CN105753842A - 三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及在医药上的应用 - Google Patents

三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及在医药上的应用 Download PDF

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CN105753842A CN201610284202.2A CN201610284202A CN105753842A CN 105753842 A CN105753842 A CN 105753842A CN 201610284202 A CN201610284202 A CN 201610284202A CN 105753842 A CN105753842 A CN 105753842A
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张惠斌
周金培
李清
韩丽
张兵
邢峻豪
赵磊磊
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

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Abstract

本发明涉及三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的三氮唑甲基尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是DPP?4抑制剂，和在制备治疗糖尿病和代谢疾病的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及在医药上的应用
技术领域
本发明涉及三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是DPP-4抑制剂，和在制备治疗糖尿病和代谢疾病的药物中的用途。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus)是一组以高血糖为主要特征的代谢性疾病，主要是由于胰岛素的绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低引起。长期的慢性高血糖会导致大血管和微血管并发症，包括心血管疾病、糖尿病肾病、外周神经病变、自主神经病变等。2014年全球约有3.87亿糖尿病患者，预计2035年患病人数将会增加到5.92亿。T2DM的治疗的终极目标是将糖化血红蛋白(HbAlc)的水平降低至并维持7％左右，从而防止微血管和大血管的并发症。
二肽基肽酶-4(dipeptidyl-peptidase IV，DPP-4，EC 3.4.14.5)是DPP家族的一员。DPP-4专一性的裂解N-端倒数第二个为脯氨酸和丙氨酸的二肽。肠促胰岛激素GLP-1和GIP是DPP-4的天然底物。GLP-1具有促进葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌，有利于组织对葡萄糖的摄取；抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖释放；增强胰岛素的敏感性；减缓胃的排空；抑制食欲；增强胰岛β细胞功能并促进其增殖等多种生理作用。DPP-4使体内GLP-1快速降解，使得GLP-1的失活。DPP-4位于分泌GLP-1的L-细胞邻近的毛细血管内皮，大部分新分泌的GLP-1还未进入体循环系统之前大部分已被DPP-4降解。因此可以设计DPP-4抑制剂来减缓或者降低DPP-4对GLP-1的降解，提高体内GLP-1的水平，从而间接的发挥降血糖作用。2002年，首个DPP-4抑制剂用于改善T2DM的临床原理验证被证实。除了能够增加有活性的GLP-1的水平外，在高血糖条件下，DPP-4抑制剂还能够抑制高血糖素症，有利于血糖的正常化。动物实验证明长期的使用DPP-4抑制剂能改善β-细胞的功能和增加β-细胞的数量。2006年，sitagliptin成为首个被美国FDA批准上市用于T2DM的治疗的DPP-4抑制剂。随后，vildagliptin在欧洲上市，saxagliptin、linaglipitn和alogliptin分别被美国FDA批准上市。
DPP-4抑制剂能够葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌，所以显示出较低的低血糖风险。DPP-4抑制剂对体重无影响。DPP-4抑制剂可单独口服(一天一次或者两天一次剂量)，还可和其他口服降血糖药物，特别是二甲双胍，组成固定复方。目前公开了具有DPP-4抑制活性的尿嘧啶类衍生物的专利申请，主要有CN103044391和CN103848811等。但是开发结构新颖的DPP-4抑制剂，可能具有独特的药效学和药动学特征，可为T2DM提供更多药物选择，以满足个体化治疗以及日益扩张的糖尿病市场的用药需求！本发明通过设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现此类结构表现出优异的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R选自氟取代苯基、氯取代苯基、1-6碳的烷基取代苯基、羟基取代苯基、烷氧基取代苯基、羧基取代苯基、1-6碳的烷基羧酸、1-6碳的烷基羧酸酯、1-6碳的烷基酰胺、1-6碳的烯烃羧酸或者1-6碳的烯烃羧酸酯。
一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R选自氟取代苯基、氯取代苯基、1-6碳的烷基取代苯基、羟基取代苯基、1-6碳的烷氧基取代苯基、羧基取代苯基、1-6碳的烷基羧酸、1-6碳的烷基羧酸酯、1-6碳的烷基酰胺、1-6碳的烯烃羧酸或者1-6碳的烯烃羧酸酯。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其是通式(I-A)所示的化合物或其可药用的盐：
R1独立选自氢原子、甲基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基、羧基或者羧酸乙酯。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其是通式(I-B)所示的化合物或其可药用的盐：
R2选自1-4碳的烷基或者1-4碳的烷基烯烃基；R3独立选自羟基、烷氧基、乙胺基、二甲氨基、吗啡啉基、吡咯烷基或者哌啶基。
本发明通式(I)所示的化合物的优选化合物包括，但不限于：
根据本发明，药用上可接受的盐包括下列酸形成的加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及与类似的已知可以接受的酸所成的盐。
本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
