CN101967129A - 一种4-芳基-1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 - Google Patents
一种4-芳基-1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。本发明以反-3-芳基-2,3-二溴丙酸和叠氮钠为原料，以碘化亚铜-抗坏血酸钠为催化体系，以碳酸铯为碱，在二甲亚砜中加热到100-120℃反应2-6小时，合成4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑。本发明具有原料易得、成本低廉，操作简便，易于批量生产等优点。本方法合成的4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑，作为药效基团比咪唑具有更低的毒性。三氮唑杂环有高稳定性，可作为HIV-1抑制剂、抗菌素和选择性β3-类肾上腺拮抗剂、抗惊厥剂、抗病毒药物，人体蛋氨酸基肽酶抑制剂(hMetAP2)等，特别是可作吲哚按2,3-双加氧化酶(IDO)抑制剂，可望成为治疗癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。
背景技术
本方法合成的4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑，是一类重要的有机药物中间体。该类化合物作为药效基团比咪唑具有更低的毒性，由于其具有芳香环的稳定性，这类化合物不像其它胺类或偶氮类化合物那样容易分解。它可以耐强酸和强碱, 并能在多种氧化、还原条件下保持稳定， 因此被广泛应用于有机化学，药物化学，材料化学及组合化学等多个领域中。
1H-1,2,3-三氮唑已作为商品应用于防腐剂[1]、农药[2]、光学材料[3]和染料[3]等领域，一些1H-1,2,3-三氮唑基团也是药物分子结构中的活性部分[4]，可作为HIV-1抑制剂[5]、抗菌素[6]和选择性β3-类肾上腺拮抗剂[7]、抗病毒药物、抗惊厥剂[8]和IDO抑制剂[9]。4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑化合物也可作为人体蛋氨酸基肽酶抑制剂（hMetAP2）等，是一种潜在的抗癌药物(Figure 1，1-3) [10,11]。
Figure 1
由于1,2,3-三氮唑化合物很难从天然产物中分离提取出来，所以人工合成此类化合物就显得尤为重要。对该类化合物进行合成方法学的研究具有重要的意义。本合成方法所用原料为反-2,3-二溴-3-芳基丙酸，所用催化剂为碘化亚铜，与现有文献中的钯催化方法相比[12]，本方法具有低成本的特点，易于工业化生产。
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发明内容
本发明目的在于提供一种4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。
本发明提出的4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，以反-3-芳基-2,3-二溴丙酸和叠氮钠为原料，以碘化亚铜-抗坏血酸钠为催化体系，以碳酸铯为碱，在二甲亚砜中加热到100-120 oC反应2-6小时，合成4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑。具体步骤如下：
向封管中依次加入反-2,3-二溴-3-芳基丙酸 (1 mmol)、NaN3 (65-195 mg，1.0-3.0 mmol)、CuI (19-57 mg, 0.1-0.3 mmol)、抗坏血酸钠（37-119 mg, 0.2-0.6 mmol）和CsCO3 (652-1304 mg, 2.0-4.0 mmol), 加入溶剂DMSO（3-6 mL）后充入氮气并立即密封，油浴加热至105-115 oC，温度恒定后继续加热2-6 h。反应体系经冷却后以乙酸乙酯萃取，有机层经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂即得粗产品，再经石油醚/乙酸乙酯（10:1-2:1, 体积比）柱层析即得产品。其中：反-2,3-二溴-3-芳基丙酸与NaN3的摩尔比为1:1.0 -1：3.0；反-2,3-二溴-3-芳基丙酸与CuI摩尔比为1:0.1-1：0.3；反-2,3-二溴-3-芳基丙酸与抗坏血酸钠的摩尔比为1：0.2-1：0.6；反-2,3-二溴-3-芳基丙酸与碳酸铯的摩尔比为1：2-1：4；反-2,3-二溴-3-芳基丙酸的物质的量与反应溶剂DMSO总体积为1 (mmoL)：3-6 (mL)。
本发明中所述的原料反-2,3-二溴-3-芳基丙酸，芳基既包括带有甲基、异丙基等供电子基团或甲氧羰基、卤素 (F, Cl, Br) 等吸电子基团的苯基，也包括吡啶等芳香杂环，芳基上的各种取代基团可以在对位、邻位或间位。
本方法合成的4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑，是一类重要的有机药物中间体。该类化合物作为药效基团比咪唑具有更低的毒性，由于其具有芳香环的稳定性，这类化合物不像其它胺类或偶氮类化合物那样容易分解。它可以耐强酸和强碱, 并能在多种氧化、还原条件下保持稳定，因此被广泛应用于有机化学，药物化学，材料化学及组合化学等多个领域中。特别在药物化学方面，三唑环作为药效基团呈现出多种生物活性，已经被广泛应用为HIV-1、抗肿瘤、抗真菌、抗惊厥等药物。由于1,2,3-三氮唑化合物很难从天然产物中分离提取出来，所以人工合成此类化合物就显得尤为重要。对该类化合物进行合成方法学的研究具有重要的意义。
