CN103232509A - 氟尿嘧啶类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

氟尿嘧啶类化合物、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了氟尿嘧啶在1-或3-成三氮唑环的几个系列化合物及其制备方法，属药物化学领域，具体涉及一类具有以下化学结构通式的新氟尿嘧啶类抗肿瘤化合物，具有抗肿瘤活性。其制备方法经济、简单、温和、有效。

Description

氟尿嘧啶类化合物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及新型氟尿嘧啶三氮唑类化合物1-(5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶、1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶、1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-(4′-R3-1′-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶类化合物、1-(2′,3′，5′-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶类化合物、制备方法及其应用。
背景技术
多年来国内外学者对5-Fu结构进行了各种修饰,并对其修饰物的毒理、药理、代谢等进行了研究,如在其结构上引入小分子的氨基酸、短肽、葡萄糖、甘油磷脂等加以修饰;将其与天然或合成的高分子键合,以达到药物缓释效果,延长药效;用卟啉类化合物修饰;与金属形成配合物;在其分子中引入稳定的氮氧自由基等等。研究结果表明,对5-Fu的适当修饰可以克服其吸收性差的缺点,同时提高其选择性和生物利用度,减小其毒副作用。去氧氟尿苷是通过改造5-氟尿嘧啶结构得到的一种新型抗肿瘤药, 在肿瘤组织中受嘧啶核苷磷酸化酶的作用转化为游离5-氟尿嘧啶从而抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成, 产生抗肿瘤作用, 1987年在日本首先上市。由于本品具有选择性高、毒性低等特点,受到许多国家的重视, 我国多家研究单位对此品种进行了研制。另外，三氮唑类化合物因其广泛的生物活性而备受关注，现已有诸多品种作为药物制剂得到广泛开发和应用。就目前研究现状分析，把氟尿嘧啶和三氮唑结合设计其一系列新的衍生物，为开发新药提供可能性，目前未见相关文献报道。
发明内容
本发明目的在于提供新型氟尿嘧啶类抗肿瘤化合物、其制备方法及应用，为目前临床上抗癌药物筛选提供可能。
本发明提供的氟尿嘧啶三氮唑类化合物的结构通式如下所示： 
Figure 258629DEST_PATH_IMAGE001
其中R为
Figure 299136DEST_PATH_IMAGE002
或苄基或取代的苄基，取代基选自F、Cl、Br、三氟甲基，C1-3烷基，为邻、间、对位的单取代或多取代；R1为-H,-OH,-I；R3为苯基或C1-5烷基。
所述取代的苄基优选如下取代基之一：
Figure 440267DEST_PATH_IMAGE003
Figure 751294DEST_PATH_IMAGE004
本发明提供了上述化合物的制备方法，通过以下反应路线合成：
Figure 522941DEST_PATH_IMAGE005
       1                                  2                                    3
通式I反应路线如下：
1-(5′-R1-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶为原料，乙腈为溶剂，K2CO3做碱，加入溴丙炔，室温搅拌反应，制得1-(5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-丙炔基-5-氟尿嘧啶（化合物2）；
1-(5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-丙炔基-5-氟尿嘧啶在叔丁醇和水的混合溶液中，以Cu和CuSO4为催化剂，加入芳香甲基叠氮，发生单击反应，制得1-(5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶类化合物(化合物3）。温度优选25℃~50℃。
其中R同上。
通式Ⅱ反应路线如下：
Figure 535896DEST_PATH_IMAGE006
        4                                        5                                           6
1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-R1-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶为原料，乙腈为溶剂，K2CO3做碱，加入溴丙炔，室温搅拌反应，制得1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-丙炔基-5-氟尿嘧啶（化合物5）；
1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-丙炔基-5-氟尿嘧啶在叔丁醇和水的混合溶液中，以Cu和CuSO4为催化剂，加入芳香甲基叠氮，发生单击反应，制得1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶类化合物(化合物6）。温度优选25℃~50℃。