以6-氯尿嘧啶为原料，在DIPEA/DMF体系中得到中间体I-b，I-b在K2CO3/DMF条件下经取代反应得中间体I-c，然后缩合得中间体I-d。中间体I-d与叠氮苯经Huisgen环加成反应得到含有1，2，3-三氮唑衍生物1-e01-22。1-e盐酸条件脱Boc得到终产物I-A01-25。芳香叠氮的合成以苯胺I-f01-22为原料重氮化后与NaN3反应得到叠氮苯I-g01-22。
或者以溴代羧酸酯原料I-h01-05与叠氮钠反应得到叠氮衍生物I-i01-05。叠氮衍生物I-i01-05分别与丙炔衍生物I-d发生Huisgen反应得到三氮唑衍生物I-j01-05，化合物I-j01-05水解后得到羧酸I-k01-05，羧酸I-k01-05脱保护基得到产物I-B01-05，或者化合物I-j01-05直接在HCl脱掉Boc基团得到产物I-B06-09。羧酸I-k01-02与相应的胺缩合成酰胺后，脱Boc基团得到产物I-B10-22。
本发明还公开通式(I)所述的化合物，其可药用的盐，或药物组合在制备与二肽基肽酶-4相关的疾病药物中的用途。进一步的，在制备2型糖尿病或者代谢性疾病中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的发明范围。
实施例1
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A01)
步骤1)1-(1-2-丁炔)-6-氯尿嘧啶(I-b)
将6-氯尿嘧啶(10g，69mmol)悬浮于DMF(30mL)中，加入DIPEA(9.7g，75mmol)，搅拌至溶液澄清。加入1-溴-2-丁炔(9.9g，75mmol)，室温搅拌12小时至原料完全消失(TLC)。将反应液滴加入水(150mL)中，有大量淡黄色固体析出。固体过滤，用水和石油醚洗涤，干燥得到化合物I-b(1.3g，收率：80.5％)。白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.71(s，1H)，5.99(s，1H)，4.65(s，2H)，1.80(s，3H).HR-MS(ESI)m/z：[M+H]199.0276.
1-(1-2-丁炔)-3-(1-2-丙炔)-6-氯尿嘧啶(I-c)
将1-(1-2-丁炔)-6-氯尿嘧啶(9g，45.5mmol)和K2CO3(14.4g，104.53mmol)悬浮于DMF(36mL)中，然后加入3-溴-1-丙炔(6.5g，54.5mmol)，室温搅拌12h。将反应液加入到水中，固体析出，过滤，用水洗涤，干燥得到化合物I-c(8.48g，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.21(s，1H)，4.74(s，2H)，4.51(s，2H)，3.17(s，1H)，1.80(s，3H).
1-(1-2-丁炔)-3-(1-2-丙炔)-6-[1-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)]尿嘧啶(I-d)
将1-(1-2-丁炔)-3-(1-2-丙炔)-6-氯尿嘧啶(8.0g，33.9mmol)，(R)-3-Boc-氨基哌啶(8.13g，40.68mmol)和K2CO3(10.76g，77.90mmol)加入到DMF(40mL)中，加热至65℃搅拌5小时。TLC检测原料反应完全，将反应液加入到水(1000mL)中，有大量固体析出。固体过滤，用水洗和乙醇洗涤，干燥得到化合物I-d(13.5g，收率：99.8％)，褐色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.27(s，1H)，4.92-4.76(m，1H)，4.70-4.66(m，3H)，4.49(d，J＝17.1Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.17-3.02(m，1H)，2.94-2.78(m，1H)，2.75-2.54(m，1H)，2.18(t，J＝2.4Hz，1H)，1.97-1.85(m，1H)，1.82(s，3H)，1.74-1.67(m，2H)，1.45(s，9H).
叠氮苯(I-g1)
将苯胺(1g，10.7mmol)溶于6mol/L盐酸(20mL)中，用冰盐浴控温0-5℃，缓慢滴加30％的NaNO2(0.89g，12.9mmol)水溶液。滴加完毕，保持0-5℃温度1h。在0℃C下滴加NaN3(0.91g，13.9mmol)的水溶液。然后，反应液在0℃继续搅拌30min，室温搅拌2h。反应液用冰水(50mL)稀释，用EtOAc(3×50mL)萃取，有机层用水(3×50mL)洗，饱和NaHCO3水溶液(3×50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物I-g1，淡黄色液体(0.84g，yield 65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27(t，J＝7.2Hz，2H，Ar)，7.08-7.05(m，1H)，6.96(dd，J＝7.2，0.6Hz，2H).
1-(1-2-丁炔)-3-[4-(1-苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]-6-[1-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)]尿嘧啶(I-h1)
将1-(1-2-丁炔)-3-(1-2-丙炔)-6-[1-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)]尿嘧啶(212mg，0.53mmol)用于10mL甲醇水(4∶1)中，加入叠氮苯(76mg，0.64mmol)和CuSO4·5H2O(6.6mg，0.027mmol)水溶液。搅拌澄清，室温缓慢加入抗坏血酸钠(10.5mg，0.053mmol)。反应室温搅拌12h，TLC监测原料反应完全。反应浓缩，加水(20mL)，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，有机层用水(20mL)洗，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经柱层析(EtOAc/ether 10∶1～3∶1)得到化合物I-h1，淡黄色固体(234mg，yield85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(s，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.08-7.00(m，3H)，5.32(s，2H)，5.28(s，1H)，4.83-4.74(m，1H)，4.67(d，J＝15.9Hz，1H)，4.49(d，J＝15.9Hz，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.14-3.03(m，1H)，2.88-2.81(m，1H)，2.71-2.58(m，1H)，1.97-1.85(m，1H)，1.82(s，3H)，1.74-1.67(m，2H)，1.45(s，9H).
