JP2019529472A - ウリジンヌクレオシド誘導体、組成物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許仮出願第62/399,691号、2016年9月26日出願の利益を主張し、その全体が参照により明細書に組み込まれる。
本開示は、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病)、ならびに外傷性CNS傷害、疼痛、ダウン症候群(DS)、緑内障及び炎症状態を含む神経障害を治療するための化合物、組成物及び方法に関する。
P2Y受容体は、例えば、アデニン及びピリミジンヌクレオチドを含む天然に生じる細胞外ヌクレオチドによって選択的に活性化されるGタンパク質共役受容体(GPCR)である。P2Y受容体には2つのクラスターがあり、P2Y1,2,4,6,11サブタイプを含むGq共役P2Y1様受容体と、P2Y12,13,14サブタイプを含むGi共役P2Y12様受容体である。ピリミジンヌクレオチドにより活性化されうる4つのP2Y受容体、すなわちP2Y2,4,6,14サブタイプのうち、P2Y2及びP2Y4サブタイプは、ウリジンリン酸(UTP)によって活性化され、P2Y6受容体は、ウリジン二リン酸(UDP)により活性化され、P2Y14は、UDPまたはUDP−グルコースにより活性化される。
したがって、神経変性、外傷性脳傷害及び疼痛が含まれる受容体により媒介される障害を治療する治療調合剤に有用である、P2Y6受容体活性の作動薬などの新たな化合物の必要性が存在する。
[式中、変数は本明細書に定義されているとおりである]の化合物を、その薬学的に許容される塩と共に提供することによって、上述の必要性に対処する。特定の実施形態において、これらの化合物は、直接的または間接的にP2Y6受容体活性を調節することができ、すなわち、これらの化合物はP2Y6受容体調節化合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、P2Y6受容体の作動薬であり、直接的または間接的にP2Y6受容体を活性化する。本開示の化合物を使用して、本明細書に記載されている状態を治療することができる。
A.定義
本明細書において特に定義されない限り、本出願に使用される科学及び技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有する。一般に、本明細書に記載されている化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及び癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬学、遺伝学、ならびにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される命名法及び技術は、良く知られており、当該技術において一般的に使用されている。
本開示は、式I:
の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を提供し、式中:
Aは、N、O、S、SO、またはSO2から独立して選択される5個までのヘテロ原子を場合により有する、3員〜6員芳香族または非芳香族環であり、ここで芳香族または非芳香族環は、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
Lは、
結合、または
1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖から選択され、ここで1つ以上のメチレン単位は、C(O)、C(O)NR5、NR5C(O)、SO、SO2、NR5SO2、SO2NR5、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられており;
Bは、N、O、S、SO、またはSO2から独立して選択される5個までのヘテロ原子を場合により有する、3員〜6員芳香族または非芳香族環であり、ここで芳香族または非芳香族環は、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
Xは、
−H、−C(O)R5、−C(O)OR5、−P(O)(OR5)2、
及び
からなる群から選択され;
Yは、結合、または1つ以上のR4で独立して場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり;
Z及びWは、=O、=S、=N(R5)及び=NOR5からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R1は、
−H、ハロゲン、−OR5、−CN、−CF3、−OCF3、及び1つ以上のR7で場合により置換されている(C1〜C6)−脂肪族基であり;
R2及びR3は、−OR5、−SR5、−NR5R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR5R6及び−OC(O)OR5からなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、R2及びR3は、−OR5、−SR5、−NR5R6及び−OC(O)R5からなる群からそれぞれ独立して選択され;
発生しているR4は、それぞれ、
ハロゲン、−OR5、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R5、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R5)2、−SR5、−SOR5、−SO2R5、−SO2N(R5)2、−SO3R5、−C(O)R5、
−C(O)C(O)R5、−C(O)CH2C(O)R5、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(O)OR5、−C(O)C(O)OR5、
−C(O)C(O)N(R5)2、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−C(S)N(R5)2、
−(CH2)0−2NHC(O)R5、−N(R5)N(R5)COR5、−N(R5)N(R5)C(O)OR5、
−N(R5)N(R5)CON(R5)2、−N(R5)SO2R5、−N(R5)SO2N(R5)2、−N(R5)C(O)OR5、
−N(R5)C(O)R5、−N(R5)C(S)R5、−N(R5)C(O)N(R5)2、−N(R5)C(S)N(R5)2、
−N(COR5)COR5、−N(OR5)R5、−C(=NH)N(R5)2、−C(O)N(OR5)R5、−C(=NOR5)R5、
−OP(O)(OR5)2、−P(O)(R5)2、−P(O)(OR5)2、または−P(O)(H)(OR5)から独立して選択され;
発生しているR5は、それぞれ、
H−、
(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−
3員〜10員ヘテロシクリル−、
3員〜10員ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員ヘテロアリール−及び
5員〜10員ヘテロアリール−(C1〜C12)脂肪族−からなる群から独立して選択され:
ここで、2つのR5基は、同じ原子に結合して、N、O、S、SO、またはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員〜10員の芳香族または非芳香族環を場合により形成し、この環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員ヘテロシクリルに場合により縮合しており;
ここで、R5基は、それぞれ、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
発生しているR6は、それぞれ、
−R5、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2及び−S(O)2R5からなる群から独立して選択され;
発生しているR7は、それぞれ、
ハロゲン、−OR8、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R8、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R8)2、−SR8、−SOR8、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−SO3R8、−C(O)R8、
−C(O)C(O)R8、−C(O)CH2C(O)R8、−C(S)R8、−C(S)OR8、−C(O)OR8、−C(O)C(O)OR8、
−C(O)C(O)N(R8)2、−OC(O)R8、−C(O)N(R8)2、−OC(O)N(R8)2、−C(S)N(R8)2、
−(CH2)0−2NHC(O)R8、−N(R8)N(R8)COR8、−N(R8)N(R8)C(O)OR8、
−N(R8)N(R8)CON(R8)2、−N(R8)SO2R8、−N(R8)SO2N(R8)2、−N(R8)C(O)OR8、
−N(R8)C(O)R8、−N(R8)C(S)R8、−N(R8)C(O)N(R8)2、−N(R8)C(S)N(R8)2、
−N(COR8)COR8、−N(OR8)R8、−C(=NH)N(R8)2、−C(O)N(OR8)R8、−C(=NOR8)R8、
−OP(O)(OR8)2、−P(O)(R8)2、−P(O)(OR8)2、または−P(O)(H)(OR8)から独立して選択され;
発生しているR8は、それぞれ、
H−または(C1〜C16)−脂肪族−から独立して選択される。
ハロゲン、−OR5、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R5、−N(R5)2、−SR5、−SOR5、−SO2R5、
−SO2N(R5)2、−SO3R5、−C(O)R5、−C(O)C(O)R5、−C(O)CH2C(O)R5、−C(S)R5、−C(S)OR5、
−C(O)OR5、−C(O)C(O)OR5、−C(O)C(O)N(R5)2、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−C(S)N(R5)2、−(CH2)0−2NHC(O)R5、−N(R5)N(R5)COR5、−N(R5)N(R5)C(O)OR5、
−N(R5)N(R5)CON(R5)2、−N(R5)SO2R5、−N(R5)SO2N(R5)2、−N(R5)C(O)OR5、
−N(R5)C(O)R5、−N(R5)C(S)R5、−N(R5)C(O)N(R5)2、−N(R5)C(S)N(R5)2、
−N(COR5)COR5、−N(OR5)R5、−C(=NH)N(R5)2、−C(O)N(OR5)R5、−C(=NOR5)R5、
−OP(O)(OR5)2、−P(O)(R5)2、−P(O)(OR5)2、または−P(O)(H)(OR5)から独立して選択される。
ハロゲン、−OR8、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R8、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R8)2、−SR8、−SOR8、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−SO3R8、−C(O)R8、
−C(O)C(O)R8、−C(O)CH2C(O)R8、−C(S)R8、−C(S)OR8、−C(O)OR8、−C(O)C(O)OR8、
