ツイ２′△ 生成させたのぢ″、後者をジメチルスルホキシド／無水
酢酸で酸化して得られる＊″０ ＊ ３．Ｈｏｄｇｓｏｎ ら、 Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 ｓ
ｏｃ、 、 ／ ’ｌ （／ ９３θ）ｘ４ｔＶａｎＤ
ｙｋｅ ら、 Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅ、ｍ、’ 、３
２ 、３２０’１（／９乙７） また非対称２．’Ｉ−ジクロローグーフルオロペンシル
は２次式に従って得られ ・ Ａ’ＡＣＡ３ ＊ ｓ Ｓｈａ’ｐｉ ｒｏ ら、 、 Ｊ、 Ａｍ、
Ｃｈ ｅｍ、 Ｓｏｃ、 、 ７３ 。
１ｌ−７乙９（／９３３）
さらにＲ′−メチレンである原料物質（ｌＶ’）は無水
酢酸の存在下フェニルアセトフェノンにＮ、Ｎ、Ｎ’
。
酢酸の存在下フェニルアセトフェノンにＮ、Ｎ、Ｎ’
。
Ｎ′−テトラメチルジアミノメタンを反応させて得られ
る 。
る 。
ｐ、＋ Ａ Ｋａｒｎｅ ｔａｎ ｉら、 Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ、 ／ ２ 、９３３（／９７９） 他の原料物質も上記の方法により得られる、第２工程 上記工程で得られたエチレンオキシド（■）に／Ｈ−イ
ミダゾールまたは／Ｈ−１２，’ｌ−トリアゾール類（
Ｖ）を反応させてケトール（■）に導く。本反応は９例
えばンメチルホルムアミドなどの有機溶媒中／Ｈ−１２
，１ｌ−−トリアゾールナトリウム塩などのアルカリ塩
と２θ〜／θθ°Ｃに加熱反応させるなど常法により実
施される。場合によっては。
ｏｃｙｃｌｅｓ、 ／ ２ 、９３３（／９７９） 他の原料物質も上記の方法により得られる、第２工程 上記工程で得られたエチレンオキシド（■）に／Ｈ−イ
ミダゾールまたは／Ｈ−１２，’ｌ−トリアゾール類（
Ｖ）を反応させてケトール（■）に導く。本反応は９例
えばンメチルホルムアミドなどの有機溶媒中／Ｈ−１２
，１ｌ−−トリアゾールナトリウム塩などのアルカリ塩
と２θ〜／θθ°Ｃに加熱反応させるなど常法により実
施される。場合によっては。
ケトール（■’）としてトリアゾリル基に関する異性体
が同時に生成し得るが、これらは容易に分離することが
できる。またエチレンオキシド（■）と／Ｈ−イミダゾ
ールとの反応はジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中
３０〜／３０°Ｃ５好ましくは夕θ〜／θθ℃に加熱し
て反応させね、ばよい。
が同時に生成し得るが、これらは容易に分離することが
できる。またエチレンオキシド（■）と／Ｈ−イミダゾ
ールとの反応はジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中
３０〜／３０°Ｃ５好ましくは夕θ〜／θθ℃に加熱し
て反応させね、ばよい。
第３工程
前工程で得られたケトール（ＩＩ）を還元してグリコー
ル（■）に導く。本還元反応に際してはケトン類をアル
コール類に還元するための常套手段が全て使用可能であ
り、具体的には水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
カリウムなどの水素化ホウ素アルカリなどの還元剤を使
用する方法７白金。
ル（■）に導く。本還元反応に際してはケトン類をアル
コール類に還元するための常套手段が全て使用可能であ
り、具体的には水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
カリウムなどの水素化ホウ素アルカリなどの還元剤を使
用する方法７白金。
パラジウムなどの触媒を使用する接触還元などが例示さ
れる。前者の反応は一般に適当な有機溶媒（例えば、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノールなト）中７３〜／２０°Ｃ９好ましくは
１ｓ−ｆｏｏＣの温度下に実施さノｔ、後者の反応は、
要すれば、活性炭などの担体を用いて適当な触媒を調製
し、常温下に所定量の水素を吸収させて常法により実施
すればよい。
れる。前者の反応は一般に適当な有機溶媒（例えば、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノールなト）中７３〜／２０°Ｃ９好ましくは