其中R同上；R1同上。
通式III反应路线如下：
Figure 418401DEST_PATH_IMAGE007
      13                               14                                         15
1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-I-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶为原料，以丙酮和水的混合溶剂为溶剂，加入NaN3反应，制得1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-N3-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶(化合物14）；
1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-N3-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶在叔丁醇和水的混合溶液中，以Cu和CuSO4为催化剂，加入苯基炔烃或烷基取代炔烃，发生单击反应，制得1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-(4＂-R3-1＂,2＂,3＂-三氮唑基)-亚甲基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶类化合物(化合物15）。温度优选25℃~50℃。
其中R3为苯基或C1-5烷基。
通式IV反应路线如下：
Figure 76610DEST_PATH_IMAGE008
          16                                   17                                           18
1-(2′,3′，5′-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶为原料，乙腈为溶剂，K2CO3做碱，加入溴丙炔，室温搅拌反应，制得1-(2′,3′，5′-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-3丙炔基-5-氟尿嘧啶（化合物17）；
1-(2′,3′，5′-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-3丙炔基-5-氟尿嘧啶在叔丁醇和水的混合溶液中，以Cu和CuSO4为催化剂，加入芳香甲基叠氮，发生单击反应，制得1-(2′,3′，5′-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶类化合物(化合物18）。温度优选25℃~50℃。
其中R同上。
本发明优点及创新点在于：
1、对氟尿嘧啶部分基团进行修饰，与三氮唑类结构有效结合，设计并制备出氟尿嘧啶三氮唑类化合物，具有抗肿瘤活性，为筛选抗肿瘤药物提供基础。
2、路线制备方法简单易行，都能以5-氟尿嘧啶为原料制备得初始原料，再经过修饰发生点击反应制得氟尿嘧啶三氮唑类化合物。
本发明合成的部分优选化合物的化学结构和核磁数据如下表2：
Figure 81475DEST_PATH_IMAGE009
Figure 519410DEST_PATH_IMAGE010
Figure 225646DEST_PATH_IMAGE012
Figure 401412DEST_PATH_IMAGE013
Figure 862535DEST_PATH_IMAGE015
Figure 270700DEST_PATH_IMAGE017
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1：
制备1-(5′-脱氧-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-对氟苄基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶（化合物Ⅰ-1）
50ml单口瓶中依次加入1-(5′-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶（8.1mmol，2g）、DMF（20ml）、K2CO3（28.9mmol，4g）、溴丙炔（24.3mmol，1.9ml），室温搅拌，反应3~5小时，直至TLC(254nm，石油醚：丙酮=1：1)检测原料消耗完毕。反应结束，加入蒸馏水15ml，乙酸乙酯萃取（15ml×2），合并乙酯相，硫酸镁4g干燥3小时，抽滤后40旋蒸，得黄色固体，真空干燥后称重2.2g，备用，收率95.7%。
25ml单口瓶依次加入上述制备的化合物（0.7mmol，200mg）、叔丁醇和水的混合溶液（9ml，叔丁醇/水=8/1）、Cu（2.8mmol，179mg）和CuSO4（0.7mmol，124mg）、对氟苄基叠氮（2.1mmol，317mg），温度50℃，反应3小时，直至TLC(254nm，石油醚：丙酮=1：1)检测原料消耗完毕。反应结束，硅藻土助滤抽滤，旋蒸，加乙酸乙酯10ml，用10%氨水（5ml×3）洗涤，过柱子，石油醚：丙酮=1:1做展开剂洗脱，真空干燥，得白色固体化合物Ⅰ-1。
实施例2：
   化合物I-2至I-15参照实施例1合成，在步骤（2）中分别采用对应的芳香甲基叠氮。
实施例3：
   化合物II-1合成