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A01)
将1-(1-2-丁炔)-3-[4-(1-苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]-6-[1-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)]尿嘧啶(200mg，0.38mmol)溶于EtOAc(5mL)中，加入乙醚(30mL)。在0℃通入新制备的HCl气体，至原料完全消失。反应有固体析出，固体过滤，真空干燥得到化合物I-A01(135mg，yield 77％)。白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.34(brs，3H)，7.89-7.86(m，2H)，7.61-7.55(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，5.28(s，1H)，5.09(s，2H)，4.70-4.64(m，1H)，4.50-4.44(m，1H)，3.38-3.30(m，2H)，3.12-3.01(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.78(s，3H)，1.68-1.62(s，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]420.2140.
实施例2
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-2-氟苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A02)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，8.28(brs，3H)，7.83-7.78(m，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.45-7.40m，1H)，5.29(s，1H)，5.12(s，2H)，4.66(d，J＝18.0Hz，1H)，4.47(d，J＝18.0Hz，1H)，3.35-3.27(m，2H)，3.12-2.98(m，2H)，2.92-2.84(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.61(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]438.2056.
实施例3
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-3-氟苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A03)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.71(brs，1H)，8.30(s，3H)，7.87-7.75(m，2H)，7.67-7.59(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，5.29(s，1H)，5.10(s，2H)，4.67(d，J＝18.0Hz，1H)，4.48(d，J＝18.0Hz，1H)，3.40-3.29m，2H)，3.15-2.98(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.62(m，2H).HR-MS(ESI)m/z：[M+H]438.2048.
实施例4
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-4-氟苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A04)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.28(brs，3H)，7.94-7.90(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，5.29(s，1H)，5.09(s，2H)，4.66(d，J＝15.0Hz，1H)，4.48(d，J＝15.0Hz，1H)，3.33-3.28(m，2H)，3.14-2.99(m，2H)，2.92-2.84(m，1H)，1.97-1.87(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.60(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]438.2050.
实施例5
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-2，4-二氟苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A05)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.41(s，1H)，8.34(brs，3H)，7.91-7.83(m，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，5.28(s，1H)，5.11(s，2H)，4.67(d，J＝17.4Hz，1H)，4.47(d，J＝17.4Hz，1H)，3.39-3.28(m，2H)，3.15-2.98(m，2H)，2.93-2.84(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.78(s，3H)，1.70-1.59(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]456.1953.
实施例6
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-(2-甲基-4-氟苯基)-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A06)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.33-8.29(m，4H)，7.50-7.45(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，5.29(s，1H)，5.11(s，2H)，4.67(d，J＝15.0Hz，1H)，4.47(d，J＝15.0Hz，1H)，3.38-3.27(m，2H)，3.13-3.00(m，2H)，2.93-2.86(m，1H)，2.11(s，3H)，1.97-1.86(m，2H)，1.78(s，3H)，1.70-1.61(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]452.2200
实施例7
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-2-氯苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A07)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.27(brs，3H)，7.77-7.74(m，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.60-7.55(m，1H)，5.29(s，1H)，5.12(s，2H)，4.66(d，J＝15.0Hz，1H)，4.47(d，J＝15.0Hz，1H)，3.33-3.27(m，2H)，3.13-2.97(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.60(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]454.1756.
实施例8
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-3-氯苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A08)
合成步骤同实施例1；白色固体(0.63g，yield：49％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.32(brs，3H)，8.04-8.02(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.64-7.54(m，2H)，5.29(s，1H)，5.10(s，2H)，4.67(d，J＝17.1Hz，1H)，4.48(d，J＝17.1Hz，1H)，3.40-3.29(m，2H)，3.14-2.99(m，2H)，2.93-2.85(m，1H)，1.98-1.89(m，2H)，1.79(s，3H)，1.70-1.61(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]454.1751.
实施例9
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-4-氯苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A09)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.33(brs，3H)，7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，5.29(s，1H)，5.10(s，2H)，4.67(d，J＝18.0Hz，1H)，4.47(d，J＝18.0Hz，1H)，3.32-3.27(m，2H)，3.14-2.98(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.78(s，3H)，1.70-1.60(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]454.1750.
实施例10
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-2，6-二氯苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A10)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.38(s，1H)，8.26(s，3H)，7.79-7.76(m，2H)，7.70-7.64(m，1H)，5.30(s，1H)，5.12(s，2H)，4.66(d，J＝18Hz，1H)，4.47(d，J＝18Hz，1H)，3.32-3.27(m，2H)，3.13-3.00(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，1.96-1.86(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.59(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]488.1363.
