CS232348B1 - 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propyíaminy a jejich hydrochloridy - Google Patents

Abstract

Vynález spadá do oboru gynthetických léčiv. Jeho předněten jsou 1-feny1-3-(3,4- -diaethoxyfenyl)-2-propylaminy obecného vzorce I CH3O ch3o ch2chch2- NHR (I), ve kterém R značí eton vodíku nebo methyl, a jejich hydrochloridy. Tyto látky nejí terapeuticky použitelnou lokálně anestetickou a antierytmickou účinnost a přlt cházejí pz*oto v úvahu jako léčiva pro níetnl znecitlivění při drobnějších chirurgických zásazích a dále jako léčiva proti srdečním arytmiím. Vykazují i určitou antí- * mikrobiální účinnost in vitro e jsou meziprodukty přípravy dopemlnomimetlcky a antiparkinsonicky účinných léčiv. Lze je připravit z i-fenyl-3-13,4-dinethoxyfenyl)prepan- -2-onu ve dvou stupních. V první· se tente keton převede Leuckertovou reekcí, tj. zahříváním e formemidem a kyselinou mravenčí na 180 "C, na N-/l-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propyl/fomeeid, který ee ve druhém stupni bud alkalicky hydrolyeuje ne látku I, R = H, nebe ee redukuje koaplex— nu hydridem ne látku,I, R = CH,. Ifydroéhleridy látek I ee připraví neutřelieačníai reakcemi basí I chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou.

Description

(54) 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propyíaminy a jejich hydrochloridy

Vynález spadá do oboru gynthetických léčiv. Jeho předněten jsou 1-feny1-3-(3,4-diaethoxyfenyl)-2-propylaminy obecného vzorce I

CH₃O ch₃o ch₂chch₂NHR (I), ve kterém R značí eton vodíku nebo methyl, a jejich hydrochloridy. Tyto látky nejí terapeuticky použitelnou lokálně anestetickou a antierytmickou účinnost a přlt cházejí pz*oto v úvahu jako léčiva pro níetnl znecitlivění při drobnějších chirurgických zásazích a dále jako léčiva proti srdečním arytmiím. Vykazují i určitou antí* mikrobiální účinnost in vitro e jsou meziprodukty přípravy dopemlnomimetlcky a antiparkinsonicky účinných léčiv. Lze je připravit z i-fenyl-3-13,4-dinethoxyfenyl)prepan-2-onu ve dvou stupních. V první· se tente keton převede Leuckertovou reekcí, tj. zahříváním e formemidem a kyselinou mravenčí na 180 C, na N-/l-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propyl/fomeeid, který ee ve druhém stupni bud alkalicky hydrolyeuje ne látku I, R = H, nebe ee redukuje koaplex— nu hydridem ne látku,I, R = CH,. Ifydroéhleridy látek I ee připraví neutřelieačníai reakcemi basí I chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou.

(I).

Vynález se týká 1-feny1-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylaainů obecného vzorce I

CH₃O ch₃o

CH₂CHCH₂

NHR ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, a jejich hydrochloridfl.

Látky podle vynálezu vzorce I a jejich hydrochloridy mají terapeuticky použitelnou lokálně anestetickou a antiarytmickou účinnost a přicházejí proto v úvahu jako léčiva pro místní znecitlivění při drobnějších chirurgických zásazích, a dále jako léčiva proti srdečním arytmiím. Kromě toho vykazují i určitou antimikrobiální aktivitu v testech in vltro, tekže jsou též potenciálními chemoterapeutiky. Jsou dále meziprodukty přípravy léčiv s dopaminomimetickou a antiperkinsonickou aktivitou.

1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylamin byl fermakologicky testován jako hydrochlorid. Při intrevenosním podání je jeho akutní toxicide u myší, LD^q = 37,5 mg/kg. V dávkách vyšších než 7 mg/kg i.v. projevuje látka centrálně stimulační účinek patrný na zvýšení aktivity i reaktivity myší v pokuse.

