CN109867633A

CN109867633A - 一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法

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Publication number: CN109867633A
Application number: CN201910192582.0A
Authority: CN
Inventors: 刘霞; 苏长会; 沈宏; 潘涛
Original assignee: Jiangsu Open University of Jiangsu City Vocational College
Current assignee: Jiangsu Open University of Jiangsu City Vocational College
Priority date: 2019-03-14
Filing date: 2019-03-14
Publication date: 2019-06-11
Anticipated expiration: 2039-03-14
Also published as: CN109867633B

Abstract

本发明公开了一种由β‑溴苯乙烯合成1,2,3‑三氮唑的方法，合成方法包括如下步骤：向反应容器中加入β‑溴苯乙烯类化合物、添加剂、硝基苯类化合物、叠氮钠、催化剂、抗坏血酸钠及有机溶剂；在氮气保护下进行反应；待反应结束后，进行后处理，再通过重结晶或硅胶柱层析分离提纯即得1,2,3‑三氮唑类化合物；催化剂是一价铜盐或者二价铜盐，可以为碘化亚铜或硫酸铜等。本发明具有安全性高、操作简单、条件温和、成本低、易于工业化生产等优点。

Description

一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种1,2,3-三氮唑的合成方法，尤其涉及一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法。

背景技术

1,2,3-三氮唑化合物是一类非常重要的化合物，具有芳香环的稳定性以及很好的生物兼容性^[1]，将不同底物的药效团通过三氮唑环链接成为一个分子，其产物可通过氢键和偶极作用来提高与生物靶点的结合能力，1,2,3-三氮唑常作为药效基团引入至现有药物或先导化合物中，可以提高药理活性^[2,3]。此类化合物在生物医药、农药、材料、催化等领域被广泛应用。已有众多的三氮唑衍生物作为抗菌、抗肿瘤、抗炎症、抗高血压等药物广泛应用于临床^[4,5]。

1,2,3-三氮唑及其衍生物作为含氮杂环类化合物中重要的一部分，在自然界中尚未被发现，该类化合物主要来源完全依赖于人工合成。最常用的方法是利用金属铜催化有机叠氮和末端炔烃发生Huisgen1,3-偶极环加成反应^[6]。由于1,2,3-三氮唑环结构的特殊性，1,2,3-三氮唑的合成有时需要结构特殊的炔源或叠氮源，1,2,3-三氮唑化合物通常以硝基苯类化合物为原料，通过还原为硝基后，再通过重氮化制备有机叠氮中间体，再与炔类化合物反应制备^[7]。该类合成方法中涉及重氮化反应，且中间体为有机叠氮化合物，具有一定的危险性。并且若起始原料为硝基苯甲醛类化合物时，还原过程中易于自身缩合，导致造成反应效率降低^[8]，并且原料炔的来源并不广泛。

参考文献：

[1]Huang Q,Zheng M,Yang S,et al.Eur J Med Chem，2011，46(11):5680.

[2]贾淑红,李翠平,何兴,等.化学研究与应用，2016,28(2):158.

[3]Mallemula V R,Sanghai N N,Himabindu V,et al.Res Chem Intermed,2015,41(4):2125.

[4]Ferreira M L G,Pinheiro L C S,Santos-Filho O A,et al.Med Chem Res,2014,23(3):1501.

[5]Santagati N A,Bousquet E,Spadaro A et a1.Farmaco.1999,54,780.

[6]Rostovtsev V,Fokin V,Sharpless K,et al..Angew Chem Int Ed,2002,41(14):2596.

[7]Liu X,Su C H.Synthetic Commun,2017,47(4):279.

[8]Richard W,Wand Lahti P M.Synthetic Commun,1998,1087.

发明内容

本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，以克服现有技术的缺陷。

为实现上述目的，本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，合成的1,2,3-三氮唑的结构通式如下：

式中，R为吸电子基团，Ar为芳基、取代芳基中的任一种；

其中，本发明中“取代”是指，被一个或几个以下取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基、芳基、杂环芳基、杂环基、腈基、羟基、氨基、羧基、氧代、烷酰基、烷氧碳酰基、烯氧基、烷酰胺基等。

合成方法包括如下步骤：向反应容器中加入β-溴苯乙烯类化合物、添加剂、硝基苯类化合物、叠氮钠、催化剂、抗坏血酸钠及有机溶剂；在氮气保护下进行反应；待反应结束后，进行后处理，再通过重结晶或硅胶柱层析分离提纯即得1,2,3-三氮唑类化合物；催化剂是一价铜盐或者二价铜盐，可以为碘化亚铜或硫酸铜等。