实施例11
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-2-甲苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A11)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35-8.29(m，4H)，7.48-7.44(m，2H)，7.40-7.39(m，2H)，5.28(s，1H)，5.11(s，2H)，4.66(d，J＝18.0Hz，1H)，4.47(d，J＝18.0Hz，1H)，3.39-3.28(m，2H)，3.13-2.97(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.12(s，3H)，1.97-1.85(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.60(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]434.2298.
实施例12
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-4-甲苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A12)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.30(brs，3H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，5.28(s，1H)，5.09(s，2H)，4.66(d，J＝18.0Hz，1H)，4.47(d，J＝18.0Hz，1H)，3.40-3.28(m，2H)，3.14-2.98(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.37(s，3H)，1.98-1.86(m，2H)，1.78(s，3H)，1.68-1.59(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]434.2297.
实施例13
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-(2，6-二甲基苯基)-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A13)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.26(brs，3H)，8.20(s，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，5.29(s，1H)，5.11(s，2H)，4.66(d，J＝15.0Hz，1H)，4.46(d，J＝15.0Hz，1H)，3.34-3.25(m，2H)，3.13-2.98(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，1.97-1.91(m，2H)，1.89(s，6H)，1.77(s，3H)，1.69-1.61(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]448.2448.
实施例14
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-(2-甲基-5-氯-苯基)-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A14)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.36(s，1H)，8.29(brs，3H)，7.57-7.48(m，3H)，5.29(s，1H)，5.11(s，2H)，4.66(d，J＝18Hz，1H)，4.47(d，J＝18Hz，1H)，3.34-3.28(m，2H)，3.12-2.97(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.12(s，3H)，1.97-1.87(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.61(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]468.1912.
实施例15
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-(4-甲基-2-羟基苯基)-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A15)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.51(s，1H)，8.28(brs，3H)，8.24(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.09(s，2H)，4.65(d，J＝18.0Hz，1H)，4.47(d，J＝18.0Hz，1H)，3.40-3.27(m，2H)，3.11-2.98(m，2H)，2.91-2.85(m，1H)，2.29(s，3H)，1.96-1.86(m，2H)，1.78(s，3H)，1.68-1.62(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]450.2241.
实施例16
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-4-叔丁基苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A16)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.58(s，1H)，8.31(brs，3H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，5.28(s，1H)，5.09(s，2H)，4.66(d，J＝16.8Hz，1H)，4.47(d，J＝16.8Hz，1H)，3.39-3.28(m，2H)，3.12-2.93(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，1.99-1.83(m，2H)，1.78(s，3H)，1.67-1.63(m，2H)，1.32(s，9H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]476.2768.
实施例17
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-2-甲氧基苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A17)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.31(brs，3H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，5.28(s，1H)，5.09(s，2H)，4.66(d，J＝15.0Hz，1H)，4.47(d，J＝15.0Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.38-3.28(m，2H)，3.13-2.99(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.61(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]450.2245.
实施例18
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-3-甲氧基苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A18)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.66(s，1H)，8.32(brs，3H)，7.51-7.44(m，3H)，7.05-7.02(m，1H)，5.28(s，1H)，5.09(s，2H)，4.67(d，J＝18.0Hz，1H)，4.47(d，J＝18.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.39-3.29(m，2H)，3.13-2.97(m，2H)，2.93-2.86(m，1H)，1.97-1.86(m，2H)，1.78(s，3H)，1.70-1.61(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]450.2244.
实施例19
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-4-甲氧基苯基-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-A19)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.51(s，1H)，8.29(brs，3H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，5.28(s，1H)，5.08(s，2H)，4.67(d，J＝18.0Hz，1H)，4.47(d，J＝18.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.39-3.27(m，2H)，3.14-2.96(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，1.99-1.87(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.58(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]450.2245
实施例20
2-(4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}苯甲酸乙酯盐酸盐(I-A20)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.35-8.32(m，4H)，7.91-7.88(m，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.71-7.63(m，2H)，5.29(s，1H)，5.10(s，2H)，4.66(d，J＝16.5Hz，1H)，4.46(d，J＝16.5Hz，1H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，3.39-3.27(m，2H)，3.13-2.96(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.77(s，3H)，1.63-1.59(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]492.2353.
实施例21
3-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}苯甲酸乙酯盐酸盐(I-A21)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.79(s，1H)，8.38(brs，4H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(t，J＝9.0Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.11(s，2H)，4.68(d，J＝15.6Hz，1H)，4.48(d，J＝15.6Hz，1H)，4.37(q，J＝6.0Hz，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.14-2.99(m，2H)，2.93-2.86(m，1H)，1.98-1.89(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.61(m，2H)，1.35(t，J＝6.0Hz，3H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]492.2360.