１ｓ−ｆｏｏＣの温度下に実施さノｔ、後者の反応は、
要すれば、活性炭などの担体を用いて適当な触媒を調製
し、常温下に所定量の水素を吸収させて常法により実施
すればよい。
かくして得らｊ７る目的物質（１）は製薬上許容される
酸相加塩に変換され得る。このような塩を形成し得る酸
としては、酢酸、クエン酸、酒石酸。
酸相加塩に変換され得る。このような塩を形成し得る酸
としては、酢酸、クエン酸、酒石酸。
リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸。
メタンスルホン酸などの有機酸およびハロゲン化水素酸
、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸が例示される。
、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸が例示される。
目的物質ＣＩ）またはそれ・らの塩は優れた抗真菌作用
を示し、医薬または動物薬として有用である。
を示し、医薬または動物薬として有用である。
とくに目的物質（Ｉ）は内服用または注射用抗真菌剤と
しての価値が藁い。
しての価値が藁い。
目的物質（Ｉ）またはその製薬上許容さｆ”Ｌる酸４」
加塩は、単独にもしくは他の賦形剤、希釈剤２分散剤な
どの添加物とともに内用もしくは外用のための剤型とし
て製剤化して使用される。このような剤型としては溶液
、懸澗液、粉剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤１錠剤、注
射剤、軟骨、チンキ剤。
加塩は、単独にもしくは他の賦形剤、希釈剤２分散剤な
どの添加物とともに内用もしくは外用のための剤型とし
て製剤化して使用される。このような剤型としては溶液
、懸澗液、粉剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤１錠剤、注
射剤、軟骨、チンキ剤。
座剤などが挙げられ、またこれらの製剤は一般に製剤化
のための常法に従って調整され得る。ヒトの成人向は日
用量は、経口投与の場合７３〜２０００〃ｌであってよ
い。
のための常法に従って調整され得る。ヒトの成人向は日
用量は、経口投与の場合７３〜２０００〃ｌであってよ
い。
以下に本発明の実施例を挙げて本発明実施の態様を示す
。
。
（以下余白）
（１） 、２．．２：久グ′−テトラクロロベンジル３
． ！ ｇをジオキサンタ０πｌに溶かした溶液に、Ｎ
−ニトロソメチル尿素３． ／ ｇと水酸化カリウム水
溶液から調製したジアゾメタンのエーテル溶液を加え、
室温下に７ｌ時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、２−
（！２．．グージクロロベンジル）−２−（２，ゲージ
クロロフェニル）オキシランを得ル。
． ！ ｇをジオキサンタ０πｌに溶かした溶液に、Ｎ
−ニトロソメチル尿素３． ／ ｇと水酸化カリウム水
溶液から調製したジアゾメタンのエーテル溶液を加え、
室温下に７ｌ時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、２−
（！２．．グージクロロベンジル）−２−（２，ゲージ
クロロフェニル）オキシランを得ル。
（２）上記生成物を乾燥ジメチルホルムアミド７０２ｍ
１に溶かし、これに／Ｈ−イミダゾール’ｌ！を加え、
７θ°Ｃで２３時間攪拌する。反応液に氷水を加え、塩
化メチレンで抽出する。有機層を水洗し。
１に溶かし、これに／Ｈ−イミダゾール’ｌ！を加え、
７θ°Ｃで２３時間攪拌する。反応液に氷水を加え、塩
化メチレンで抽出する。有機層を水洗し。
芒硝で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルによる
カラムクロマトクラフィーに付し、塩化メチレン、３係
メタノール−塩化メチレン、３％；’タノールー塩化メ
チレン、７係メタノール−塩化メチレンで順次溶出し、
目的物を含む溶出液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル
で洗浄し、ジメチルホルムアミ１り一酢酸エチルから再
結晶し、融点／乙’ｌ−〜／ ｌ 乙’Ｃノ１ｆｉｒ！
ｉ ＋’ｉ？＋とじ−ｃ２’、４＋！’−シクロロー２