−C(O)C(O)N(R8)2、−OC(O)R8、−C(O)N(R8)2、−OC(O)N(R8)2、−C(S)N(R8)2、
−(CH2)0−2NHC(O)R8、−N(R8)N(R8)COR8、−N(R8)N(R8)C(O)OR8、
−N(R8)N(R8)CON(R8)2、−N(R8)SO2R8、−N(R8)SO2N(R8)2、−N(R8)C(O)OR8、
−N(R8)C(O)R8、−N(R8)C(S)R8、−N(R8)C(O)N(R8)2、−N(R8)C(S)N(R8)2、
−N(COR8)COR8、−N(OR8)R8、−C(=NH)N(R8)2、−C(O)N(OR8)R8、−C(=NOR8)R8、
−OP(O)(OR8)2、−P(O)(R8)2、−P(O)(OR8)2、または−P(O)(H)(OR8)から独立して選択され;
発生しているR8は、それぞれ、H−または(C1〜C6)−脂肪族−から独立して選択される。
−OR8、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R8、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R8)2、−SR8、−SOR8、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−SO3R8、−C(O)R8、
−C(O)C(O)R8、−C(O)CH2C(O)R8、−C(S)R8、−C(S)OR8、−C(O)OR8、−C(O)C(O)OR8、
−C(O)C(O)N(R8)2、−OC(O)R8、−C(O)N(R8)2、−OC(O)N(R8)2、−C(S)N(R8)2、
−(CH2)0−2NHC(O)R8、−N(R8)N(R8)COR8、−N(R8)N(R8)C(O)OR8、
−N(R8)N(R8)CON(R8)2、−N(R8)SO2R8、−N(R8)SO2N(R8)2、−N(R8)C(O)OR8、
−N(R8)C(O)R8、−N(R8)C(S)R8、−N(R8)C(O)N(R8)2、−N(R8)C(S)N(R8)2、
−N(COR8)COR8、−N(OR8)R8、−C(=NH)N(R8)2、−C(O)N(OR8)R8、−C(=NOR8)R8、
−OP(O)(OR8)2、−P(O)(R8)2、−P(O)(OR8)2、または−P(O)(H)(OR8)から独立して選択され;
発生しているR8は、それぞれ、H−または(C1〜C6)−脂肪族−から独立して選択される。
ここで、Y及びLは、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aは、1つ以上のR7で場合により更に置換されている。特定の実施形態において、Aは、
からなる群から選択され、ここで、Y及びLは、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aは、1つ以上のR7で場合により更に置換されている。特定の実施形態において、Aは、1つ以上のR7で場合により更に置換されているピリジルである。いくつかの実施形態において、Yは、結合、または1つ以上のR4で独立して場合により置換されている(C1〜C5)−アルキリデン鎖である。いくつかの実施形態において、Yは、1つ以上のR4で独立して場合により置換されているC1−またはC2−アルキリデン鎖である。
ここで、Lは、B環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Bは、1つ以上のR7で場合により更に置換されている。いくつかの実施形態において、Bは、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のR7で場合により置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Bは、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のR7で場合により置換されているピリジルである。
ここで、Lは、B環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Bは、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のR7で場合により更に置換されている。いくつかの実施形態において、Bは、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のR7で場合により置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Bは、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のR7で場合により置換されているシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Bは、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のR7で場合により置換されているシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Bは、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のR7で場合により置換されているピペリジンである。
)、または
(例えば、
)である、式Iの化合物を提供する。特定の実施形態において、Xは、−Hである。いくつかの実施形態において、Xは、
(例えば、
(例えば、
)であり、Zは=Oである。
(例えば、
)であり、Zは=Oであり、Wは=Oである。
(例えば、
)であり、Zは=Oであり、Wは=Oであり、R1は、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF3からなる群から選択され、例えばR1は−Hである。
(例えば、
)であり、Zは=Oであり、Wは=Oであり、R1は、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF3からなる群から選択され、Aは、下記:
(例えば、
、例えば、ピリジル)からなる群から選択され、
ここで、Y及びLは、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aは、1つ以上のR7で場合により更に置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいて、Aは、フェニルまたはピリジルであり、ここでAは、1つ以上のR7で場合により更に置換されている。
(例えば、
)であり、Zは=Oであり、W=Oであり、R1は、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF3からなる群から選択され、Aは、下記:
(例えば、
、例えば、ピリジル)からなる群から選択され、ここで、Y及びLは、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aは、1つ以上のR7で場合により更に置換されており、Lは、結合、または1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位は、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられている。
(例えば、
)であり、Zは=Oであり、Wは=Oであり、R1は、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF3からなる群から選択され、Aは、下記:
(例えば、
、例えば、ピリジル)からなる群から選択され、ここで、Y及びLは、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aは、1つ以上のR7で場合により更に置換されており、Lは、結合、または1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位は、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられており、Bは、N、O、もしくはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員もしくは6員芳香族環(例えば、フェニルもしくはピリジル)であり、またはBは、N、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員〜6員非芳香族環(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはピペリジン)であり、Bは、1つ以上のR7で独立して場合により置換されている。
(例えば、
)であり、Zは=Oであり、Wは=Oであり、R1は、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF3からなる群から選択され、Aは、下記:
(例えば、
、例えば、ピリジル)からなる群から選択され、ここで、Y及びLは、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aは、1つ以上のR7で場合により更に置換されており、Lは、結合、または1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位は、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられており、Bは、N、O、もしくはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員もしくは6員芳香族環(例えば、フェニルもしくはピリジル)であり、またはBは、N、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員〜6員非芳香族環(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはピペリジン)であり、Bは、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており、R2及びR3は、互いに独立して−OR5であり、例えば、R2及びR3は、互いに独立して−OHである。
(例えば、
)であり、Zは=Oであり、Wは=Oであり、R1は、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF3からなる群から選択され、Aは、
(例えば、ピリジル)からなる群から選択され、ここでY及びLは、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aは、1つ以上のR7で場合により更に置換されており、Lは、結合、または1、2、もしくは3つのR4で場合により置換されているC1〜C3アルキリデン鎖であり、1つ、または2つのメチレン単位は、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられており、Bは、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Bは、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており、R2及びR3は、互いに独立して−OHである。
または、これらの薬学的に許容される塩が含まれる。特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物を提供する。