本发明以反-3-芳基-2,3-二溴丙酸和叠氮钠为原料，以碘化亚铜-抗坏血酸钠为催化体系，以碳酸铯为碱，在二甲亚砜中加热到100-120 oC反应2-6小时，合成4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑。该合成路线具有原料易得、成本低廉、操作简便等优点；通过一步反应得到4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑，减少了中间化合物的纯化步骤，减少了有机溶剂的使用量，具有环保减排的功效。
具体实施方式
下述通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备
向封管中依次加入反-2,3-二溴-3-苯基丙酸 (1 mmol)、NaN3 (65-195 mg，1.0-3.0 mmol)、CuI (19 mg, 0.1 mmol)、抗坏血酸钠（37 mg, 0.2 mmol）, CsCO3 (652 mg, 2.0 mmol), 加入溶剂DMSO（3 mL）后充入氮气并立即密封，油浴加热至105 oC，温度恒定后继续加热6 h。 反应体系经冷却后以乙酸乙酯萃取，有机层经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂即得粗产品，再经石油醚/乙酸乙酯（10：1-2：1, 体积比）柱层析即得4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑，为白色固体，收率74%。Mp 147.0-147.4 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 + d 6-DMSO)： δ 7.32-7.44 (3H, m), 7.83-7.84 (2H, m), 8.23 (1H, s, broad). MS (ESI) m/z： 145 (M+)。
实施例2：4-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑的制备
向封管中依次加入反-2,3-二溴-3-(4-甲基苯基)丙酸(1 mmol)、NaN3 (65 mg，1.0 mmol)、CuI (29 mg, 0.15 mmol)、抗坏血酸钠（59 mg, 0.3 mmol）, CsCO3 (815 mg, 2.5 mmol), 加入溶剂DMSO（3 mL）后充入氮气并立即密封，油浴加热至105 oC，温度恒定后继续加热5 h。反应体系经冷却后以乙酸乙酯萃取，有机层经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂即得粗产品，再经石油醚/乙酸乙酯（10：1-2：1, 体积比）柱层析即得4-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑，为白色固体，收率72%。Mp 157.0-157.3 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 + d 6-DMSO)： δ 2.36 (3H, s), 7.57 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, s, broad). MS (ESI) m/z： 159 (M+)。
实施例3：4-(1H-1,2,3-三氮唑-4-)苯甲酸甲酯的制备
向封管中依次加入反-2,3-二溴-3-(4-甲氧羰基苯基)丙酸 (1 mmol)、NaN3 (98 mg，1.5 mmol)、CuI (38 mg, 0.2 mmol)、抗坏血酸钠（79 mg, 0.4 mmol）, CsCO3 (978 mg, 3.0 mmol), 加入溶剂DMSO（3 mL）后充入氮气并立即密封，油浴加热至110 oC，温度恒定后继续加热4 h，反应体系经冷却后以乙酸乙酯萃取，有机层经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂即得粗产品，再经石油醚/乙酸乙酯（10：1-2：1, 体积比）柱层析即得4-(1H-1,2,3-三氮唑-4-)苯甲酸甲酯，为白色固体，收率83 %。Mp 197.3-197.7 oC.1H NMR (500 MHz, CDCl3 + d 6-DMSO)： δ 3.91 (3H, s), 7.87-8.39 (5H, m). MS (ESI) m/z： 203 (M+)。
实施例4：4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑的制备