−（２，’！−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−
３−（／Ｈ−イミダゾール−／−イル）プロピオフェノ
ンｉ、ｉｔｓ、ｙを得る。収率３．２．３％。
カラムクロマトクラフィーに付し、塩化メチレン、３係
メタノール−塩化メチレン、３％；’タノールー塩化メ
チレン、７係メタノール−塩化メチレンで順次溶出し、
目的物を含む溶出液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル
で洗浄し、ジメチルホルムアミ１り一酢酸エチルから再
結晶し、融点／乙’ｌ−〜／ ｌ 乙’Ｃノ１ｆｉｒ！
ｉ ＋’ｉ？＋とじ−ｃ２’、４＋！’−シクロロー２
−（２，’！−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−
３−（／Ｈ−イミダゾール−／−イル）プロピオフェノ
ンｉ、ｉｔｓ、ｙを得る。収率３．２．３％。
元素分析Ｃ，，Ｈ，，２Ｎ、２０．２ＣＩ、、ｌ／、Ｃ
Ｈ，Ｃｏ、Ｃ，Ｈオ。
Ｈ，Ｃｏ、Ｃ，Ｈオ。
／ろＨ，２０として
計算値： Ｃ，４１？、’ｌｌｌ：Ｈ，３，２２，Ｎ、
ｔ、／３：ＣＩｌ、３／、θｊ（係） 実験値：ｃ、１ｌ−ｙ６乙；Ｈ，３，／、２：Ｎ、乙３
２：ＣＬ３／θ７（４） Ｉ Ｒ，νＮｕ 、１０ ］ ／乙１．，２ｏｎ ’
ｌａＸ 氷晶の塩酸塩：を、／３３〜／３！；”Ｃ（分解）（３
）上記（２）項の生成物ｌθＯＮをエタノールＩ ｍｌ
に溶かし、これに水素化ホウ素すｌ・リウム１０θπｇ
を加え、水浴上で５分間加温する。反応液を減圧濃縮し
、残渣に乙Ｎ塩酸酸性とし２Ｘｌ＼、炭酸水素ナトリウ
ムアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出する。有機層を
水洗し、芒硝で乾燥し、減圧濃縮する、残渣をシリカゲ
ルにてカラムクロマトグラフィーに付しｌ−１メタノー
ル−塩化メチレンで溶出する。溶出液を減圧濃縮し、得
らｆ’Ｌる結晶を酢酸エチルーエーテルーイソブ口ピル
エーテルから再結晶し、誘魚２２θ〜、２３θ°Ｃの結
晶としてｚ、２．−ビス（２，ＩＩ−ジクロロフェニル
）−３−（／Ｈ−イミダソール−／−イル）プロピレン
グリコール／夕Ｏａｔを得る。収率３７３循。
ｔ、／３：ＣＩｌ、３／、θｊ（係） 実験値：ｃ、１ｌ−ｙ６乙；Ｈ，３，／、２：Ｎ、乙３
２：ＣＬ３／θ７（４） Ｉ Ｒ，νＮｕ 、１０ ］ ／乙１．，２ｏｎ ’
ｌａＸ 氷晶の塩酸塩：を、／３３〜／３！；”Ｃ（分解）（３
）上記（２）項の生成物ｌθＯＮをエタノールＩ ｍｌ
に溶かし、これに水素化ホウ素すｌ・リウム１０θπｇ
を加え、水浴上で５分間加温する。反応液を減圧濃縮し
、残渣に乙Ｎ塩酸酸性とし２Ｘｌ＼、炭酸水素ナトリウ
ムアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出する。有機層を
水洗し、芒硝で乾燥し、減圧濃縮する、残渣をシリカゲ
ルにてカラムクロマトグラフィーに付しｌ−１メタノー
ル−塩化メチレンで溶出する。溶出液を減圧濃縮し、得
らｆ’Ｌる結晶を酢酸エチルーエーテルーイソブ口ピル
エーテルから再結晶し、誘魚２２θ〜、２３θ°Ｃの結
晶としてｚ、２．−ビス（２，ＩＩ−ジクロロフェニル
）−３−（／Ｈ−イミダソール−／−イル）プロピレン
グリコール／夕Ｏａｔを得る。収率３７３循。
元素分’Ｆｒ Ｃ／ ｚＨｙ ｌｌＮ、ｏ、ｃ ”Ｉと
シテ計算値： Ｃ，３０，０３；Ｈ，３，，２７；Ｎ、
ｇ、４＋７；Ｃβ、３２．ざ２（循） 実験値：Ｃ，ゲタ乙７ｉＨ，３Ｊ乙ｉＮ、Ｊ、ｌ／１７
ｉＣＩ、３２乙２（憾） 塩酸塩を、ｉｏ６〜／１０’Ｃ Ｃ以下余白） （ｌ脛ダ′−ジクロロペンシル３ｇをシオキサンタθｍ
ｌに溶かした溶液に、エーテル中Ｎ−ニトロソメチル尿
素３３１１−’！と水酸化カリウム水溶液から調製した
。ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、室温下に／６時
間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、２−（弘−クロ
ロベンゾイル）−氾−（’ｌ−−クロロフェニル）オキ
シランを得ル。
シテ計算値： Ｃ，３０，０３；Ｈ，３，，２７；Ｎ、
ｇ、４＋７；Ｃβ、３２．ざ２（循） 実験値：Ｃ，ゲタ乙７ｉＨ，３Ｊ乙ｉＮ、Ｊ、ｌ／１７