取化合物1-(2',3'-O-异丙叉基-5'-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶核苷（6.6g，17mmol）置于250mL圆底烧瓶中，加入乙腈100mL，碳酸钾（24g，17mmol），溴丙炔（4mL，51mmol），室温搅拌，反应5h后，TLC（V石油醚：V丙酮=3:1）检测原料反应完毕，停止反应。硅藻土助滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，旋蒸，加乙酸乙酯80mL，蒸馏水洗涤三次，加硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸，得白色固体，称重6.3g，收率82%，备用。
取上述所得化合物（0.297g，0.66mmol）置于25mL圆底烧瓶中，加入叔丁醇8mL和水1mL做混合溶剂，加入铜粉（0.128g，2.0mmol）和硫酸铜（0.083g，0.33mmol)，室温搅拌，滴加对甲基苄基叠氮（0.33g，1.98mmol），加热60℃反应，2h后，TLC（V石油醚：V丙酮=3:1）检测原料反应完毕，停止反应。硅藻土助滤，丙酮洗涤滤饼，旋蒸后加乙酸乙酯，蒸馏水洗涤三次，乙酸乙酯相加硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸得白色油状物，以V石油醚：V丙酮=3:1为流动相过柱子分离得到较纯的白色固体化合物II-1，称重0.25g，收率54%。
实施例4：
   化合物II-2至II-9参照实施例3合成，在步骤（2）中分别采用对应的芳香甲基叠氮。
实施例5：
制备1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-(4＂-苄基-1＂,2＂,3＂-三氮唑基)-亚甲基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶（化合物III-1）
50ml单口瓶依次加入1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-I-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶（2.4mmol，1g）、丙酮和水的混合溶剂（24ml，丙酮/水=18/6）、NaN3（7.2mmol，479mg），室温搅拌，反应5小时，直至TLC(254nm，石油醚：丙酮=1：1)检测原料消耗完毕。反应结束，旋蒸，加乙酸乙酯25ml，蒸馏水（10ml×3）洗涤，硫酸镁干燥，抽滤旋蒸，得白色固体，真空干燥，称重770mg，备用，产率98%；
25ml单口瓶依次加入上述制备的化合物（0.61mmol，200mg）、叔丁醇和水的混合溶液（9ml，叔丁醇/水=8/1）、Cu（2.44mmol，156mg）和CuSO4（0.61mmol，108mg）、苯乙炔（1.83mmol，201mg），温度50℃，反应3小时，直至TLC(254nm，石油醚：丙酮=1：1)检测原料消耗完毕。反应结束，硅藻土助滤抽滤，旋蒸，加乙酸乙酯10ml，用10%氨水（5ml×3）洗涤，过柱子，石油醚：丙酮=1:1做展开剂洗脱，真空干燥，得白色固体化合物III-1。
实施例6：
化合物IV-1合成
取化合物1-(2',3',5'-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶核苷（0.33g，0.85mmol）置于25mL圆底烧瓶中，加入乙腈10mL，碳酸钾（1.2g，0.85mmol），溴丙炔（0.2mL，2.55mmol），室温搅拌，反应2h后，TLC（V石油醚：V丙酮=3:1）检测原料反应完毕，停止反应。硅藻土助滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，旋蒸，加乙酸乙酯10mL，蒸馏水洗涤三次，加硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸，得白色固体，称重0.29g，收率80%，备用。
取上述所得化合物（0.281g，0.66mmol）置于25mL圆底烧瓶中，加入叔丁醇8mL和水1mL做混合溶剂，加入铜粉（0.128g，2.0mmol）和硫酸铜（0.083g，0.33mmol)，室温搅拌，滴加对氯苄基叠氮（0.33g，1.98mmol），加热60℃反应，2h后，TLC（V石油醚：V丙酮=3:1）检测原料反应完毕，停止反应。硅藻土助滤，丙酮洗涤滤饼，旋蒸后加乙酸乙酯，蒸馏水洗涤三次，乙酸乙酯相加硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸得白色油状物，以V石油醚：V丙酮=3:1为流动相过柱子分离得到较纯的白色固体化合物IV-1，称重0.21g，收率54%。
实施例7：
本发明合成的目标化合物对人肝癌细胞HePG2、人胃癌细胞MGC-803 和人食管癌细胞EC-109三种肿瘤细胞系进行了活性实验，实验结果显示衍生物有一定的抗肿瘤活性。
（一）实验方法：
（1）1640培养液的配制：在无菌条件下，取适量的无血清RPMI 1640培养基，加到10%的胎牛血清中后摇晃均匀；然后再加双抗（链霉素100μg/mL和青霉素100μg/mL）后摇晃均匀。放置冰箱中保持4℃下备用。 
（2）PBS缓冲盐的配制：称取1.56g Na2HPO4，0.2g KH2PO4，0.2g KCl，8.0g NaCl，称取后溶于950mL超纯水中，用干净玻璃棒搅拌溶解，然后再加超纯水定容直至1000mL。放置于干净的输液瓶中，在瓶塞上插入针头，在121℃高温高压下灭菌20min后冷却，放置于冰箱中保持4℃备用。 