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物を提供する。
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物を提供する。
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物を提供する。
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、式:
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、式:
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、式:
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物を提供する。
本開示の化合物は、一般に、当業者に既知の方法により調製することができる。下記のスキーム1は、本開示の化合物の一般的合成経路を例示する。有機化学の当業者に容易に明白である他の同等のスキームを代替的に使用して、下記の一般的スキームにより例示されている分子の様々な部分を合成することができる。
スキーム1:二リン酸ヌクレオチド類縁体の合成
ピリジン中の出発材料S1−1の溶液に、無水酢酸をN2下において室温で加える。反応混合物を60℃で4時間撹拌し、次に室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物S1−2を得る。
スキーム2:二リン酸ヌクレオチド類縁体の合成
ピリジン中の出発材料S2−1の溶液に、無水酢酸をN2下において室温で加える。反応混合物を60℃で4時間撹拌し、次に室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物S2−2を得る。
スキーム3:ヌクレオシド類縁体の合成
ピリジン中の出発材料S3−1の溶液に、無水酢酸をN2下において室温で加える。反応混合物を60℃で4時間撹拌し、次に室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物S3−2を得る。
スキーム4:一リン酸ヌクレオチド類縁体の合成
ピリジン中の出発材料S4−1の溶液に、無水酢酸をN2下において室温で加える。反応混合物を60℃で4時間撹拌し、次に室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物S4−2を得る。
スキーム5:三リン酸ヌクレオチド類縁体の合成
ピリジン中の出発材料S5−1の溶液に、無水酢酸をN2下において室温で加える。反応混合物を60℃で4時間撹拌し、次に室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物S5−2を得る。
1.神経疾患/障害
特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物及び組成物を使用して、P2Y6受容体関連状態に罹患している、または神経変性疾患、及び中枢神経(CNS)、脊髄、もしくは末梢神経系(PNS)への外傷性もしくは機械的傷害など、P2Y6受容体活性を拮抗することによって寛解されうる状態に罹患している患者を治療することができる。本開示の化合物及び薬学的組成物を含む組成物のいずれかを、本明細書に記載されているin vitroまたはin vivo方法のいずれかを含むin vitroまたはin vivoで使用することができる。例えば、本開示の化合物及び組成物のいずかをin vitroまたはin vivoで使用して、例えば、P2Y6受容体活性を調節すること及び/または本明細書に記載されている1つ以上の疾患もしくは状態のいずれかを治療することができる。更に、本開示の化合物及び組成物のいずかをin vitroまたはin vivoで使用して、例えば、P2Y6受容体活性を調節すること、及び/または炎症促進性サイトカインの放出を阻害する及び/または低減すること、及び/または血漿中の、もしくは細胞から分泌された炎症促進性サイトカインのレベルを減少することができる。本開示は、塩を含む本開示の化合物のいずれかを、本明細書に記載されているin vitroまたはin vivo方法のいずれかに使用して、例えば、本明細書に記載されている疾患または状態のいずれか1つ以上を治療できることを考慮する。同様に、本開示の化合物のいずれかをin vitroに使用して、例えば、P2Y6受容体活性を調節することができる。更に、本開示の化合物のいずれかを、化合物と1つ以上の許容される担体及び/または賦形剤とを含む薬学的組成物として処方することができる。薬学的組成物などの組成物を、本明細書に記載されているin vitroまたはin vivo方法のいずれかに使用して、例えば、本明細書に記載されている疾患または状態のいずれか1つ以上を治療することができる。
本開示の化合物は、ダウン症候群(DS)の症状を予防、治療及び軽減することにも有用でありうる。ダウン症候群(DS)は、21番染色体のトリソミーによって特徴づけられる遺伝学的状態である。DSは、1866年に初めてDSの特徴を記載した英国の医師であるDr.John Langdon Downによって名付けられている。Jerome Leieune及びPatricia Jacobsが、それぞれ、21番染色体のトリソミーが原因であることを初めて確定したのは、1959年になってからであった。
特定の態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、疼痛を有する患者を治療することができる。疼痛は、多数の感覚及び神経機構が関与する複雑な生理学的過程である。本開示により使用される化合物は、慢性及び/または急性疼痛、特に、背痛、線維筋痛及び筋筋膜痛などの非炎症性骨格筋痛の治療(予防及び/または軽減を含む)のため、より特定的には、関連する筋肉痛覚過敏または筋肉異痛の低減のために対象に投与するのに適している。本開示の化合物、組成物及び方法により治療されうる疼痛の種類の非限定例には、線維筋痛、筋筋膜痛、背痛を含む骨格筋痛、月経の疼痛、変形性関節症の疼痛、関節リウマチの疼痛、胃腸炎の疼痛、心筋炎の疼痛、多発性硬化症の疼痛、神経炎の疼痛、AIDSの疼痛、化学療法の疼痛、腫瘍痛、頭痛、CPS(慢性疼痛症候群)、中枢性疼痛、神経障害性疼痛、例えば、三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛、幻肢痛、顎関節障害、神経傷害、片頭痛、ヘルペス後神経痛、神経系の傷害、切断感染、代謝障害または変性疾患の結果もたらされる神経障害性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏症またはアルコール中毒に関連する神経障害性疼痛などの慢性状態;及び傷害後の疼痛、術後痛、急性痛風時の疼痛、または顎の手術などの手術時の疼痛などの急性疼痛が含まれる。
別の態様において、本開示は、緑内障を必要性のある対象において治療する方法を提供する。本開示の化合物、例えば、本明細書に記載されている化合物のいずれかを使用して、緑内障を治療することができる。例えば、本開示の化合物を使用して、大部分の緑内障の症例において観察される上昇した眼圧などの眼圧(IOP)を減少することができる。必要性のある対象において、高眼圧症を治療する方法も提供される。理論に束縛されることなく、本開示の化合物を使用して、IOPを低減し、それによって高眼圧症を治療することができる。前述のいずれかにおいて、本開示は、本明細書に記載されている作動薬のいずれかなどのP2Y6受容体作動薬の有効量を、必要性のある対象に投与して、上昇した眼圧などの眼圧を減少すること及び/または緑内障を治療すること(例えば、状態の1つ異常の症状の進行を改善、もしくは停止、もしくは緩徐すること)を考慮する。
別の態様において、本明細書に記載されている化合物、その塩及び/またはプロドラッグ、ならびに組成物を使用して、炎症状態などの、P2Y6受容体関連状態、またはP2Y6受容体活性を調節すること、例えば作動することによって寛解され得る状態に罹患している患者を治療することができる。したがって、本開示は、必要性のある対象において炎症状態を治療する方法を提供する。本開示の化合物、例えば、本明細書に記載されている化合物、または塩もしくはプロドラッグのいずれかを使用して、炎症状態を治療することができる。本明細書において使用されるとき、炎症状態は、患者における炎症または炎症応答により全体的または部分的に特徴付けられる疾患または状態である。典型的には、炎症性疾患または状態の1つ以上の症状は、不適当な、誤制御された、または過剰活性した炎症応答によって引き起こされる。または悪化される。炎症性疾患または炎症性状態は、慢性または急性でありうる。特定の実施形態において、炎症性疾患または状態は、自己免疫障害である。特定の実施形態において、本開示の化合物を使用して、炎症を減少する、1つ以上の炎症性サイトカインの発現を減少する、及び/または炎症状態を有する対象において過剰活性炎症応答を減少する。したがって、本開示は、炎症を減少する方法、1つ以上の炎症性サイトカインの発現を減少する方法、及び/またはそれを必要とする対象において過剰活性炎症応答を減少する方法を提供する。
本開示の組成物及び方法に使用される化合物及び作用物質は、末梢投与されたとき、好ましくは血液脳関門を容易に透過するべきであることが理解される。しかし血液脳関門を透過できない化合物も、依然として、例えば脳室内経路によって直接中枢神経系に効果的に投与することができる。
一般的手順
スキーム6:
THF(20V)及びMeOH(10V)中のエステル化合物1−1(1.0当量)及びCaCl2(4.0当量)の混合物に、NaBH4(4.0当量)を小量ずつ0〜10℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。混合物を氷水(20V)に注ぎ、酢酸エチル(10V×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ヒドロキシル化合物1−2を得て、それを更に精製することなく次のステップに使用した。
ヒドロキシル化合物1−2(1.0当量)をDMFまたはDCM(10V)に溶解し、溶液を5〜10℃に冷却し、SOCl2(1.5当量)を、温度を10℃未満に保持しながら滴加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。混合物を氷水(10V)に注ぎ、酢酸エチル(10V×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、塩素化合物1−3を得て、それを更に精製することなく次のステップに使用した。
DMF(10V)中の塩素化合物1−3(1.05当量)の溶液に、2’,3’,5’−トリ−アセチルウリジン(1.0当量)及びK2CO3(1.5当量)を加えた。反応混合物を70℃で2〜3時間撹拌した。混合物を氷水(10V)に加え、次にEtOAc(10V×2)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、アセチルウリジン化合物1−5を得た。
NH3/MeOH(10V、MeOH中4N)中のアセチルウリジン化合物1−5(1.0当量)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)により精製して、ウリジン化合物1−6を得た。