ｉＣＩ、３２乙２（憾） 塩酸塩を、ｉｏ６〜／１０’Ｃ Ｃ以下余白） （ｌ脛ダ′−ジクロロペンシル３ｇをシオキサンタθｍ
ｌに溶かした溶液に、エーテル中Ｎ−ニトロソメチル尿
素３３１１−’！と水酸化カリウム水溶液から調製した
。ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、室温下に／６時
間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、２−（弘−クロ
ロベンゾイル）−氾−（’ｌ−−クロロフェニル）オキ
シランを得ル。
（２） ／ Ｈ−／ニス、ｌ−トリアソール／、９１．
！；０係水素化ナトリウム（鉱油懸濁物）７３ｇおよυ
・乾燥ジメチルホルムアミド／９ｍｌからなる／ Ｈ−
／２、’１−１−リアソールナトリウム塩懸濁液に、上
記生成物を乾燥ツメチルホルムアミド１０ゴに溶かした
溶液を加え、５０°Ｃで２０分間攪拌する。反応液を減
圧濃縮し、残渣に氷水を加え、塩化メチレンで抽出する
。有機層を水洗し、芒硝で乾燥し。
！；０係水素化ナトリウム（鉱油懸濁物）７３ｇおよυ
・乾燥ジメチルホルムアミド／９ｍｌからなる／ Ｈ−
／２、’１−１−リアソールナトリウム塩懸濁液に、上
記生成物を乾燥ツメチルホルムアミド１０ゴに溶かした
溶液を加え、５０°Ｃで２０分間攪拌する。反応液を減
圧濃縮し、残渣に氷水を加え、塩化メチレンで抽出する
。有機層を水洗し、芒硝で乾燥し。
溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゾルによるカラムク
ロマ１〜グラフイーに（ｔ シ、 塩化メチレノ。
ロマ１〜グラフイーに（ｔ シ、 塩化メチレノ。
７係メタノール−塩化メチレンおよび７係メタノール塩
化メチレンで溶出する。２幅メタノール−塩化メチレン
の溶出液を減圧濃縮し、残渣をエーテル−イソプロピル
エーテル、次に酢酸エチル−イソプロピルエーテルがら
順次再結晶し、融点／θ氾〜１０’ｌ−”Ｃの結晶とし
てグークロロース−（，１１−−クロロフェニル）−ノ
ーヒドロキシ−３−（／Ｈ−１，２，ゲートリアソール
−／−イル）プロピオフェノン／ｙを得る。収率／、２
ｇ係。
化メチレンで溶出する。２幅メタノール−塩化メチレン
の溶出液を減圧濃縮し、残渣をエーテル−イソプロピル
エーテル、次に酢酸エチル−イソプロピルエーテルがら
順次再結晶し、融点／θ氾〜１０’ｌ−”Ｃの結晶とし
てグークロロース−（，１１−−クロロフェニル）−ノ
ーヒドロキシ−３−（／Ｈ−１，２，ゲートリアソール
−／−イル）プロピオフェノン／ｙを得る。収率／、２
ｇ係。
元素分析Ｃ，□Ｈ７３Ｎ３０．２Ｃｐ−（ＣＨ３）、Ｎ
ＣＩ（Ｏトシーｃ計算値：Ｃ７夕夕／７ｉＨ，４４乙３
ｉＮ、／ｊと７；ＣＣ／乙２９（係） 実験値： Ｃ，３，！；２ｆ；Ｈ，！７０ ：Ｎ、／２
．３ｔ ｉＣＣ／乙乙ｊ（係） ■Ｒ，、Ｎｕｊｏ／ ／乙７θ、／乙３０ｃｙｎ啼Ｈ
ＩＸ 次に７係メクノールー塩化メチレン溶、出液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルエーテルで洗浄し１次にメタノー
ル−酢酸エチルから再結晶し。
ＣＩ（Ｏトシーｃ計算値：Ｃ７夕夕／７ｉＨ，４４乙３
ｉＮ、／ｊと７；ＣＣ／乙２９（係） 実験値： Ｃ，３，！；２ｆ；Ｈ，！７０ ：Ｎ、／２
．３ｔ ｉＣＣ／乙乙ｊ（係） ■Ｒ，、Ｎｕｊｏ／ ／乙７θ、／乙３０ｃｙｎ啼Ｈ
ＩＸ 次に７係メクノールー塩化メチレン溶、出液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルエーテルで洗浄し１次にメタノー
ル−酢酸エチルから再結晶し。
融点２３２〜２３３°Ｃの結晶としてグークロロ−２−
（４１−１０ロフエニル）−２−ヒドロキシ−３−（グ
Ｈ−乙ス、グートリアゾール−グーイル）プロピオフェ
ノン弘スθＮを得る。収率ｚｊ係。
（４１−１０ロフエニル）−２−ヒドロキシ−３−（グ
Ｈ−乙ス、グートリアゾール−グーイル）プロピオフェ
ノン弘スθＮを得る。収率ｚｊ係。
元素分析Ｃ７７Ｈ７３Ｎ３０．ＡＣら として計算イ直
：Ｃ２タ乙、３７逼Ｈ９３，乙２ｉＮ、／／、乙０；Ｃ
ｌ、／’ｉ！５ｇ（係） 実験イ直：Ｃ９３乙、２乙ｉＨ，３，３乙：Ｎ、／ｙ、
３ｏ。