实施例22
4-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}苯甲酸乙酯盐酸盐(I-A22)
合成步骤同实施例1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.79(s，1H)，8.35(brs，3H)，8.13(d，J＝9.0Hz，2H)，8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，5.29(s，1H)，5.11(s，2H)，4.67(d，J＝18.0Hz，1H)，4.47(d，J＝18.0Hz，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，3.41-3.29(m，2H)，3.18-2.99(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.59(m，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]492.2347.
实施例23
2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}苯甲酸盐酸盐(I-A23)
将2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}苯甲酸乙酯(160mg，0.27mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入1M NaOH(2mL)。室温搅拌2h，原料反应完全。反应液浓缩，残留物溶于水(3mL)，用1M HCl(2mL)调节pH至3。有固体析出，固体过滤，干燥，经柱层析(二氯甲烷/甲醇，100∶1～30∶1)纯化得到2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}苯甲酸(126mg，82％)。将该固体溶于溶于EtOAc(10mL)中，加入乙醚(10mL)。在0℃通入新制备的HCl气体，至有原料完全消失。反应有固体析出，固体过滤，真空干燥得到化合物I-A23(70mg，yield 62％)。白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.21(brs，1H)，8.38(brs，3H)，8.32(s，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.09(s，2H)，4.67(d，J＝18.0Hz，1H)，4.47(d，J＝18.0Hz，1H)，3.40-3.28(m，2H)，3.13-2.98(m，2H)，2.93-2.86(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.60(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]464.2044.
实施例24
3-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}苯甲酸乙酯盐酸盐(I-A24)
合成步骤同实施例23；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.78(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32(brs，3H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.10(s，2H)，4.67(d，J＝17Hz，1H)，4.47(d，J＝17Hz，1H)，3.35-3.28(m，2H)，3.14-3.01(m，2H)，2.93-2.85(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.78(s，3H)，1.70-1.59(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]464.2046.
实施例25
4-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}苯甲酸乙酯盐酸盐(I-A25)
合成步骤同实施例23；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.22(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.25(brs，3H)，8.12(d，J＝8.1Hz，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，5.30(s，1H)，5.11(s，2H)，4.66(d，J＝15.0Hz，1H)，4.47(d，J＝15.0Hz，1H)，3.28-3.19(m，2H)，3.12-3.01(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.78(s，3H)，1.68-1.59(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]464.2047.
实施例26
2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}乙酸盐酸盐(I-B01)
2-叠氮乙酸乙酯(I-i01)
将溴乙酸乙酯(10g，60mmol)溶于丙酮(50mL)中，在0-5℃条件下，滴加NaN3(9.73g，150mmo])的水溶液(40mL)。滴加完毕后，将反应液加热至60℃搅拌4h。反应液冷却，浓缩，加水(50mL)，用二氯甲烷(4×40mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(3×20mL)和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得到2-叠氮乙酸乙酯(7g，yield 90％)，无色液体。MS(ESI)m/z：130.1[M+H]；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).
2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}乙酸乙酯(I-j01)
采用类似于化合物I-h1的操作，以1-(1-2-丁炔)-3-(1-2-丙炔)-6-[1-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)]尿嘧啶(5g，12.5mmol)和2-叠氮乙酸乙酯(1.93mg，15.0mmol)为原料。粗品经柱层析(EtOAc/ether 100∶1～30∶1)得到化合物I-j01，白色固体(4.3g，yield65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(s，1H)，5.32(s，2H)，5.28(s，1H)，5.02(s，2H)，4.83-4.74(m，1H)，4.67(d，J＝15.3Hz，1H)，4.48(d，J＝15.3Hz，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87-3.78(m，1H)，3.34-3.21(m，1H)，3.15-3.02(m，1H)，2.86-2.80(m，1H)，2.72-2.59(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.82(s，3H)，1.74-1.67(m，2H)，1.45(s，9H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}乙酸(I-k01)
将2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}乙酸乙酯(3.5g，6.6mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入2M NaOH(6.6mL)和四氢呋喃(5mL)。室温搅拌2h，原料反应完全。反应液浓缩，残留物溶于水(10mL)，用1M HCl(13mL)调节pH至3。有固体析出，固体过滤，干燥，经柱层析(二氯甲烷/甲醇，100∶1～30∶1)纯化得到I-k01(2.8g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70(s，1H)，5.31(s，2H)，5.26(s，1H)，5.04(s，2H)，4.82-4.75(m，1H)，4.66(d，J＝15.6Hz，1H)，4.45(d，J＝15.6Hz，1H)，3.88-3.79(m，1H)，3.36-3.22(m，1H)，3.14-3.04(m，1H)，2.88-2.82(m，1H)，2.76-2.63(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.84(s，3H)，1.76-1.68(m，2H)，1.44(s，9H).
2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}乙酸盐酸盐(I-B01)
采用类似于化合物I-A23的操作，白色固体(86mg，yield：65％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.37(brs，1H)，8.18(brs，3H)，7.93(s，1H)，5.28(s，1H)，5.22(s，2H)，5.01(s，2H)，4.64(d，J＝18.0Hz，1H)，4.45(d，J＝18.0Hz，1H)，3.31-3.23(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.90-2.83(m，1H)，1.95-1.87(m，2H)，1.79(s，3H)，1.69-1.61(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]402.1881.