PO(OMe)3(10V)中のウリジン化合物1−6(1.0当量)の溶液に、N2下において0℃でプロトンスポンジ(1.5当量)およびPOCl3(1.7当量)を滴加した。反応混合物を0℃で5時間撹拌した。n−Bu3N(1.15当量)を加え、混合物を10分間撹拌した。ビス(トリ−n−ブチルアンモニウム)ホスフェート(5.0当量、DMF中0.5M)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物をTEAB(16当量、水中1M)に0℃で注ぎ、30分間撹拌した。混合物をCHCl3(3×20V)で洗浄し、水相を減圧下で濃縮し、続いて凍結乾燥した。残留物を分取HPLCにより精製し、続いて凍結乾燥した。白色のTEA塩を水に溶解し、ナトリウムイオン交換樹脂を投入して、標的化合物の薬学的に許容される塩(例えば、ナトリウム塩)を得た。
スキーム7:
1,4−ジオキサン(100mL)及び水(20mL)中のメチル5−フェニルピコリネート(9.5g、44.2mmol)の溶液に、K2CO3(16.8g、132.6mmol)、フェニルボロン酸(5.7g、46.4mmol)及びPdCl2(dppf)(0.5g)を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下において100℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、石油エーテル:酢酸エチル=10/1で再結晶させて、化合物2−2a(8.7g、収率92%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=214[M+H]+。
化合物2−2b:LCMS(ESI):m/z=214[M+H]+。
化合物2−2c:GCMS(EI):m/z=214[M+H]+。
化合物2−3a:LCMS(ESI):m/z=186[M+H]+。
化合物2−3b:LCMS(ESI):m/z=186[M+H]+。
化合物2−3c:LCMS(ESI):m/z=186[M+H]+。
化合物2−4a:LCMS(ESI):m/z=204[M+H]+。
化合物2−4b:LCMS(ESI):m/z=204[M+H]+。
化合物2−4c:LCMS(ESI):m/z=204[M+H]+。
化合物2−5a:LCMS(ESI):m/z=538[M+H]+。
化合物2−5b:LCMS(ESI):m/z=538[M+H]+。
化合物2−5c:LCMS(ESI):m/z=538[M+H]+。
化合物2−6a:1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.77(s,1H),8.08(m,2H),7.71(m,2H),7.51(m,2H),7.41(m,2H),5.88(m,2H),5.46(m,1H),5.20(m,4H),4.08(m,2H),3.87(m,1H),3.61(m,2H);LCMS(ESI):m/z=412[M+H]+。
化合物2−6b:1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.12(d,J=8.0Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.84(m,2H),7.48(m,4H),7.20(m,1H),5.89(d,J=8.4Hz,1H),5.83(d,J=4.8Hz,1H),5.46(d,J=5.2Hz,1H),5.25(m,4H),4.07(m,2H),3.86(m,1H),3.65(m,2H);LCMS(ESI):m/z=412[M+H]+。
化合物2−6c:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(m,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.41(m,5H),7.19(m,1H),5.81(d,J=4.8Hz,1H),5.75(d,J=8.0Hz,1H),5.12(m,2H),4.18(m,2H),4.01(m,1H) 3.68(m,2H);LCMS(ESI):m/z=412[M+H]+。
化合物29のナトリウム塩 1H NMR(400MHz,D2O):δ8.59(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.96(m,1H),7.60(m,2H),7.46(m,2H),7.36(m,2H),6.05(d,J=8.0Hz,1H),5.91(d,J=4.0Hz,1H),5.20(m,2H),4.35(m,2H),4.20(m,3H);31P NMR(162 MHz,D2O):δ−8.33(d,J=22.6Hz,1P),−11.09(d,J=22.6Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=570 [M−H]−;HPLC(210nm)による純度: 99.3%。
化合物30のナトリウム塩 1H NMR(400MHz,D2O):7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.71(m,3H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.41(m,3H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),6.00(d,J=8.0Hz,1H),5.86(d,J=4.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.25(m,2H),4.13(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−9.83(d,J=21.1Hz,1P),−11.29(d,J=21.1Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=572[M+H]+;HPLC(210nm)による純度:96.0%。
化合物31のナトリウム塩 1H NMR(400MHz,D2O):δ8.31(m,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,1H),7.58(m,1H),7.39(m,3H),7.29(m,3H),5.81(d,J=8.0Hz,1H),5.67(d,J=4.0Hz,1H),5.06(s,2H),4.25(m,2H),4.13(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−6.31(d,J=22.6Hz,1P),−11.03(d,J=22.6Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=570[M−H]−;HPLC(210nm)による純度:97.7%。
スキーム8:
DMF(100mL)中のメチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(10.0g、38.0mmol)、2−ブロモピリジン(7.2g、45.6mmol)、K2CO3(10.5g、76.0mmol)及びPd(PPh3)4(1.0g)の混合物を、窒素下において85℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、石油エーテル:酢酸エチル=5/1を使用するクロマトグラフィーにより精製して、化合物3−2b(2.5g、収率31%)を得た。LCMS(ESI):m/z=215[M+H]+。
DME(70mL)中の(4−クロロピリジン−2−イル)メタノール(7.0g、49.0mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(9.0g、73.2mmol)、Na2CO3(140mL、H2O中2M)及びPd(PPh3)4(0.8g)の混合物を、窒素雰囲気下において80℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、勾配溶出液(50:1〜10:1のDCM/MeOH)を使用するクロマトグラフィーにより精製して、化合物3−3a(5.7g、収率63%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=187[M+H]+。
DMF(30mL)中の化合物3−2a(2.0g、13.9mmol)、ピペリジン(3.6g、41.8g)及びDIEA(2.7g、20.9mmol)の混合物を100℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(80mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物(2.5g、収率93%)を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=193[M+H]+。
化合物3−4a:LCMS(ESI):m/z=205[M+H]+。
化合物3−4b:LCMS(ESI):m/z=205[M+H]+。
化合物3−4c:LCMS(ESI):m/z=211[M+H]+。
化合物3−5a:LCMS(ESI):m/z=539[M+H]+。
化合物3−5b:LCMS(ESI):m/z=539[M+H]+。
化合物3−5c:LCMS(ESI):m/z=545[M+H]+。
化合物3−6a:1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.73(d,J=5.6Hz,2H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=6.0Hz,2H),7.76(s,1H),7.69(d,J=4.8Hz,1H),5.89(d,J=8.4Hz,1H),5.83(d,J=4.8Hz,1H),5.43(d,J=5.2Hz,1H),5.18(m,4H),4.08(m,2H),3.87(m,1H),3.65(m,2H);LCMS(ESI):m/z=413[M+H]+。
化合物3−6b:LCMS(ESI):m/z=413[M+H]+。
化合物3−6c:1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),6.67(m,2H),5.81(m,2H),5.41(d,J=6.0Hz,1H),5.13(m,2H),4.96(m,2H),4.08(m,2H),3.97(m,1H),3.65(m,2H),3.32(m,4H),1.54(m,6H);LCMS (ESI):m/z=419[M+H]+。
化合物32のナトリウム塩:1H NMR(400MHz,D2O):δ8.50(d,J=5.6Hz,2H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=6.0Hz,2H),7.54(d,J=4.4Hz,2H),6.00(d,J=8.0Hz,1H),5.85(d,J=4.0Hz,1H),5.20(m,2H),4.35(m,2H),4.20(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−6.33(d,J=22.7Hz,1P),−10.89(d,J=22.7Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=573[M+H]+;HPLC(210nm)による純度:95.8%。