：Ｃ２タ乙、３７逼Ｈ９３，乙２ｉＮ、／／、乙０；Ｃ
ｌ、／’ｉ！５ｇ（係） 実験イ直：Ｃ９３乙、２乙ｉＨ，３，３乙：Ｎ、／ｙ、
３ｏ。
ＣＣ／タグ乙（係）
ＩＲｉ νＮｕｊｏ Ａ ／乙７θｌ＝−−ノ、−
／ａＸ （３）上記（２）項で得られたψ′−クロローノー（ｌ
ｌ−一クロロフェニル）−スーヒトロキシー３−（／Ｈ
−／：、２．４’−）リアゾール−／−イル）プロピオ
フェノンを、実施例／（３）と同様に、水素化ホウ素ナ
トリウムで還元し、Ｘ２−ヒス（クークロロフェニル：
Ｌ−３−（／ Ｈ−１２，ｌｌ−１−リアゾール−／−
イル）プロピレングリコールを得る。′ろ酢酸エチル付
加物、１ｎｐ、／／’７〜／／７０Ｃ０収率乙ｔ３チ。
／ａＸ （３）上記（２）項で得られたψ′−クロローノー（ｌ
ｌ−一クロロフェニル）−スーヒトロキシー３−（／Ｈ
−／：、２．４’−）リアゾール−／−イル）プロピオ
フェノンを、実施例／（３）と同様に、水素化ホウ素ナ
トリウムで還元し、Ｘ２−ヒス（クークロロフェニル：
Ｌ−３−（／ Ｈ−１２，ｌｌ−１−リアゾール−／−
イル）プロピレングリコールを得る。′ろ酢酸エチル付
加物、１ｎｐ、／／’７〜／／７０Ｃ０収率乙ｔ３チ。
（４）上記（２）項で得られたｔ′−クロロース−（Ｉ
ｌ−一クロロフェニル） 、２−ヒトｏ ＊ シー３
− （’Ｉ−’Ｈ−１２．グートリアソール−ｔ−イル
）プロピオフェノンを、実施例／（３）と同様に、水素
化ホウ素ナトリウムで還元し、融点２７９〜２２／”Ｃ
の結晶トシてＸ、２−ビス（ｔ−クロロフェニル）−３
−（ｌｌ−Ｈ−ｙ、λ、ゲートリアゾール−グーイル）
プロピレングリコールを得る。収率３ｇ、１％。
ｌ−一クロロフェニル） 、２−ヒトｏ ＊ シー３
− （’Ｉ−’Ｈ−１２．グートリアソール−ｔ−イル
）プロピオフェノンを、実施例／（３）と同様に、水素
化ホウ素ナトリウムで還元し、融点２７９〜２２／”Ｃ
の結晶トシてＸ、２−ビス（ｔ−クロロフェニル）−３
−（ｌｌ−Ｈ−ｙ、λ、ゲートリアゾール−グーイル）
プロピレングリコールを得る。収率３ｇ、１％。
実施例３〜／θ
下記原料物質（■）を使用して、実施例／と同様に反応
を行い、中間体（■）および（■）を経由して目的物質
（１）を得る。
を行い、中間体（■）および（■）を経由して目的物質
（１）を得る。
（以下余白）
ＸＸ ｘ に実施例
／ｌ 」二記実施例／と同様に反応を行い、下記の中間体と目
的物質を得る： （以下余白） （１）窒素雰囲気下ｌＡθ係水係上素化ナトリウム鉱油
懸濁物 ！ ３ ｆＩを乾燥石油エーテルで洗浄し、こ
れにトリメチルオキソスルホニウムクロリド’Ａ３９ｇ
を加え、さらに室温上攪拌しながら乾燥ジメチルスルホ
キシド２３ ｍｌを徐々に加える。水素ガスの発生が止
まるまで、約３０分間混合液を攪拌する。これにペンシ
ルタｙを室温下栓々に加え、３０分間攪拌する。反応混
合液を氷水にあけ、エーテルで抽出する。エーテル層を
水洗し、芒硝で乾燥し、濃縮する。残渣３．９’ ３１
をシリカゲルにてカラムクロマトグラフィーに付し、ベ
ンセンチ溶出する。目的物を含む溶出液を減圧濃縮し、
２−ベンゾイル−２−フェニルオキシラン３９θノ蜀を
得る。収率／／、／係。
／ｌ 」二記実施例／と同様に反応を行い、下記の中間体と目
的物質を得る： （以下余白） （１）窒素雰囲気下ｌＡθ係水係上素化ナトリウム鉱油
懸濁物 ！ ３ ｆＩを乾燥石油エーテルで洗浄し、こ
れにトリメチルオキソスルホニウムクロリド’Ａ３９ｇ
を加え、さらに室温上攪拌しながら乾燥ジメチルスルホ
キシド２３ ｍｌを徐々に加える。水素ガスの発生が止
まるまで、約３０分間混合液を攪拌する。これにペンシ
ルタｙを室温下栓々に加え、３０分間攪拌する。反応混
合液を氷水にあけ、エーテルで抽出する。エーテル層を
水洗し、芒硝で乾燥し、濃縮する。残渣３．９’ ３１
をシリカゲルにてカラムクロマトグラフィーに付し、ベ
ンセンチ溶出する。目的物を含む溶出液を減圧濃縮し、
２−ベンゾイル−２−フェニルオキシラン３９θノ蜀を
得る。収率／／、／係。
ＩＲｉｐ”−／乙ｔｆＯｃｍ ’
ａＸ
［Ｅｉｓｔｅｒｔら、Ｂｅｒ、９／、２７１０（１９３
ｇ）］（２）上記生成物を実施例２（２）と同様に／
Ｈ−／： ２ダートリアゾールナトリウム塩と反応させ
、融点ユ乙／〜ノ乙３℃の結晶として２−ヒドロキシ−
ニーフェニル−３−（／Ｈ−１２，’１−−）リアゾー