其中，β-溴苯乙烯类化合物为β-溴苯乙烯，或含有β-溴乙烯/β-溴苯乙烯基团的化合物。硝基苯类化合物为含有硝基苯基团的化合物。添加剂为催化剂助剂，用于辅助催化剂、使之有效催化，为有机碱和有机铵盐。

进一步，本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，还可以具有这样的特征：其中，反应温度为40～80℃；反应时间为4～10小时。反应过程中进行搅拌。

进一步，本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，还可以具有这样的特征：其中，合成的1,2,3-三氮唑结构通式中的R为硝基、醛基、氰基、羧基、酮基中的任一种。

进一步，本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，还可以具有这样的特征：其中，合成的1,2,3-三氮唑结构通式中的Ar为取代或未取代的苯基、萘基、吡啶基中的任一种。

进一步，本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，还可以具有这样的特征：其中，β-溴苯乙烯类化合物为β-溴苯乙烯、4-乙基-β-溴苯乙烯、3-甲氧基-β-溴苯乙烯、4-丁基β-溴苯乙烯、3-(β-溴乙烯基)吡啶、4-氟-β-溴苯乙烯中的任一种。

进一步，本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，还可以具有这样的特征：其中，硝基苯类化合物为4-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、4-硝基苯乙酮、3-硝基苯甲酸、4-氰基硝基苯中的任一种。

进一步，本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，还可以具有这样的特征：其中，添加剂为1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵中的任一种。

优选的，添加剂为四丁基氟化铵，获得产物收率高。

进一步，本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，还可以具有这样的特征：其中，硝基苯类化合物与叠氮钠、β-溴苯乙烯类化合物、添加剂、催化剂、抗坏血酸钠的摩尔比依次为1：1.5～2：1～1.5：2～5：0.5～1：0.5～1。

进一步，本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，还可以具有这样的特征：其中，有机溶剂为六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-吡咯烷酮或二甲亚砜中的任一种或者任意几种的混合溶剂；硝基苯类化合物的物质的量与有机溶剂的体积比为1：25～50。。

进一步，本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，还可以具有这样的特征：其中，后处理的具体步骤为：反应完成后，抽滤除去不溶物，加入100-150mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥，然后抽滤除去干燥剂，滤液旋干。

本发明的有益效果在于：本发明提供一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，本方法采用“一锅法”制备，避免了重氮化反应，不直接使用有机叠氮化合物，不经过硝基还原成胺的过程，安全性高、操作简单、条件温和；且不使用炔为原料，原料来源广，成本低，易于工业化生产，采买制备方便安全。此外，本方法采用β-溴苯乙烯类化合物和硝基苯类化合物作为合成原料，使合成的1,2,3-三氮唑可具有多种功能不同的取代基，且合成过程不会发生缩合等不利于产物生成的副反应，而这种多功能多取代基的1,2,3-三氮唑可满足多领域药物生产的多种需求，应用广泛。

具体实施方式

实施例1

(1-(4-醛基苯基)-4-苯基)-1,2,3-三氮唑的合成方法

向圆底烧瓶中加入3-硝基苯甲醛151mg(1mmol)、叠氮钠130mg(2mmol)、β-溴苯乙烯273mg(1.5mmol)、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯304mg(2mmol)、抗坏血酸钠99mg(0.5mmol)、五水硫酸铜125mg(0.5mmol)、六甲基磷酰三胺20mL，加热至80℃，氮气保护下搅拌反应10小时。反应完成后，抽滤除去不溶物，加入120mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得类白色固体190mg，收率76.9％。

氢谱数据表征如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.12(s,1H),8.32(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.95(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,1H).MS(ESI):m/z 250(M+H)⁺.

实施例2

(1-(3-醛基苯基)-4-苯基)-1,2,3-三氮唑的合成方法

向圆底烧瓶中加入3-硝基苯甲醛151mg(1mmol)、叠氮钠130mg(2mmol)、β-溴苯乙烯182mg(1mmol)、四丁基氟化铵1.31g(5mmol)、抗坏血酸钠99mg(0.5mmol)、碘化亚铜96mg(0.5mmol)、六甲基磷酰三胺40mL，加热至40℃，氮气保护下搅拌反应4小时。反应完成后，抽滤除去不溶物，加入120mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得类白色固体194mg，收率78.3％。

氢谱数据表征如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.14(s,1H),8.32(d,J＝7.61Hz,2H),8.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝5.6Hz,2H),7.42(t,J＝4.0Hz,1H)；MS(ESI):m/z 250(M+H)⁺.