（3）铺板：将1640培养液、胰酶和PBS在37 ℃水浴锅中预热。长满细胞的培养瓶中的培养液弃去，用PBS清洗两次，加入1mL胰酶，轻轻摇晃混匀，放入培养箱2 min。细胞消化完后及时加入2mL培养液，用吸管将细胞打成悬液，转移至离心管离心，弃去离心后的上清液，加入1 mL 1640培养液混匀，继续加至2mL，充分混匀。取少量细胞悬液至计数板进行计数，得细胞总数。根据每孔所需铺的细胞数和铺板的板数计算所需细胞数量和细胞悬液的体积。取细胞悬液，加入到96孔板中，每孔100 μL，加完后轻轻晃动使细胞混匀，放入培养箱培养24 h，使细胞贴壁。 
（4）加药：将待测药物用DMSO配制成10 mg/mL原药液，加药时取10 mg/mL的原药液配成3个浓度梯度，分别为50、10、5 μg/mL，浓度由高到低，每孔均加100 μL，每个浓度设四个复孔；阴性对照组需加100 μL培养基，加完药后放入培养箱中培养48h，之后加入5 mg/ml MTT，20 μL/孔，继续培养4h-6h后将孔板中的上清弃去，加入DMSO，150 μL/孔，在摇床中振摇10min，在酶联免疫检测仪上测490 nm时的吸光度值，计算抑制率。 
（5）进一步筛选：取抑制率大于50%的样品进行半抑制率（IC
50）实验。将待测样品以64 μg/mL、32 μg/mL、16 μg/mL、8 μg/mL、4 μg/mL、2 μg/mL、1 μg/mL浓度加入到96孔板中，方法同上，测定490 nm时的吸光度值，通过SPSS统计软件计算IC50值。 
（二）实验数据及结果
本发明对上述合成的化合物抗肿瘤活性数据见表3：
表3 系列目标化合物对三种肿瘤细胞的药理活性（IC50）
Figure 496276DEST_PATH_IMAGE018
注：a为人肝癌细胞；b为人胃癌细胞；c为人食管癌细胞
（三）结论
上述实验结果表明本发明所述化合物具有较好的体外抗肿瘤活性，以本发明化合物作为活性成分用于制备新的抗癌药物，具有潜在的应用价值。

Claims (9)

1.1-(5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基
-5-氟尿嘧啶类化合物，其特征在于，具有通式Ⅰ所示结构：
Figure 701155DEST_PATH_IMAGE001
                                  通式Ⅰ                                                     
其中R为或苄基或取代的苄基，取代基选自F、Cl、Br、三氟甲基，C1-3烷基，为邻、间、对位的单取代或多取代； R1为-H,-OH,-I。
2.1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-R1-β-D-呋喃核糖) -3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶类化合物，其特征在于，具有通式
Ⅱ所示结构：
Figure 134727DEST_PATH_IMAGE003
通式II
其中R为
Figure 847600DEST_PATH_IMAGE004
或苄基或取代的苄基，取代基选自F、Cl、Br、三氟甲基，C1-3烷基，为邻、间、对位的单取代或多取代； R1为-H,-OH,-I。
3.1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-(4′-R3-1′-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶类化合物，其特征在于，具有通式III所示结构：
                    通式III
其中R3为苄基或取代的苄基，取代基选自F、Cl、Br、三氟甲基，C1-3烷基，为邻、间、对位的单取代或多取代。
4.1-(2′,3′，5′-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶类化合物，其特征在于，具有通式IV所示结构：
Figure 777695DEST_PATH_IMAGE006
                        通式IV
其中R为
Figure 138270DEST_PATH_IMAGE007
或苄基或取代的苄基，取代基选自F、Cl、Br、三氟甲基，C1-3烷基，为邻、间、对位的单取代或多取代。
5.如权利要求1-4其中之一所述的氟尿嘧啶类化合物，其特征在于，
所述的取代的苄基优选如下取代基之一：
Figure 854551DEST_PATH_IMAGE008
Figure 224353DEST_PATH_IMAGE009
。
6.如权利要求1-4其中之一所述的氟尿嘧啶类化合物，其特征在于，优选如下化合物：
  
                   
Figure 787369DEST_PATH_IMAGE012
                   
Figure 396205DEST_PATH_IMAGE014
。
7.  制备如权利要求1-4所述的氟尿嘧啶类化合物的方法，其特征在于，它包括以下反应路线：
Figure 632014DEST_PATH_IMAGE015
（Ⅰ）
       1                                          2                                                      3
1-(5′-R1-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶为原料，乙腈为溶剂，K2CO3做碱，加入溴丙炔搅拌反应，制得1-(5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-丙炔基-5-氟尿嘧啶（化合物2）；