向封管中依次加入反-2,3-二溴-3-(4-氟苯基)丙酸 (1 mmol)、NaN3 (130 mg，2.0 mmol)、CuI (48mg, 0.25 mmol)、抗坏血酸钠（99 mg, 0.5 mmol）, CsCO3 (1141 mg, 3.5 mmol), 加入溶剂DMSO（3.5 mL）后充入氮气并立即密封，油浴加热至110 oC，温度恒定后继续加热3.5 h，反应体系经冷却后以乙酸乙酯萃取，有机层经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂即得粗产品，再经石油醚/乙酸乙酯（10：1-2：1, 体积比）柱层析即得4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑，产物为黄色固体，收率82 %。Mp 172.1-172.5 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 + d 6-DMSO)： δ 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, s, broad). MS (ESI) m/z： 163 (M+)。
实施例5：4-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑的制备
向封管中依次加入反-2,3-二溴-3-(4-氯苯基)丙酸 (1 mmol)、NaN3 (163 mg，2.5 mmol)、CuI (57 mg, 0.3 mmol)、抗坏血酸钠（119 mg, 0.6 mmol）, CsCO3 (1304 mg, 4.0 mmol), 加入溶剂DMSO（4 mL）后充入氮气并立即密封，油浴加热至115 oC，温度恒定后继续加热2 h。反应体系经冷却后以乙酸乙酯萃取，有机层经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂即得粗产品，再经石油醚/乙酸乙酯（10：1-2：1, 体积比）柱层析即得4-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑，为白色固体，收率77%。Mp 153.1-154.1 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 + d 6-DMSO)： δ 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, s, broad). MS (ESI) m/z： 179 (M+)。
实施例6：4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三氮唑的制备
向封管中依次加入反-2,3-二溴-3-(4-溴苯基)丙酸(1 mmol)、NaN3 (195 mg， 3.0 mmol)、CuI (19 mg, 0.1 mmol)、抗坏血酸钠（37 mg, 0.2 mmol）, CsCO3 (815 mg, 2.5 mmol), 加入溶剂DMSO（4.5 mL）后充入氮气并立即密封，油浴加热至115 oC，温度恒定后继续加热3.5 h。反应体系经冷却后以乙酸乙酯萃取，有机层经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂即得粗产品，再经石油醚/乙酸乙酯（10：1-2：1, 体积比）柱层析即得4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三氮唑，为白色固体，收率76%。Mp 177.5-178.3 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 + d 6-DMSO)： δ 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, s, broad). MS (ESI) m/z： 223 (M+)。
实施例7：4-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑的制备
向封管中依次加入反-2,3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸 (1 mmol)、NaN3 (98 mg，1.5 mmol)、CuI (19 mg, 0.1 mmol)、抗坏血酸钠（37 mg, 0.2 mmol）, CsCO3 (815 mg, 2.5 mmol), 加入溶剂DMSO（5 mL）后充入氮气并立即密封，油浴加热至110 oC，温度恒定后继续加热3 h。反应体系经冷却后以乙酸乙酯萃取，有机层经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂即得粗产品，再经石油醚/乙酸乙酯（10：1-2：1, 体积比）柱层析即得4-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑，为白色固体，收率66%。Mp 105.1-105.7 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 + d 6-DMSO)： δ 7.31-7.60 (4H, m), 8.18 (1H, s, broad). MS (ESI) m/z： 179 (M+)。
实施例8：4-(2-溴苯基)-1H-1,2,3-三氮唑的制备