实施例3

(1-(2-醛基苯基)-4-苯基)-1,2,3-三氮唑的合成方法

向圆底烧瓶中加入3-硝基苯甲醛151mg(1mmol)、叠氮钠130mg(2mmol)、β-溴苯乙烯182mg(1mmol)、四丁基氯化铵1.38g(5mmol)、抗坏血酸钠198mg(1mmol)、碘化亚铜191mg(1mmol)、六甲基磷酰三胺30mL，加热至60℃，氮气保护下搅拌反应8小时。反应完成后，抽滤除去不溶物，加入120mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得类白色固体149mg，收率60.3％。

氢谱数据表征如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.99(s,1H),8.22(s,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(d,J＝7.3Hz,2H),7.83-7.74(m,1H),7.72-7.62(m,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H).MS(ESI):m/z 250(M+H)⁺.

实施例4

(1-(4-乙酮基苯基)-4-苯基)-1,2,3-三氮唑的合成方法

向圆底烧瓶中加入4-硝基苯乙酮165mg(1mmol)、叠氮钠130mg(2mmol)、β-溴苯乙烯182mg(1.5mmol)、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯304mg(2mmol)、抗坏血酸钠99mg(0.5mmol)、五水硫酸铜125mg(0.5mmol)、六甲基磷酰三胺30mL，于60℃氮气保护下搅拌反应4小时。反应完成后，抽滤除去不溶物，加入150mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过重结晶提纯，得类白色固体211mg，收率80.1％。

氢谱数据表征如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.44(m,3H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.45(m,2H),7.90(d,J＝7.9Hz,2H),8.06(d,J＝8.7Hz,2H),8.14(d,J＝8.7Hz,2H),9.38(s,1H).MS(ESI):m/z 264(M+H)⁺.

实施例5

(1-(4-醛基苯基)-4-(4-乙基苯基))-1,2,3-三氮唑的合成方法

向圆底烧瓶中加入4-硝基苯甲醛151mg(1mmol)、叠氮钠98mg(1.5mmol)、4-乙基-β-溴苯乙烯316mg(1.5mmol)、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯304mg(2mmol)、抗坏血酸钠99mg(0.5mmol)、碘化亚铜96mg(0.5mmol)、N-吡咯烷酮50mL，加热至80℃，氮气保护下搅拌反应8小时。反应完成后，抽滤除去不溶物，加入120mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得类白色固体206mg，收率74.6％。

氢谱数据表征如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.10(s,1H),8.27(s,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,2H),8.04(d,J＝8.6Hz,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H).MS(ESI):m/z 278(M+H)⁺.

实施例6

(1-(4-醛基苯基)-4(3-吡啶基))-1,2,3-三氮唑的合成方法

向圆底烧瓶中加入3-硝基苯甲醛151mg(1mmol)、叠氮钠130mg(2mmol)、3-(β-溴乙烯基)吡啶184mg(1mmol)、四丁基氟化铵1.05g(4mmol)、抗坏血酸钠99mg(0.5mmol)、碘化亚铜96mg(0.5mmol)、六甲基磷酰三胺30mL，加热至60℃，氮气保护下搅拌反应4小时。反应完成后，抽滤除去不溶物，加入120mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得黄色固体153mg，收率61.2％。

氢谱数据表征如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.12(s,1H),9.13(s,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,2H),8.06(d,2H),7.46(m,1H).MS(ESI):m/z 251(M+H)⁺.

实施例7

(1-(4-醛基苯基)-4-(4-氟苯基)-1,2,3-三氮唑的合成方法

向圆底烧瓶中加入4-硝基苯甲醛151mg(1mmol)、叠氮钠98mg(1.5mmol)、4-氟-β-溴苯乙烯210mg(1mmol)、四丁基氟化铵1.05g(4mmol)、抗坏血酸钠99mg(0.5mmol)、碘化亚铜96mg(0.5mmol)、六甲基磷酰三胺30mL，加热至40℃，氮气保护下搅拌反应8小时。反应完成后，抽滤除去不溶物，加入120mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得类白色固体221mg，收率82.6％。

氢谱数据表征如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.11(s,1H),8.27(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.19(t,J＝8.6Hz,2H).MS(ESI):m/z 268(M+H)⁺.