实施例27
2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}乙酸乙酯盐酸盐(I-B02)
采用类似于化合物I-A24的操作，白色固体(120mg，yield：78％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.36(brs，3H)，7.96(s，1H)，5.33(s，2H)，5.26(s，1H)，5.02(s，2H)，4.65(d，J＝18.0Hz，1H)，4.45(d，J＝18.0Hz，1H)，4.16(q，J＝6.6Hz，2H)，3.40-3.27(m，2H)，3.12-2.97(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.78(s，3H)，1.68-1.57(m，2H)，1.20(t，J＝6.6Hz，3H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]430.2198.
实施例28
3-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}丙酸盐酸盐(I-B03)
采用类似于化合物I-B01的操作，白色固体(78mg)，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.45(brs，3H)，7.92(s，1H)，5.24(s，1H)，4.98(s，2H)，4.70-4.61(m，1H)，4.51-4.41(m，3H)，3.38-3.30(m，2H)，3.11-2.96(m，2H)，2.88-2.83(m，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.79(s，3H)，1.66-1.62(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]416.2041.
实施例29
3-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}丙酸甲酯盐酸盐(I-B04)
采用类似于化合物I-B02的操作，白色固体(113mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.45(brs，3H)，7.93(s，1H)，5.24(s，1H)，4.98(s，2H)，4.66(d，J＝18.0Hz，1H)，4.53(t，J＝6.6Hz，2H)，4.45(d，J＝18.0Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.38-3.30(m，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.95(t，J＝6.6Hz，2H)，2.89-2.83(m，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.79(s，3H)，1.69-1.62(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]430.2196.
实施例30
4-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}丁酸盐酸盐(I-B05)
采用类似于化合物I-B01的操作，白色固体(68mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.33(s，3H)，7.94(s，1H)，5.25(s，1H)，4.99(s，2H)，4.65(d，J＝18Hz，1H)，4.45(d，J＝18Hz，1H)，4.32(t，J＝7.0Hz，2H)，3.43-3.33(m，2H)，3.13-2.95(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.21(t，J＝7.1Hz，2H)，2.01-1.90(m，4H)，1.79(s，3H)，1.70-1.58(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]430.2193.
实施例31
2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}丙酸盐酸盐(I-B06)
采用类似于化合物I-B01的操作，白色固体(103g)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.41(brs，3H)，8.00(s，1H)，5.47-5.45(m，1H)，5.25(s，1H)，5.01(s，2H)，4.66(d，J＝18.0Hz，1H)，4.46(d，J＝18.0Hz，1H)，3.34-3.20(m，2H)，3.07-2.97(m，2H)，2.92-2.89(m，1H)，1.96-1.92(m，2H)，1.79(s，3H)，1.79-1.68(m，5H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]416.2032.
实施例32
2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}丙酸乙酯盐酸盐(I-B07)
采用类似于化合物I-B02的操作，白色固体(126mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.24(brs，3H)，8.03(s，1H)，5.58(q，J＝7.2Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.04(s，2H)，4.64(d，J＝16.2Hz，1H)，4.46(d，J＝16.2Hz，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.34-3.22(m，2H)，3.12-2.96(m，2H)，2.91-2.82(m，1H)，1.99-1.85(m，2H)，1.79(s，3H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.55(m，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]444.2344.
实施例33
4-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}-2(E)-丁烯酸盐酸盐(I-B08)
采用类似于化合物I-B01的操作，白色固体(113mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，3H)，8.35(s，0.5H)，7.98(s，0.5H)，7.40(d，J＝14.4Hz，0.5H)，6.88(dt，J＝15.3，5.1Hz，0.5H)，6.47-6.32(m，0.5H)，5.66(d，J＝14.4Hz，1H)，5.25(s，1H)，5.18(d，J＝5.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.66(d，J＝17.7Hz，1H)，4.45(d，J＝17.7Hz，1H)，3.38-3.29(m，2H)，3.23(d，J＝7.4Hz，1H)，3.06-3.00(m，2H)，2.95-2.80(m，1H)，1.94-1.89(m，2H)，1.78(s，3H)，1.71-1.55(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]428.2038.
实施例34
4-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}-2(E)-丁烯酸乙酯盐酸盐(I-B09)
采用类似于化合物I-B02的操作，白色固体(134mg，yield 76％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，3H)，8.00(s，1H)，6.96(dt，J＝15.0，6.0Hz，1H)，5.73(d，J＝15.0Hz，1H)，5.26(s，1H)，5.20(d，J＝6.0Hz，2H)，5.01(s，2H)，4.64(d，J＝15.0Hz，1H)，4.45(d，J＝15.0Hz，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.36-3.25(m，2H)，3.12-2.97(m，2H)，2.91-2.82(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.78(s，3H)，1.69-1.61(m，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]456.2354.