向封管中依次加入反-2,3-二溴-3-(2-溴苯基)丙酸 (1 mmol)、NaN3 (98 mg，1.5 mmol)、CuI (19 mg, 0.1 mmol)、抗坏血酸钠（37 mg, 0.2 mmol）, CsCO3 (815 mg, 2.5 mmol), 加入溶剂DMSO（5.5 mL）后充入氮气并立即密封，油浴加热至110 oC，温度恒定后继续加热2.5 h。反应体系经冷却后以乙酸乙酯萃取，有机层经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂即得粗产品，再经石油醚/乙酸乙酯（10：1-2：1, 体积比）柱层析即得4-(2-溴苯基)-1H-1,2,3-三氮唑，为白色固体，收率62%。Mp 86.9-87.9 oC。1H NMR (500 MHz, CDCl3 + d 6-DMSO)： δ 7.26-7.99 (4H, m), 8.38 (1H, s, broad). MS (ESI) m/z： 223 (M+)。
实施例9：3-(1H-1,2,3-三氮唑-4-)吡啶的制备
向封管中依次加入反-2,3-二溴-3-(吡啶-3-)丙酸 (1 mmol)、NaN3 (98 mg，1.5 mmol)、CuI (19 mg, 0.1 mmol)、抗坏血酸钠（37 mg, 0.2 mmol）, CsCO3 (815 mg, 2.5 mmol), 加入溶剂DMSO（6 mL）后充入氮气并立即密封，油浴加热至115 oC，温度恒定后继续加热2 h。反应体系经冷却后以乙酸乙酯萃取，有机层经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂即得粗产品，再经石油醚/乙酸乙酯（10：1-2：1, 体积比）柱层析即得3-(1H-1,2,3-三氮唑-4-)吡啶，为白色固体，收率94%。Mp 182.1-183.7 oC。1H NMR (500 MHz, CDCl3 + d 6-DMSO)： δ 7.40-7.42 (1H, m), 8.07 (1H, s, broad), 8.16-8.18 (1H, m), 8.55 (1H, s, broad), 9.06 (1H, s). MS (ESI) m/z： 146 (M+)。
实施例10：IDO抑制剂活性检测
将实施例1和实施例9所得化合物进行IDO抑制剂活性检测。含人IDO基因的质粒的构建、在大肠杆菌中的表达、提取及纯化均按Littlejohn等报道的方法进行（Littlejohn T.K., et al. Protein Expression Purif. 2000, 19, 22.）。分离的各组分及单体化合物对IDO的抑制剂活性按照Takikawa等介绍的方法（Takikawa, O., et al. J. Biol. Chem. 1988, 263, 2041）检测。在96孔板上将50mM磷酸钾缓冲液(pH6.5), 40mM维生素C，400μg/mL过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝和IDO酶混合。向上述混合液内加入底物L-色氨酸和待测样品。反应在37oC下进行60分钟，加入30%（w/v）三氯乙酸使反应终止。96孔板载65oC下加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后6000g旋转5分钟。每孔取出100μL上清液转移到新的96孔板内，加入2%（w/v）对-（二甲基氨基）苯甲醛的乙酸溶液，犬尿氨酸与之反应成的黄颜色可使用酶标仪在490nm观测，数据使用统计软件分析。经测定，该两个化合物有较好的IDO抑制活性。
Claims (4)
1.一种4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑结构式如下：
其中：Ar为芳基；
具体步骤如下：
向封管中依次加入反-2,3-二溴-3-芳基丙酸、NaN3、CuI、抗坏血酸钠和CsCO3 加入溶剂DMSO后充入氮气并立即密封，油浴加热至105-115 oC，温度恒定后继续加热2-6 h，反应体系经冷却后以乙酸乙酯萃取，有机层经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂即得粗产品，再经石油醚/乙酸乙酯柱层析即得产品；其中：反-2,3-二溴-3-芳基丙酸与NaN3的摩尔比为1:1.0 -1：3.0；反-2,3-二溴-3-芳基丙酸与CuI摩尔比为1:0.1-1：0.3；反-2,3-二溴-3-芳基丙酸与抗坏血酸钠的摩尔比为1：0.2-1：0.6；反-2,3-二溴-3-芳基丙酸与碳酸铯的摩尔比为1：2-1：4；反-2,3-二溴-3-芳基丙酸的物质的量与反应溶剂DMSO总体积为1 (mmoL)：3-6 (mL)。
2.根据权利要求1所述的4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于石油醚/乙酸乙酯柱层析中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1-2:1。
3.根据权利要求1所述的4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于所述芳基为带有甲基或异丙基的供电子基团，或为带有甲氧羰基或卤素吸电子基团的苯基，或为芳香杂环。
4.根据权利要求1所述的4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于所述芳基取代基团为对位、邻位或间位中任一种。
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