ル−／−イル）プロピオフェノンを得る。
ｇ）］（２）上記生成物を実施例２（２）と同様に／
Ｈ−／： ２ダートリアゾールナトリウム塩と反応させ
、融点ユ乙／〜ノ乙３℃の結晶として２−ヒドロキシ−
ニーフェニル−３−（／Ｈ−１２，’１−−）リアゾー
ル−／−イル）プロピオフェノンを得る。
（３）上記生成物を、実施例／（３）と同様に、水素化
ホウ素ナトリウムで還元し、１２−ジフェニル−３−（
／Ｈ−１２，弘−トリアゾール−７−イル）プロピレン
クリコールを得る。０１．２モル水和物を／ｆ９−１９
１°Ｃ８ Ｃ以下余白） （１）／ −（”、Ｚ−クロロベンゾイル）−λ′−ク
ロロスチレンｉｓｏｍｙをメタノールｆπｌに溶かし、
こね、に１０チ水酸化ナトリウム水溶液および３ｏ係過
酸化水素水／ｍｌを加え、室温で／を時間放置する。反
応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出する。有
機層を水洗し、芒硝で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲルにてカラムクロマトクラフィーにイボす。塩化
メチレンで溶出し、目的物を含む区分を濃縮する。残渣
を石油エーテルで洗浄し、融点乙ｊ〜乙乙°Ｃの結晶と
してニー（クークロロベンソイル）−２−（２−クロロ
フェニル）オキシラン２タダを得る。
ホウ素ナトリウムで還元し、１２−ジフェニル−３−（
／Ｈ−１２，弘−トリアゾール−７−イル）プロピレン
クリコールを得る。０１．２モル水和物を／ｆ９−１９
１°Ｃ８ Ｃ以下余白） （１）／ −（”、Ｚ−クロロベンゾイル）−λ′−ク
ロロスチレンｉｓｏｍｙをメタノールｆπｌに溶かし、
こね、に１０チ水酸化ナトリウム水溶液および３ｏ係過
酸化水素水／ｍｌを加え、室温で／を時間放置する。反
応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出する。有
機層を水洗し、芒硝で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲルにてカラムクロマトクラフィーにイボす。塩化
メチレンで溶出し、目的物を含む区分を濃縮する。残渣
を石油エーテルで洗浄し、融点乙ｊ〜乙乙°Ｃの結晶と
してニー（クークロロベンソイル）−２−（２−クロロ
フェニル）オキシラン２タダを得る。
Ｉ Ｒ、、Ｎｕ Ｊｏｌ ／乙７ ｊ ｃｍ ’
汀１ａＸ （２）上記生成物３ｏｏｍｇを実施例２（２）と同様に
／Ｈ−１２，’ｌ−−トリアゾールナトリウム塩と反応
させ、融点／７．２〜／ ７５ ’Ｃの結晶として弘′
−クロロー記−ヒトロキシ−２−（２−’ｙクロロフェ
ニル −３−（／Ｈ−１２，グートリアゾール−／−イ
ル）プロピオフェノン／４ｔ３ｑを得る。
汀１ａＸ （２）上記生成物３ｏｏｍｇを実施例２（２）と同様に
／Ｈ−１２，’ｌ−−トリアゾールナトリウム塩と反応
させ、融点／７．２〜／ ７５ ’Ｃの結晶として弘′
−クロロー記−ヒトロキシ−２−（２−’ｙクロロフェ
ニル −３−（／Ｈ−１２，グートリアゾール−／−イ
ル）プロピオフェノン／４ｔ３ｑを得る。
（３）上記生成物を、実施例／（３）と同様に水素化ポ
ウ素ナトリウムで還元して／−（クークロロフェニル）
−ニー（２−クロロフェニル）＝３−（／Ｈ−７２，ｔ
−トリアゾール−／−イル）プロピレングリコールを得
る。を、／ざｊ〜／ざ７°Ｃ８原料物質の合成 スークロロペンシル弘−クロロフェニルヶ１＼ンｓ ｏ
ｏ ｎｑに無水酢酸／ ｍｌおよびＮ 、 Ｎ 、
Ｎ′、 Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン／ ｍｌを
加え、得られる溶液を室温下３θ分間攪拌する。反応液
を減圧濃縮し、残渣に少量のメタノールを加え、再び濃
縮する。残渣を石油エーテルで洗浄し、融点／２θ〜／
２２°Ｃの結晶としてニー（クークロロベンゾイル）−
２−（２−クロロフェニル）オキシラン２、ｆＯノｒｒ
ｇを得る。
ウ素ナトリウムで還元して／−（クークロロフェニル）
−ニー（２−クロロフェニル）＝３−（／Ｈ−７２，ｔ
−トリアゾール−／−イル）プロピレングリコールを得
る。を、／ざｊ〜／ざ７°Ｃ８原料物質の合成 スークロロペンシル弘−クロロフェニルヶ１＼ンｓ ｏ
ｏ ｎｑに無水酢酸／ ｍｌおよびＮ 、 Ｎ 、