化合物34のナトリウム塩:1HNMR(162 MHz,D2O):8.52(m,1H),8.42(m,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.82(m,1H),7.71(m,1H),7.67(m,2H),7.41(m,1H),6.00(d,J=8.0Hz,1H),5.86(d,J=4.0Hz,1H),5.20(m,2H),4.25(m,2H),4.13(m,3H);31P NMR(400MHz,D2O):δ−6.33(d,J=22.7Hz,1P),−10.89(d,J=22.7Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=573[M+H]+;HPLC(210nm)による純度:99.9%。
化合物40のナトリウム塩:1H NMR(400MHz,D2O):δ7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=6.8Hz,1H),6.71(d,J= 6.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.01(d,J=8.0Hz,1H),5.82(d,J=3.6Hz,1H),5.09(m,1H),4.22−4.30(m,2H),4.08−4.10(m,3H),3.33(m,4H),1.51(m,6H);31P NMR(162 MHz,D2O):δ−6.31(d,J=22.7Hz,1P),−10.95(d,J=22.7Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=577[M−H]−;HPLC(210nm)による純度:96.5%。
スキーム9:
DCM(300mL)中の4−ベンジルピリジン(24g、142mmol)の溶液に、N2下において0℃でmCPBA(37.5g、185mmol、85%)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をNa2S2O3水溶液(100mL、H2O中8M)で処理し、DCM(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10/1)により精製して、化合物4−1(26.2g、収率99%)を得た。LCMS(ESI):m/z=186[M+H]+。
アセトニトリル(100mL)中の4−ベンジルピリジン−N−オキシド(22.4g、12.1mmol)の溶液に、Et3N(33.1mL、237mmol)を加えた。シアン化トリメチルシリル(15.8mL、452mmol)を滴加した。得られた溶液を窒素下で16時間加熱環流した。混合物を冷却し、CH2Cl2(1.3L)で希釈した。得られた溶液をNaHCO3水溶液(500mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗化合物を、溶出剤としてEtOAc:PE=1/1を使用するシリカゲルで濾過することによって精製して、表記化合物を淡黄色の油状物(18.53g、収率78.9%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J=5.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.05−7.25(m,5H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),3.86(s,2H);LCMS(ESI):m/z=195[M+H]+。
MeOH(120mL)中の4−ベンジル−2−シアノピリジン(11.6g、59.8mmol)の溶液をHClで飽和させ、4時間加熱環流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にNaHCO3(150mL)及びEtOAc(150mL)で希釈した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶出剤としてEtOAc/PEを使用するシリカゲルで濾過することによって精製して、表記化合物を淡黄色の油状物(11.4g、収率84%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,J=4.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.25−7.34(m,5H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),4.03(s,2H),3.98(s,3H);LCMS(ESI):m/z=228 [M+H]+。
EtOH(190mL)及びTHF(125mL)中のメチル4−ベンジル−ピコリネート(11g、48.5mmol)の溶液に、NaBH4(3.68g、96.9mmol)及びLiCl(4.1g、96.9mmol)の混合物を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残留物をブライン(300mL)で希釈し、EtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶出剤としてEtOAc/PEを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物を淡黄色の油状物(6.8g、収率57%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(d,J=4.8Hz,1H),7.20−7.31(m,3H),7.12(t,J=6.4Hz,3H),6.97(d,J=5.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.65(s,1H),3.94(s,2H);LCMS(ESI):m/z=200[M+H]+。
SOCl2(60mL)中の4−ベンジル−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン(5.76g、28.9mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3(150mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表記化合物を暗色の油状物(5.9g、収率85%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(d,J=5.2Hz,1H),7.24−7.34(m,5H),7.17(d,J=7.2Hz,2H),4.63(s, 2H),3.99(s,2H);LCMS(ESI):m/z=218[M+H]+。
DMF(60mL)中の2’,3’,5’−トリ−O−アセチルウリジン(7.6g、20.4mmol)の溶液に、化合物4−5(5.9g、27.3mmol)及びK2CO3(15.0g、108mmol)を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を氷水(50mL)に注ぎ、次にEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=50:1)により精製して、化合物4−6(7.6g、収率68%)を得た。LCMS(ESI):m/z=552[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.23(d,J=5.2Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.22−7.31(m,3H),7.11(t,J= 5.2Hz,3H),6.92(d,J=4.8Hz,1H),6.19(s,1H),5.98(s,1H),5.85(d,J=4.0Hz,1H),5.74(d,J=8.0Hz,2H),5.07−5.20(m,2H),4.20−4.27(m,2H),4.03(s,1H),3.91(s,2H),3.82(d,J=10.4Hz,1H),3.69(d,J=10.0Hz,1H);LCMS(ESI):m/z=426[M+H]+。
化合物35のナトリウム塩(60mg、収率2%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,D2O):δ8.16(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.24(m,2H),7.10−7.20(m,4H),6.99(s,1H),5.94(d,J=8.0Hz,1H),5.81(d,J=4.0Hz,1H),5.00(m,2H),4.31−4.20(m,2H),4.14(m,3H),3.90(s,2H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−8.04(d,J=22.7Hz,1P),−11.19(s,J=22.7Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=586[M+H]+;HPLC(210nm)による純度:95.1%。
スキーム10:
フェノール(13.1g、139mmol)中の(4−クロロピリジン−2−イル)メタノール(2.0g、13.9mmol)の溶液に、室温でKOH(1.56g、27.8gmmol)を加えた。混合物を120℃で4時間撹拌した。混合物を冷却し、水(20mL)を加えた。水層をEA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製して、化合物5−1(1.4g、収率50%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz DMSO−d6):δ8.35(s,1H),7.48(m,2H),7.29(t,J=7.2Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,2H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),6.79(dd,J=2.4,5.6Hz,1H),5.40(t,J=6.0Hz,1H),4.48(d,J=5.6Hz,2H);LCMS(ESI):m/z=202[M+H]+。
氷浴中のDCM(15mL)中の化合物5−1(1.4g、6.97mmol)の溶液に、未希釈PBr3(3.5mL)を加えた。溶液を25℃に温め、1時間撹拌した。反応を氷で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、化合物5−2(1.5g)を油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。LCMS(ESI):m/z=264[M+H]+。
DMF(20mL)中の2’,3’,5’−トリ−O−アセチルウリジン(2.1g、5.7mmol)の溶液に、化合物5−2(1.5g、5.7mmol)及びK2CO3(2.6g、18.9mmol)を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を氷水(20mL)に加え、次にEA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製して、化合物5−3(1.4g、収率54%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=554[M+H]+。