实施例8

(1-(3-羧基苯基)-4-(3-甲氧基苯基))-1,2,3-三氮唑的合成方法

向圆底烧瓶中加入3-硝基苯甲酸167mg(1mmol)、叠氮钠130mg(2mmol)、4-甲氧基-β-溴苯乙烯319mg(1.5mmol)、四丁基氟化铵1.31g(5mmol)、抗坏血酸钠198mg(1mmol)、五水硫酸铜125mg(0.5mmol)，加入30mL六甲基磷酰三胺与二甲亚砜(体积比为1:1)的混合溶液，加热至40℃，氮气保护下搅拌反应10小时。反应完成后，抽滤除去不溶物，加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得类白色固体245mg，收率83.2％。

氢谱数据表征如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,3H),6.94(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.54(s,1H),,7.92(s,2H),8.07(d,J＝6.1Hz,1H),8.44(s,1H),9.18(s,1H).MS(ESI):m/z 294(M-H)⁺.

实施例9

(1-(4-腈基苯基)-4-(4-丁基苯基))-1,2,3-三氮唑的合成方法

向圆底烧瓶中依次加入4-氰基硝基苯148mg(1mmol)、叠氮钠130mg(2mmol)、4-丁基-β-溴苯乙烯358mg(1.5mmol)、四丁基氟化铵1.31g(5mmol)、抗坏血酸钠99mg(0.5mmol)、碘化亚铜96mg(0.5mmol)、二甲亚砜25mL，加热至80℃，氮气保护下搅拌反应8小时。反应完成后，抽滤除去不溶物，加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得淡黄色固体219mg，收率72.3％。

氢谱数据表征如下：

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.92(t,J＝7.3Hz,3H),1.33(m,J＝7.3Hz,2H),1.60(q,J＝7.3Hz,2H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),8.15(d,J＝8.6Hz,2H),8.22(d,J＝8.6Hz,2H),9.39(s,1H).MS(ESI):m/z 303(M+H)⁺.

本实施例中，有机溶剂二甲亚砜也可以替换为N,N-二甲基甲酰胺。添加剂四丁基氟化铵也可以替换为四丁基溴化铵。β-溴苯乙烯类化合物4-丁基-β-溴苯乙烯也可以替换为3-甲氧基-β-溴苯乙烯或4-丁基β-溴苯乙烯。硝基苯类化合物4-氰基硝基苯也可以替换为2-硝基苯甲醛。

Claims

1.一种由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于：

合成的1,2,3-三氮唑的结构通式如下：

式中，R为吸电子基团，Ar为芳基、取代芳基中的任一种；

合成方法包括如下步骤：

向反应容器中加入β-溴苯乙烯类化合物、添加剂、硝基苯类化合物、叠氮钠、催化剂、抗坏血酸钠及有机溶剂；

在氮气保护下进行反应；

待反应结束后，进行后处理，再通过重结晶或硅胶柱层析分离提纯即得1,2,3-三氮唑类化合物；

所述催化剂是一价铜盐或者二价铜盐。

2.根据权利要求1所述的由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于：

其中，反应温度为40～80℃；

反应时间为4～10小时。

3.根据权利要求1所述的由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于：

其中，合成的1,2,3-三氮唑结构通式中的R为硝基、醛基、氰基、羧基、酮基中的任一种。

4.根据权利要求1所述的由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于：

其中，合成的1,2,3-三氮唑结构通式中的Ar为取代或未取代的苯基、萘基、吡啶基中的任一种。

5.根据权利要求1所述的由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于：

其中，所述β-溴苯乙烯类化合物为β-溴苯乙烯、4-乙基-β-溴苯乙烯、3-甲氧基-β-溴苯乙烯、4-丁基β-溴苯乙烯、3-(β-溴乙烯基)吡啶、4-氟-β-溴苯乙烯中的任一种。

6.根据权利要求1所述的由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于：

其中，所述硝基苯类化合物为4-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、4-硝基苯乙酮、3-硝基苯甲酸、4-氰基硝基苯中的任一种。

7.根据权利要求1所述的由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于：

其中，所述添加剂为1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵中的任一种。

8.根据权利要求1所述的由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于：

其中，所述硝基苯类化合物与叠氮钠、β-溴苯乙烯类化合物、添加剂、催化剂、抗坏血酸钠的摩尔比依次为1：1.5～2：1～1.5：2～5：0.5～1：0.5～1。

9.根据权利要求1所述的由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于：

其中，所述有机溶剂为六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-吡咯烷酮或二甲亚砜中的任一种或者任意几种的混合溶剂；

所述硝基苯类化合物的物质的量与有机溶剂的体积比为1：25～50。

10.根据权利要求1所述的由β-溴苯乙烯合成1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于：

其中，后处理的具体步骤为：反应完成后，抽滤除去不溶物，加入100-150mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥，然后抽滤除去干燥剂，滤液旋干。