V intravenosní dávce 7 mg/kg má antiarytmický účinek u krys při použití modelu akonitinových arytmií; intensita tohoto účinku je podobná jako u chinidinu, který je známým antiarytmickým léčivem. V dále uvedených minimálních inhibičních koncentracích působí látka proti jmenovaným mikroorganismům in vitro: Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagro phytes 50, Candide elbicans 100, Aspergillus niger 100. Koncentrace jsou vjug/ml.

N-methyl-1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylamin byl testován rovněž jako hydrochlo rid. Jeho akutní toxicita u myší při intrevenosním podání, LDg₀ = 35 mg/kg. V dávkách vyšších než 7 mg/kg i.v. působí látka u myší centrálně stimulačně, což se projevuje zvýšením jejích aktivity i reaktivity. Ve formě 1% roztoku působí látka lokálně anesteticky v testu rohovkové anestesie na králičím oku. V intravenosní dávce 7 mg/kg i.v. má podobně jako látke předešlé antiarytmický účinek vůči akonitinovým arytmiím u krys, i když poněkud nižší intensity. Podobně jako předešlá látka má antimikrobiální efekt vůči některým mikroorganismům in vitro (uvedeny minimální inhibiční koncentrace v ^pg/ml): Mycobacterlum tuberculosis H37Rv 100, Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 50, Candida albicana 50, Aspergillus niger i 00,

Látky podle vynálezu vzorcs I lze připravit z 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propan-2-onu vzorce II

ve dvou stupních. V prvním se jmenovaný keton vzorce II převede Leuckartovou reakcí, tj. za· hříváním s formamidem a kyselinou mravenčí na 180 °C, na N-/1-feny1-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propyl/formamid vzorce III,

ΟΗ₃Ο-<Γ^-<:Η₂ΟΗ<:Η₂^θ ch/ ^{NHCH0 (iii)}’ který se ve druhém stupni buň alkalicky hydrolysuje na látku I, R = H, nebo se redukuje komplexním hydridem, s výhodou lithiumaluminiumhydridem, na látku I, R = CHy Podrobnosti synthes látek vzorce I vyplynou z příkladů. Výchozí keton vzorce II je novou látkou, jehož přípravě je rovněž v příkladu popsána. Všechny nové látky v tomto vynálezu uváděné byly identifikovány jednak analyticky, jednak spektrálními metodami.

Déle uvedené příklady jsou pouze ilustraci Možností přípravy látek podle vynálezu, avšak není jejich účelem tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat. Hydrochloridy látek I podle vynálezu se připraví obvyklou neutralisační reakcí basí 1 chlorovodíkem nebo kyZelinou chlorovodíkovou. Tyto hydrochloridy jsou krystalické a dobře charakter!sované látky

Přikladl

1-feny1-3-(3 * 4-dimethoxyfenyl)-2-propylamin

Směs 15,5 g 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propan-2-onu, 43 g fóra saldu a 9,0 g kyseliny ^!mravenčí se míchá a zvolna sahřlvá až na 180 *C. Při této teplotě se udržuje 12 h. Po ochlazení na 90 °C ae přidá 150 ml vody a směs ae extrahuje chloroformem. Extrakt ee pro* myje vodau, zflltruje s aktivním uhlím, vysuěí síranem sodným a odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek (16,4 g, 100%) je surový N-/1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propyl/formamid, který ae k další práci použije bez čištění a charakterizace.

Směs 15,5 g aurovéhs zubstituevanéhe formamidu, 20 ml ethamolu a 20 g hydroxidu draselného so míchá a vaří 2,5 h pod zpětným chladičem. Potem se zředí 100 ml vody a po ochlazení ae extrahuje etherem. Extrakt se vysuěí uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 12,1 g surové olejovité base 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylaminu, která se rozpustí ve 25.ml ethanolu a k roztoku se přidá slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru. Přídavkem dalšího etheru ee dokončí vyloučením žádaného hydrochloridu, který se získá ve výtěžku 11,5 g (72 %)» t.t. 180 až 181 °C. Krystalizscl ze směsi ethanolu a etheru se získá analytický produkt tající při 184 až 185,5 ^eC.