1-(5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-丙炔基-5-氟尿嘧啶在叔丁醇和水的混合溶液中，以Cu和CuSO4为催化剂，加入芳香甲基叠氮，发生单击反应，制得1-(5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶类化合物(化合物3）；
（Ⅱ）
Figure 642696DEST_PATH_IMAGE016
        4                                          5                                        6
1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-R1-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶为原料，乙腈为溶剂，K2CO3做碱，加入溴丙炔反应，制得1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-丙炔基-5-氟尿嘧啶（化合物5）；
1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-丙炔基-5-氟尿嘧啶在叔丁醇和水的混合溶液中，以Cu和CuSO4为催化剂，加入芳香甲基叠氮，发生单击反应，制得1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-R1-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶类化合物(化合物6）；
（III）
Figure 922236DEST_PATH_IMAGE017
      13                                      14                                                      15
1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-I-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶为原料，以丙酮和水的混合溶剂为溶剂，加入NaN3，搅拌反应，制得1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-N3-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶(化合物14）；
1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-N3-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶在叔丁醇和水的混合溶液中，以Cu和CuSO4为催化剂，加入炔烃，发生单击反应，制得1-(2′,3′-二氧-丙叉基-5′-(4＂-R3-1＂,2＂,3＂-三氮唑基)-亚甲基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶类化合物(化合物15）；
（IV）
Figure 18368DEST_PATH_IMAGE018
          16                                     17                                                  18
1-(2′,3′，5′-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶为原料，乙腈为溶剂，K2CO3做碱，加入溴丙炔，搅拌反应，制得1-(2′,3′，5′-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-3丙炔基-5-氟尿嘧啶（化合物17）；
1-(2′,3′，5′-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-3丙炔基-5-氟尿嘧啶在叔丁醇和水的混合溶液中，以Cu和CuSO4为催化剂，加入芳香甲基叠氮，发生单击反应，制得1-(2′,3′，5′-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-3-(3′-芳香烷基-1′,2′,3′-三氮唑基)-亚甲基-5-氟尿嘧啶类化合物(化合物18）；
其中R为
Figure 792289DEST_PATH_IMAGE019
或苄基或取代的苄基，取代基选自F、Cl、Br、三氟甲基，C1-3烷基，为邻、间、对位的单取代或多取代； R1为-H,-OH,-I；R2为-H，-Bz；R3为苄基或取代的苄基，取代基选自F、Cl、Br、三氟甲基，C1-3烷基，为邻、间、对位的单取代或多取代。
8.如权利要求1-4所述的氟尿嘧啶类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，以其为活性成份，制备抗肿瘤药物。
9.如权利要求8所述的氟尿嘧啶类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，以其为活性成份，制备治疗肝癌、胃癌或食管癌药物。
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