Ｎ′、 Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン／ ｍｌを
加え、得られる溶液を室温下３θ分間攪拌する。反応液
を減圧濃縮し、残渣に少量のメタノールを加え、再び濃
縮する。残渣を石油エーテルで洗浄し、融点／２θ〜／
２２°Ｃの結晶としてニー（クークロロベンゾイル）−
２−（２−クロロフェニル）オキシラン２、ｆＯノｒｒ
ｇを得る。
Ｉ Ｒ； Ｉ／”’ｊ” ／ 乙３３０ｎ ’ｒ
ｌＥＬＸ 下記の実験例で使用する化合物は化合物Ｎαで表示する
が、これは対応する実施例ＮＩＬの化合物と同一である
ものとする。
ｌＥＬＸ 下記の実験例で使用する化合物は化合物Ｎαで表示する
が、これは対応する実施例ＮＩＬの化合物と同一である
ものとする。
実施例
試験管内抗菌試験におけるＴｒｉｃｈｏｐｈｙｌ、ｏｎ
ａｓｌ、ｃｒｏｉｄｅｓに対する最小発育阻止濃度Ｃ
ＭＩＣ） （ｐｙ／ｍｌ） は下記の成績を示した。
ａｓｌ、ｃｒｏｉｄｅｓに対する最小発育阻止濃度Ｃ
ＭＩＣ） （ｐｙ／ｍｌ） は下記の成績を示した。
培地として５ａｂｏ＋１ｒａｕｄ’ｓ ｄｅｘｔｒｏｓ
ｃｂｒｏ ｔｈ ’を便用した。
ｃｂｒｏ ｔｈ ’を便用した。
、、、ＩＴｏｔａｎｉ ら、 ＪＪｌｃｄ、 Ｃｈｅｍ
、 ２’Ａ 、 （／、２） ／ ’１９２（７９ど／
） 実施例 Ｃａｎｄｉｄａ・ａｌｂｉｃａｎｓｉ性菌糸形成に対す
る阻害試験イーグルＭＥＭ培地にソサン氾９日水製薬株
式会社製）に２０係牛血清を添加し９次いでＣａｎｄｉ
ｄａａｌｂｉｃａｎｓ ＫＥ−，７（７）酵母細胞を最
終菌量がｉ×ｉｏ’細胞／ ｍｌとなるように接種した
のち、試験化合物を２倍希釈系列にて添加し９１．３７
゛Ｃで１１時間培養する。培養後、各希釈系列の菌体を
スライドクラス上に塗抹固定してギームサ染色を行い、
仮性菌糸形成の有無を顕微鏡下で観察する。仮性菌糸形
成を阻害する最小濃度をその化合物の仮性菌糸形成阻害
濃度とする。
、 ２’Ａ 、 （／、２） ／ ’１９２（７９ど／
） 実施例 Ｃａｎｄｉｄａ・ａｌｂｉｃａｎｓｉ性菌糸形成に対す
る阻害試験イーグルＭＥＭ培地にソサン氾９日水製薬株
式会社製）に２０係牛血清を添加し９次いでＣａｎｄｉ
ｄａａｌｂｉｃａｎｓ ＫＥ−，７（７）酵母細胞を最
終菌量がｉ×ｉｏ’細胞／ ｍｌとなるように接種した
のち、試験化合物を２倍希釈系列にて添加し９１．３７
゛Ｃで１１時間培養する。培養後、各希釈系列の菌体を
スライドクラス上に塗抹固定してギームサ染色を行い、
仮性菌糸形成の有無を顕微鏡下で観察する。仮性菌糸形
成を阻害する最小濃度をその化合物の仮性菌糸形成阻害
濃度とする。
実施例
マウス実験カンジダ症に刻する治療効果Ｃ＋１ｎｄｉ＋
１ａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＫＥ−、：ｌ を５ａｂｏｕ
ｒａｕｄ′ｓ’ ｄｃｘｔｒｏｓｃａｇａｒ上に２１’
Ｃでｇｙ時間培養したのち、 Ｓａ ｂｏｕ ｒａｕｄ
、’５ｄｃｘｔｒｏｓｃ ｂｒｏｔｈ に懸濁し、その
細胞５×／θをＪａｌ−ＩＣＲ雌マウマウス週令１体車
／ｇ〜）０ｇ）の尾静脈内に投与する。供試化合物は２
係アラビアコムに懸濁させたものを投与量３０ ｎＩＱ
／ ／（！／にて／日２回連続ｊ日間経口投与する。
１ａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＫＥ−、：ｌ を５ａｂｏｕ
ｒａｕｄ′ｓ’ ｄｃｘｔｒｏｓｃａｇａｒ上に２１’
Ｃでｇｙ時間培養したのち、 Ｓａ ｂｏｕ ｒａｕｄ
、’５ｄｃｘｔｒｏｓｃ ｂｒｏｔｈ に懸濁し、その
細胞５×／θをＪａｌ−ＩＣＲ雌マウマウス週令１体車
／ｇ〜）０ｇ）の尾静脈内に投与する。供試化合物は２
係アラビアコムに懸濁させたものを投与量３０ ｎＩＱ
／ ／（！／にて／日２回連続ｊ日間経口投与する。
すなわち。
第１臼目は菌感染直後および２時間後の２回投与し、第
２日以後は前日投与時のそれぞれ２’ｌ一時間後とする
。菌感染後、化合物無投与群を対照群とする。対照群お
よび化合物投与群いずれも７群あたりマウスｇ匹を使用
する。治療効果は、菌感染後／３日口の生存率を以って
判定する。結果を下特許出願人 塩野義製薬株式会社 しＹｌ、ニ ー’／
２日以後は前日投与時のそれぞれ２’ｌ一時間後とする
。菌感染後、化合物無投与群を対照群とする。対照群お