实施例35
3-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}丙酰胺盐酸盐(I-B10)
将2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}丙酸甲酯(300mg，0.56mmol)和饱和氨甲醇溶液(20mL)加入25mL封管中，加热至65℃搅拌8h，原料反应完全。反应液浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇，100∶1～30∶1)纯化得到2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}丙酰胺(223mg，76％)，经类似于I-B02的操作，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，3H)，7.85(s，1H)，7.45(s，1H)，6.94(s，1H)，5.24(s，1H)，4.98(s，2H)，4.65(d，J＝17.4Hz，1H)，4.49-4.42(m，3H)，3.40-3.30(m，2H)，3.12-2.97(m，2H)，2.92-2.84(m，1H)，2.66(t，J＝6.5Hz，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.79(s，3H)，1.70-1.63(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]415.2197.
实施例36
3-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}-N-乙基丙酰胺盐酸盐(I-B11)
将2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}丙酸(200mg，0.39mmol)，HBTU(226mg，0.60mmol)和乙胺盐酸盐(38mg，0.58mmol)加入无水四氢呋喃(20mL)中，加入DIPEA(128mg，180μL)。反应液室温搅拌6h，TLC监测原料完全消失。将反应液浓缩，加水(20mL)，用二氯甲烷(60mL)萃取，有机层分别用0.5M的NaOH水溶液，0.5M的盐酸和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩的粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇，100∶1～30∶1)纯化得到2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}-N-乙基丙酰胺，经类似于I-B02的操作，得到白色固体。(123mg，yield：46％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，3H)，7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，5.26(s，1H)，4.98(s，2H)，4.63(d，J＝16.8Hz，1H)，4.50-4.42(m，3H)，3.39-3.25(m，2H)，3.07-2.98(m，4H)，2.89-2.82(m，1H)，2.66-2.61(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.79(s，3H)，1.69-1.58(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]443.2515.
实施例37
3-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐(I-B12)
采用类似于I-B11的操作，得白色固体(92mg，yield 76％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，3H)，7.90(s，1H)，5.27(s，1H)，4.98(s，2H)，4.64(d，J＝16.8Hz，1H)，4.51-4.43(m，3H)，3.39-3.24(m，2H)，3.11-2.99(m，2H)，2.95-2.85(m，6H)，2.81(s，3H)，1.96-1.85(m，2H)，1.79(s，3H)，1.71-1.61(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]443.2504.
实施例38
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-(3-吡咯烷基-3-氧代丙基)-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-B13)
采用类似于I-B11的操作，得白色固体(68mg，yield：69％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，3H)，7.92(s，1H)，5.25(s，1H)，4.98(s，2H)，4.67(d，J＝18.0Hz，1H)，4.56-4.38(m，3H)，3.33(t，J＝6.6Hz，3H)，3.26(t，J＝6.6Hz，2H)，3.11-3.01(m，1H)，2.87(t，J＝6.9Hz，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.91-1.72(m，7H)，1.66-1.60(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]469.2668.
实施例39
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-(3-哌啶基-3-氧代丙基)-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-B14)
采用类似于I-B11的操作，得白色固体(74mg，yield 64％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，3H)，7.90(s，1H)，5.24(s，1H)，4.98(s，2H)，4.66(d，J＝17.4Hz，1H)，4.52-4.42(m，3H)，3.29-3.38(m，2H)，3.31(brs，4H)，3.14-3.02(m，2H)，2.97-2.84(m，3H)，2.03-1.83(m，2H)，1.79(s，3H)，1.73-1.60(m，2H)，1.54-1.47(m，2H)，1.38(brs，4H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]483.2822.
实施例40
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-(3-吗啉基-3-氧代丙基)-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-B15)
采用类似于I-B11的操作，得白色固体(89mg，yield：76％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.47(s，3H)，7.91(s，1H)，5.24(s，1H)，4.98(s，2H)，4.66(d，J＝17.4Hz，1H)，4.51-4.42(m，3H)，3.49(brs，4H)，3.39(brs，6H)，3.07(s，2H)，2.97-2.93(m，3H)，2.02-1.84(m，2H)，1.79(s，3H)，1.71-1.64(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]495.2612.
实施例41
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-(3-4-甲基哌嗪-3-氧代丙基)-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-B16)
采用类似于I-B11的操作，得白色固体(92g，yield 74％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.51(s，3H)，7.92(s，1H)，5.24(s，1H)，4.98(s，2H)，4.67(d，J＝15.0Hz，1H)，4.52-4.49(m，2H)，4.40(d，J＝15.0Hz，1H)，4.09-3.84(m，4H)，3.56-3.42(m，2H)，3.16-2.96(m，6H)，2.94-2.91(m，3H)，2.72(s，3H)，1.96-1.85(m，2H)，1.79(s，3H)，1.65-1.55(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]498.2933.
实施例42
2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}乙酰胺盐酸盐(I-B17)
合成步骤同实施例35，得白色固体(134mg，yield：85％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.42(brs，3H)，7.86(s，1H)，7.77(s，1H)，7.35(s，1H)，5.25(s，1H)，5.01(s，4H)，4.66(d，J＝16.5Hz，1H)，4.45(d，J＝16.5Hz，1H)，3.42-3.23(m，2H)，3.14-2.83(m，3H)，1.95-1.91(m，2H)，1.79(s，3H)，1.64-1.59(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]401.2036.