Použitý výchozí 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfonyl)propan-2-on je novou látkou, kterou lze připravit postupem dále uvedeným:

Ve 150 ml ethanolu se rozpustí 9,2 g sodíku, k vzniklému roztoku ethoxídu sedmého se přidá 35,4 g 3,4-dimethoxyfej^rlacetonitrilu a potom 40,0 g fenyloctanu ethylnatého.

Získaná směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 h, ponechá se přes noc při teplotě místnosti v klidu a potom se vlije do 600 g směsi ledu a vody. Míchá se 15 min a promyje se etherem. Vodná alkalická vrstva, obsahující sodnou sůl enolu, se oddělí a okyselí 75 ml 5M-HC1. Vzniklý 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-oxo-4-fenylbutyronitrii se isoluje extrakcí etherem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek (60 g) je uvedený surový nitrii, který se rozpustí v 600 ml kyseliny octové, k roztoku se přidá 400 al kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřeje na 35 až 50 °C. Potom se ponechá 48 h v klidu < při teplotě Matnosti. Vlije se do 6 1 vody při 10 °C, míchá se 30 min, vyloučený produkt se odsaje', promyje vedou a vysuší. Získá se 40,4 g (64 %) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-oxo-4-fenylbutyramldu tajícího při 137 až 143 °C. Analytický vzorek se získá rekrystalizací ₉ z ethanolu, t.t. 15® ež 159 °C.

Suspenae 15,7 g předešlého amidu v 550 ml 10% kyseliny chlorovodíkové se míchá a vaří 6 h pod zpětný· chladičem. Po ochlazení se směs extrahuje etherem, extrakt se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se chloridem vápenatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v 35 al ethenolu, roztok se zflltruje s aktivním uhlím a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek krystaluje stáním přes noc. Získá se 10,8 g (80 %) 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propen-2-onu tajícího při 32 až 35 °C. Krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru se získá analytický vzorek tající při 38 až 41 °C.

Příklad 2

N-methyl-1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylamin

Boztok 14,9 g surového N-/1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propyl/formamidu (jeho příprava je popsána v příkladu 1) ve 150 ml etheru se přikape k míchané suspensl 10,0 g lithium232348 aluainiuahydridu ve 200 al etheru. Směs ee vaří 8 h pod zpětným chladiče·, ochladí, rozloží ae pomalým přikopáním 10 ml védy, 10 al 20% rozteku hydroxidu sodného a jeětě 25 ml vody, míchá se 1 h, přidá se' 10 g uhličitanu draselného a po dalělch 30 min míchání se pevná látka odsaje a promyje etherem. Filtrát se odpaří sa sníženého tlaku a jako odparek se síská 8,4 g olojovité base N-aethy1-1-feny1-3-(3,4-diaethoxyfenyl)-2-propylaminu. Tato surová base ae přečistí ohromatografil na 150 g neutrálního oxidu hlinitého (aktivita II). Elucí bensenem ae odstraní méně polární snečiětěniny a produkt ae potom eluuje chloroformem (5,4 g). Rozpustí se v 6 al 2-propanolu, k roztoku se přidá mírný přebytek roztoku chlorovodíku v etheru a směs se sředí etherem. Vyloučí se 3,15 g žádaného hydrochloridu a t.t. 119 až 120 °C (2-propanol-ether).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propyleminy obecného vsorce I (I), vo kterém B šnečí atom vodíku nebo methyl, a jejich hydrochloridy

   Severografia, n. p., MOST

   Cena 2,40 Kčs