よび化合物投与群いずれも７群あたりマウスｇ匹を使用
する。治療効果は、菌感染後／３日口の生存率を以って
判定する。結果を下特許出願人 塩野義製薬株式会社 しＹｌ、ニ ー’／
Claims (2)
- （１）一般式 （式中。 Ｑはイミタゾリルまたはトリアゾリル。 Ｘ 、Ｘ 、Ｙ 、Ｙ はそれぞれ水素、ハロゲン。 アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシまたはニト
ロを表わす） で示される化合物またはその製薬」−許容される酸付加
塩。 （以下余白） - （２）一般式 （式中。 Ｑはイミタゾリルまたはトリアゾリル。 Ｘ 、Ｘ 、Ｙ 、Ｙ はそソ１それ水素、ハロゲン
、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシまたは二
１〜口を表わす） て示さねる化合物またはその製薬上許容される酸付加塩
を含有してなる抗真菌剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4272883A JPS59167573A (ja) | 1983-03-14 | 1983-03-14 | アゾ−ル系プロピレングリコ−ル誘導体 |
| EP84200181A EP0117578A3 (en) | 1983-02-23 | 1984-02-08 | Azole-substituted alcohol derivatives |
| GB08404426A GB2136800A (en) | 1983-02-23 | 1984-02-20 | Azole-substituted alcohol derivatives useful as oral antimyotics or agricultural fungicides |
| AU24729/84A AU2472984A (en) | 1983-02-23 | 1984-02-20 | Azole-substituted alcohol derivatives |
| IL71015A IL71015A0 (en) | 1983-02-23 | 1984-02-21 | Azole-substituted alcohol derivatives |
| DK88284A DK88284A (da) | 1983-02-23 | 1984-02-22 | Azolsubstituerede alkoholderivater |
| BR8400816A BR8400816A (pt) | 1983-02-23 | 1984-02-22 | Composicao fungicida agricola e processo para preparar um composto |
| ES529944A ES529944A0 (es) | 1983-02-23 | 1984-02-22 | Un procedimiento para preparar derivados de alcohol sustituidos con azol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4272883A JPS59167573A (ja) | 1983-03-14 | 1983-03-14 | アゾ−ル系プロピレングリコ−ル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59167573A true JPS59167573A (ja) | 1984-09-21 |
Family
ID=12644113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4272883A Pending JPS59167573A (ja) | 1983-02-23 | 1983-03-14 | アゾ−ル系プロピレングリコ−ル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59167573A (ja) |
-
1983
- 1983-03-14 JP JP4272883A patent/JPS59167573A/ja active Pending
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