实施例43
2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}-N-乙基乙酰胺盐酸盐(I-B18)
合成步骤同实施例36，得白色固体(87mg，yield：49％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.32(brs，4H)，7.87(s，1H)，5.26(s，1H)，5.01(s，4H)，4.65(d，J＝16.5Hz，1H)，4.46(d，J＝16.5Hz，1H)，3.38-3.28(m，2H)，3.14-2.98(m，4H)，2.91-2.85(m，1H)，1.95-1.88(m，2H)，1.79(s，3H)，1.69-1.60(m，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]429.2356.
实施例44
2-(4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐(I-B19)
合成步骤同实施例36，得白色固体(110mg，两步收率60％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.29(brs，3H)，7.80(s，1H)，5.37(s，2H)，5.27(s，1H)，5.01(s，2H)，4.65(d，J＝16.5Hz，1H)，4.46(d，J＝16.5Hz，1H)，3.37-3.26(m，2H)，3.09-2.99(m，5H)，2.91-2.84(m，4H)，1.96-1.87(m，2H)，1.79(s，3H)，1.68-1.58(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]429.2357.
实施例45
(R)-6-(1-3-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-(2-吗啉-2-氧代乙基)-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-B20)
合成步骤同实施例36，得白色固体(120g，yield：76％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.27(brs，3H)，7.82(s，1H)，5.42(s，2H)，5.27(s，1H)，5.02(s，2H)，4.65(d，J＝16.5Hz，1H)，4.46(d，J＝16.5Hz，1H)，3.60(d，J＝18.0Hz，4H)，3.46(d，J＝18.0Hz，4H)，3.38-3.25(m，2H)，3.12-2.98(m，2H)，2.90-2.84(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.79(s，3H)，1.69-1.57(m，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]471.2465.
实施例46
2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(I-B21)
合成步骤同实施例36，得白色固体(110mg，yield：65％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，3H)，7.80(s，1H)，7.36(s，1H)，6.98(s，1H)，5.35(s，2H)，5.25(s，1H)，5.02(s，2H)，4.66(d，J＝18.0Hz，1H)，4.45(d，J＝18.0Hz，1H)，4.20-4.17(m，1H)，4.01(brs，2H)，3.68-3.49(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.14-2.96(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)，1.91-1.88(m，4H)，1.79(s，3H)，1.64(brs，2H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]498.2565.
实施例47
6-(1-3-(R)-氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-(2-(S)-氰基吡咯烷-2-氧代乙基)-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I-B22)
将2-{4-{3-[6-(1-3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-尿嘧啶基]甲基}-1，2，3-三氮唑基}乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺(95mg，0.16mmol)和吡啶(125mg，1.6mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)中。降温至0℃，滴加三氟乙酸酐(166mg，0.8mmol)。滴加完后，室温搅拌2h至原料完全消失。将反应液浓缩，加水(10mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取，有机层分别用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩的粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇，200∶1～50∶1)纯化得到6-(1-3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶基)-1-(1-2-丁炔基)-3-[4-(1-(2-(S)-氰基吡咯烷-2-氧代乙基)-1，2，3-三氮唑基)甲基]尿嘧啶(86mg，93％)，经过类似于I-B02的操作，得白色固体(45m g，yield：59％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，3H)，8.05-7.62(m，1H)，5.63-5.19(m，2H)，5.06(s，2H)，4.91-4.70(m，1H)，4.71-4.39(m，2H)，3.72-3.68(m，1H)，3.46-3.30(m，3H)，3.24-2.03(m，1H)，2.96-2.71(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.17-2.04(m，5H)，1.96-1.70(m，2H)，1.83(s，3H)，1.69-1.46(m，1H)；HR-MS(ESI)m/z：[M+H]480.2471.

Claims (6)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R选自氟取代苯基、氯取代苯基、1-6碳的烷基取代苯基、羟基取代苯基、1-6碳的烷氧基取代苯基、羧基取代苯基、1-6碳的烷基羧酸、1-6碳的烷基羧酸酯、1-6碳的烷基酰胺、1-6碳的烯烃羧酸或者1-6碳的烯烃羧酸酯。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(I-A)所示的化合物及其可药用的盐：
R1独立选自氢原子、甲基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基、羧基或者羧酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(I-B)所示的化合物及其可药用的盐：
R2选自1-4碳的烷基或者1-4碳的烷基烯烃基；R3独立选自羟基、烷氧基、乙胺基、二甲氨基、吗啡啉基、吡咯烷基或者哌啶基。
4.根据权利要求1-3所述的化合物，其中该化合物为：
5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
中间体a和通式(II)化合物在铜催化条件下进行环合反应得到通式(III)化合物：
其中：R的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求1-4所述的化合物，或其可药用的盐，或药物组合在制备2型糖尿病或者代谢性疾病中的用途。
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