NH3(20mL、MeOH中4N)の化合物5−3(1.4g、2.53mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)で濾過して、化合物5−4(1.0g、収率92.5%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.30(d,J=5.6Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,2H),7.28(t,J=7.2Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,2H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),6.72(dd,J=2.4,6 Hz,1H),5.78(m,2H),5.41(d,J=5.6Hz,1H),5.12(m,2H),5.03(s,1H),4.02−4.03(m,1H),3.96−3.98(m,1H),3.85−3.86(m,1H),3.50−3.60(m,1H);LCMS(ESI):m/z=428[M+H]+。
化合物36のナトリウム塩(50mg、収率3.0%):1H NMR(400MHz,D2O):δ8.21(s,1H),7.99(d,1H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.27(t,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=7.6Hz,2H),6.83(d,J=4.8Hz,1H),6.75(s,1H),5.98(d,J=8.0Hz,1H),5.86(d,J=3.2Hz,1H),5.02(d,J=4.8Hz,2H),4.34(m,1H),4.27(m,1H),4.19(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−7.88(s,J=22.7Hz,1P),−11.12(s,J=22.7Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=586[M−H]-;HPLC(210nm)による純度:99.0% 。
スキーム11:
密閉管中の(4−クロロピリジン−2−イル)メタノール(4.0g、27.8mmol)及びアニリン(8.3g、89.2mmol)の溶液を、130℃で4時間撹拌した。溶液を冷却し、水(50mL)を加えた。水層をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:1)により精製して、化合物6−1(4.1g、収率67%)を得た。LCMS(ESI):m/z=201[M+H]+。
DCM(40mL)中の化合物6−1(4g、20mmol)の溶液に、SOCl2(4.8g、40mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。NaHCO3(100ml)を加えた。水層をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物6−2(3.4g、収率76%)を油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。LCMS(ESI):m/z=219[M+H]+。
DMF(30mL)中の2’,3’,5’−トリ−O−アセチルウリジンの溶液に、化合物6−2(1.5g、5.68mmol)及びK2CO3(2.6g、18.9mmol)を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。冷却した後、混合物を氷水(20mL)に注ぎ、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製して、化合物6−3(1.4g、収率53.8%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=553[M+H]+。
NH3/MeOH(20mL、MeOH中4N)の化合物6−3(4.5g、2.53mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物6−4(3.0g、収率88%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.82(s,1H),8.04(m,2H),7.31(t,J=7.6Hz,2H),7.14(d,J=7.6Hz,2H),7.02(s,1H),6.76(t,J=2.4Hz,1H),6.66(d,J=2.0Hz,1H),5.81(dd,J=4.8,11.2Hz,2H),5.43(d,J=5.6Hz,1H),5.15(dd,J=5.2,7.6Hz,2H),4.95(d,J=4.0Hz,2H),4.03(m,1H),3.97(m,1H),3.86(m,1H),3.61(m,1H),3.52(m,1H);LCMS(ESI):m/z=427[M+H]+。
化合物37のナトリウム塩(100mg、収率2.0%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,D2O):δ7.97−7.90(m,2H),7.30(m,2H),7.10(m,3H),6.72(d,J=4Hz,1H),6.64(s,1H),5.95(d,J=8Hz,1H),5.81(d,J=2.0Hz,1H),4.94(m,2H),4.32(m,2H),4.14(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−6.47(d,J=22.6Hz,1P),−11.05(d,J=22.6Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=587.10[M+H]+;HPLC(210nm)よる純度:98.3%。
スキーム12:
無水THF(40mL)中の(4−クロロピリジン−2−イル)メタノール(2.0g、14.0mmol)の溶液に、N2下において−10℃でFe(acac)3(500mg、1.5mmol)及びシクロヘキシルマグネシウムブロミド(42mL、42mmol、THF中1M)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液(500mL)で停止させ、EA(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製して、化合物7−1(3.1g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(d,J=4.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.04(d,J=5.2Hz,1H),4.73(s,2H),2.48−2.53(m,1H),1.80−1.90(m,4H),1.75(d,J=12.4Hz,1H),1.30−1.46(m,4H);LCMS(ESI):m/z=192[M+H]+。
DCM(35mL)中の化合物7−1b(3.2g、16.6mmol)の溶液に、室温でPBr3(4.9g、18.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、氷水(100mL)に注いだ。NaHCO3(20mL、水中10%)を加えてpH7〜8に調整し、ER(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物7−2b(3.4g)を褐色の油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。LCMS(ESI):m/z=254[M+H]+。
DMF(10mL)中の2’,3’,5’−トリ−O−アセチルウリジン(2.9g、7.9mmol)の溶液に、化合物7−2(2.5g、9.8mmol)及びK2CO3(5.4g、39mmol)を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を氷水(50mL)に加え、次にEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=50:1)により精製して、化合物7−3b(4.9g、収率92%)を油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=544[M+H]+。
NH3(50mL、MeOH中4M)の化合物7−3(4.4g、8.1mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)により精製して、化合物7−4b(3.1g、収率82%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.30(d,J=5.2Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=6.8Hz,2H),5.76−5.85(m,2H),5.40(d,J=5.6Hz,1H),5.11−5.16(m,2H),5.07(s,2H),3.98−4.05(m,2H),3.86(d,J=4.0Hz,1H),3.65−3.66(m,1H),3.58−3.59(m,1H),1.76−1.80(m,3H),1.68(d,J=12.0Hz,1H),1.30−1.45(m,4H);LCMS(ESI):m/z=418[M+H]+。
化合物39のナトリウム塩(22mg、収率1.3%)を灰色の固体として得た。1H NMR(400MHz,D2O):δ8.12(d,J=5.2Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=6.4Hz,1H),7.04(s,1H),5.94(d,J=8.0Hz,1H),5.80(d,J=3.6Hz,1H),5.03(m,2H),4.22−4.30(m,2H),4.08−4.10(m,3H),2.38−2.41(m,1H),1.53−1.66(m,5H),1.10−1.30(m,5H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−6.45(d,J=22.9Hz,1P),−10.05(d,J=22.9Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=576[M−H]−;HPLC(210nm)による純度:95.2%。
化合物38のナトリウム塩:1H NMR(400MHz,D2O):δ8.18(d,J=5.2Hz,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=6.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.01(d,J=8.0Hz,1H),5.87(d,J=3.6Hz,1H),5.09(m,2H),4.22−4.30(m,2H),4.08−4.10(m,3H),2.85(m,1H),1.95(m,2H),1.70−1.40(m,6H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−7.71(d,J =21.1Hz,1P),−11.15(d,J=21.1Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=564[M+H]+;HPLC(210nm)による純度:95.5%。
スキーム13:
1,4−ジオキサン(50mL)及び水(15mL)中の化合物8−1(5.2g、24.3mmol)の溶液に、K2CO3(9.3g、72.9mmol)、フェニルボロン酸(3.1g、25.5mmol)及びPdCl2(dppf)(0.25g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下において100℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、石油エーテル:酢酸エチル=10/1で再結晶させて、化合物8−2(4.6g、収率88%)を褐色の固体として得た。
化合物8−3:LCMS(ESI):m/z=185[M+H]+。
化合物8−4:LCMS(ESI):m/z=203[M+H]+。
化合物8−5:LCMS(ESI):m/z=537[M+H]+。
化合物8−6:LCMS(ESI):m/z=411[M+H]+。
化合物41のナトリウム塩:1H NMR(400MHz,D2O):δ7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.52(m,2H),7.46(m,2H),7.35(m,3H),7.30(m,1H),6.01(d,J=8.0Hz,1H),5.87(d,J=3.6Hz,1H),5.09(m,2H),4.22−4.30(m,2H),4.08−4.10(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−10.27(d,J=21.1Hz 1P),−11.30(d,J=21.1Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=569[M−H]−;HPLC(210nm)による純度:99.4%。
スキーム14:
1,4−ジオキサン(90mL)及び水(20mL)中のエチル5−ブロモチオフェン−2−カルボキシレート(9.0g、38.5mmol)の溶液に、K2CO3(8.2g、77.0mmol)、フェニルボロン酸(5.6g、46.2mmol)及びPdCl2(dppf)(0.5g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下において100℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、石油エーテル:酢酸エチル=15/1で再結晶させて、化合物9−1a(4.3g、収率48%)を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=233[M+H]+。
化合物9−2a:LCMS(ESI):m/z=191[M+H]+。
化合物9−2b:LCMS(ESI):m/z=175[M+H]+。
THF(20mL)中の化合物9−2a(1.8g、9.5mmol)、2’,3’,5’−トリ−O−アセチルウリジン(3.18g、8.6mmol)及びPPh3(4.5g、17.2mmol)の溶液に、DEAD(2.9g、17.2mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)により精製して、化合物9−3a(3.0g、収率64%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=543[M+H]+。
化合物9−4a:LCMS(ESI):m/z=417[M+H]+。
化合物42のナトリウム塩:(21mg、収率0.9%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,D2O):δ7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.52(m,2H),7.30(m,2H),7.23(m,1H),7.18(d,J=3.2Hz,1H),7.01(d,J=3.2Hz,1H),5.93(d,J=8.0Hz,1H),5.87(d,J=3.6Hz,1H),5.09(m,2H),4.22−4.30(m,2H),4.08−4.10(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−8.52(d,J=21.1Hz 1P),−11.30(d,J=21.1Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=575[M−H]−;HPLC(210nm)による純度:96.0%。
化合物47のナトリウム塩:1H NMR(400MHz,D2O):δ7.93(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(m,2H),7.39(m,2H),7.29(m,1H),6.69(d,J=2.8Hz,1H),6.43(d,J=2.8Hz,1H),5.99(d,J=8.4Hz,1H),5.94(d,J=4.0Hz,1H),5.09(m,2H),4.22−4.30(m,2H),4.08−4.16(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−10.31(d,J=21.1Hz,1P),−11.40(d,J=21.1Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=559[M−H]−;HPLC(210nm)による純度:95.2%。
スキーム15:
1,4−ジオキサン(50mL)及び水(50mL)中の(E)−エチル3−エトキシアクリレート(12.6g、87.6mmol)の溶液に、NBS(17.2g、96.4mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。ベンゾチアミド(12.1g、87.6mmol)を加え、混合物を80〜90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、NH4OH(300mL、水中3%)に注ぎ、酢酸エチル(150mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(PE:EA=10/1)により精製して、化合物10−1a(2.9g、収率14%)を得た。LCMS(ESI):m/z=234[M+H]+。
化合物10−2a:LCMS(ESI):m/z=210[M+H]+。
DMSO(500mL)中のベンズアミド(12.1g、0.1mol)、2,3−ジブロモプロパ−1−エン(24g、0.12mol)及びCs2CO3(38.6g、0.2ml)の溶液を、110℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(500mL)に溶解し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2:1)により精製して、化合物10−1b(4.77g、収率30%)を得た。GCMS(EI):m/z=160[M+H]+。
CCl4(50mL)中の化合物10−1b(4.7g、30mmol)の溶液に、NBS(5.87g、33.0mmol)及びBPO(触媒量)をN2下において室温で加えた。反応混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製して、化合物10−2b(4.5g、収率63%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=238[M+H]+。
DMF(8mL)中の2’,3’,5’−トリ−O−アセチルウリジン(884mg、2.39mmol)の溶液に、化合物10−2b(626mg、2.63mmol)及びK2CO3(989、7.17mmol)を加えた。反応混合物を70℃で0.5時間撹拌した。混合物を氷水(50mL)に注ぎ、EA(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=50:1)により精製して、化合物10−3b(1.3g、収率94%)を油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=528[M+H]+。
NH3(20mL、MeOH中4M)の化合物10−3b(1.3g、2.47mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)により精製して、化合物10−4b(0.93g、収率95%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=402[M+H]+。
PO(OMe)3(5mL)中の化合物10−4b(723mg、1.8mmol)の溶液に、N2下において0℃でプロトンスポンジ(579g、2.7mmol、1.5当量)を加えた。POCl3(1.65g、10.7mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で5時間撹拌した。n−Bu3N(384mg、2.07mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。ビス(トリ−n−ブチルアンモニウム)ホスフェート(9mL、DMF中1M)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物をTEAB(27mL)に0℃で注ぎ、30分間撹拌した。混合物をCHCl3(3×20mL)で洗浄し、水相を真空下で濃縮し、続いて凍結乾燥した。残留物を分取HPLCにより精製し、続いて凍結乾燥した。白色のTEA塩を水に溶解し、ナトリウムイオン樹脂を投入して、化合物46のナトリウム塩である生成物(15mg、収率1.3%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,D2O):δ7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.24(t,J=10.4Hz,2H),7.32(m,3H),7.01(d,J=10.4Hz,1H),5.92(d,J=8.0Hz,1H),5.84(d,J=4.4Hz,1H),5.02(m,2H),4.26(m,2H),4.08(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−6.85(d,J=22.6Hz,1P),−10.88(d,J=22.6Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=560[M−H]−;HPLC(210nm)による純度:96.1%。
化合物44のナトリウム塩:1H NMR(400MHz,D2O):δ7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.73(m,3H),7.42(m,3H),5.99(d,J=8.0Hz,1H),5.93(d,J=4.4Hz,1H),5.19(m,2H),4.31(m,2H),4.21(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−8.15(d,J=22.6Hz,1P),−11.18(s,J=22.6Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=576[M−H]−;HPLC(210nm)による純度:97.8%。
スキーム16:
トリエチルアミン(36mL、262.1mmol)を、無水CH2Cl2(300mL)中の2−アミノアセトフェノン塩酸塩(15.0g、87.39mmol)の溶液に加え、溶液を0℃に冷却した。エチルクロロオキソアセテート(10mL、87.39mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相をH2O、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200〜300メッシュ、PE/EA=5:1)により精製して、エチル2−オキソ−2−((2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ)アセテート(13.5g、収率66%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(br s,1H),8.02−8.0(m,2H),7.68−7.64 (m,1H),7.55−7.51(m,2H),4.85−4.84(d,J=4.9Hz,2H),4.44−4.39(q,J=7.0Hz,2H),1.44−1.41(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z=236[M+H]+。
P2S5(25.5g、114.7mmol)を、無水CHCl3(150mL)中のエチル2−オキソ−2−((2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ)アセテート(13.5g、57.4mmol)の溶液に加えた。混合物を5時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷却し、次に水で停止させ、CHCl3で抽出した。合わせた有機相をH2O、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60〜120メッシュ、PE:EA=5:1)により精製して、エチル5−フェニルチアゾール−2−カルボキシレート(10g、収率75%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.64−7.62(m,2H),7.48−7.39(m,3H),4.53−4.47(q,J=7.0Hz,2H),1.49−1.45(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z=234[M+H]+。
化合物11−3a:MS(ESI)m/z=210[M+H]+。
MeOH(200mL)中の(イソシアノメチルスルホニル)ベンゼン(12g、61.5mmol)、ベンズアルデヒド(6.9g、64.6mmol)及びK2CO3(12.7g、92.3mmol)の混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却し、水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200〜300メッシュ、PE:EA=10/1)により精製して、化合物11−1b(8.1g、収率90%)を得た。GCMS(EI)m/z=146[M+1]+。
THF(50mL)中の化合物11−1b(4.7g、32.4mmol)の溶液に、LiHMDS(81.0mL,THF中1M)を0℃で滴加した。反応混合物を1時間撹拌した。DMF(4.7g,64.8mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸で乾燥し、濃縮して、粗化合物11−2bを得て、それを更に精製することなく次のステップに使用した。GCMS(EI)m/z=174[M+1]+。
化合物11−3b:LCMS(ESI)m/z=194[M+H]+。
化合物11−4a:LCMS(ESI)m/z=544[M+H]+。
化合物11−4b:LCMS(ESI)m/z=528[M+H]+。
化合物11−5a:LCMS(ESI)m/z=418[M+H]+。
化合物11−5b:LCMS(ESI)m/z=402[M+H]+。
化合物43のナトリウム塩:1H NMR(400MHz,D2O):δ7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=5.2,1H),7.48(m,2H),7.32(m,3H),5.99(d,J=8.0Hz,1H),5.84(d,J=4.4Hz,1H),5.27(m,2H),4.26(m,2H),4.12(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ-6.25(d,J=22.6Hz,1P),−10.98(d,J=22.6Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=578[M+H]+;HPLC(210nm)による純度:96.4%。
化合物45のナトリウム塩:1H NMR(400MHz,D2O):δ7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=7.6,2H),7.37(m,2H),7.29(m,2H),5.99(d,J=8.0Hz,1H),5.84(d,J=4.4Hz,1H),5.23(m,2H),4.32(m,2H),4.16(m,3H);31P NMR(162MHz,D2O):δ−6.25(d,J=25.9Hz,1P),−10.98(d,J= 22.6Hz,1P);LCMS(ESI):m/z=560[M−H]−;HPLC(210nm)による純度:95.2%。
P2Y6受容体の活性化
蛍光Ca2+指示薬Fluo−4により受容体誘発性Ca2+変化を測定することによって、合成化合物をP2Y6受容体の活性化について試験した。1321N1ヒト星状細胞系は、P2Y2、P2Y4、またはP2Y6のいずれかを発現する。受容体を24ウエルプレートに設置する。2日間平板培養した後、蛍光測定を行い、試験化合物のナトリウム塩の段階希釈に対する細胞の応答を決定した。P2Y6受容体媒介Ca2+蛍光変化は、化合物投与後の3つの時点での蛍光変化の正規化累積を、ACSF対照から減じることによって決定した。蛍光強度の変化を化合物濃度に従ってGraphPadにプロットした。それぞれの化合物のEC50を非線形曲線当てはめ及びシグモイド型用量応答分析の使用によって推定し、下記の表1に要約し、表中、「A」は、500nM未満のEC50値を示し、「B」は、500nMを超えて1μMまでの範囲のEC50値を示し、「C」は、1μMを超えて2μMまでの範囲のEC50値を示し、「D」は、2μMを超えるEC50値を表す。
ヌクレオシド類縁体(化合物76〜94)は、対応するヌクレオシド二リン酸類縁体(化合物29〜47)の代謝前駆体であること、及び対象に投与されるとin vivoで活性形態(P2Y6受容体に結合するヌクレオシド二リン酸類縁体)に代謝されることが考慮される。
in vitro及びin vivo研究の材料及び方法
PSAPPマウス
ヘテロ接合変異体(K670N/M671L)APP(50%のC57B6、50%のSJL)遺伝子導入マウスをヘテロ接合変異体(A246E)PS−1(50%のC57B6、50%のSJL)遺伝子導入マウスと交配させて、ヘテロ接合PSAPP遺伝子導入マウスを生じ(PS−1/APPまたはPSAPP+/+マウスとも呼ばれる)、これは、PS−1 A246E導入遺伝子及びAPP K670N/M671L導入遺伝子によってヘテロ接合性である動物を指す。非遺伝子導入対照動物は、PSAPP遺伝子導入動物の育種の際に生じた同腹仔である(PSAPP_−/−マウスとも呼ばれる)。マウスの遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって決定される。6〜7か月齢の雄及び雌マウスの両方が、下記に実験に使用される。全ての動物実験は、Tufts Animal Care and Use Committee、ならびに国内規制及び政策に準じて実施される。
この研究では、PSAPPマウスにイソフルランを使用して麻酔をかけ、薄い頭蓋調製物を使用して、表面損傷を最小限にする。アミロイドプラークをメトキシX04標識化によって可視化し、血漿をローダミンデキストランで標識して、同じ画像化域の再局在化を促進する。スタック画像を、850nmの励起を用いる二光子システム(Prairie Technologies)の使用によって得る。発光は、外部光電子増倍管(525/70;DLCP 575;607/45nm)によって検出される。
動物に麻酔をかけ、定位固定フレームに固定化した。それぞれの注射において、ビヒクルとして人工脳脊髄液(ACSF)中の10mM UDPまたは他の適切な化合物の1μlを、以下の座標: AP 0.2mm、ML 1mm及びDV 2.2mmを使用して心室内に注射する。
マウスを4%パラホルムアルデヒドで経心的に灌流し、40μmの冠状切片を収集する。切片を、0.3%のH2O2で10分間、遮断溶液で2時間、一次抗体(Chemicon Internationalからのウサギ抗ベータ42、ウサギ抗ベータ40、及びラット抗CD45)を含有する遮断溶液により4℃で48時間、ビオチン化抗体または蛍光標識抗体を含有する遮断溶液により室温で2時間、順次的にインキュベートする。切片を明視野顕微鏡または共焦点顕微鏡により可視化し、光学濃度を、MetaMorphソフトウエアを使用して得る。
1日目に、動物を、キュー及び軽度フットショックの2部パラダイム(30秒音響条件刺激、80dB;2秒ショック刺激、0.5mA)により、合計で7分間にわたって恐怖条件づけ機器により訓練する。文脈的恐怖学習を評価するため、動物を、訓練の24時間後に、訓練の文脈に戻し、凍結挙動を5分間にわたってスコア付けする。凍結挙動を、MotorMonitor(Hamilton Kinder)でモニターし、5秒毎にスコア付けする。
海馬切片(350μm厚)を6月齢PSAPPマウスから調製する。ベースライン応答を10秒毎に得て、入出力(I/O)曲線、ペアパルス修正及びLTPを連続的に測定する。刺激強度を、得られる最大値の30%を与えるレベルに設定する。LTPは、高頻度刺激(HFS、100Hzで100パルス、4回)により、またはシータ・バースト刺激(TBS、5Hzで10バースト、15秒間隔で10回の繰り返し)により誘導される。
PSAPPマウスの血漿における循環サイトカインレベルに対する効果
炎症性サイトカインを、野生型とPS1/APP(アルツハイマーマウスモデル)の両方のマウスのマウス血漿において評価し、循環サイトカインに対する、本明細書に記載されている化合物の腹腔内送達の影響を評価する。1μg/kgの本明細書に記載されている化合物の1日腹腔内注射を、7回マウスに送達する。最終注射の24時間後に、血漿を収集する。野生型、同齢同腹仔及びPSAPPマウス(>6か月齢)を、ビヒクル(リン酸緩衝食塩水)または本化合物を含有するビヒクルのいずれかによって治療する。サイトカインレベルをpg/mlで測定する。
前駆症状PSAPPマウスにおけるアミロイドβ蓄積及び障害に対する効果
この研究では、マウスが前駆症状性である場合、PSAPPマウスの治療から開始する。具体的には、マウスがおよそ3か月齢の時に治療を開始する。PSAPPマウスを、10μg/kgの本明細書に記載されている化合物またはビヒクルの腹腔内注射で毎日100日間にわたって治療する。治療後、マウスを、記憶形成及びプラーク負荷量について恐怖条件づけ課題により評価する。
PSAPPマウスの血漿におけるサイトカインレベルに対する効果
実施例15に記載されている研究の一部として、ビヒクルまたは試験化合物(例えば、本開示の化合物)により治療されたマウスの血漿中の多数のサイトカインのレベルも評価した。実施例15に記載されているように、マウスがおよそ3か月齢の時に治療を開始する。PSAPPマウスを、10μg/kgの試験化合物またはビヒクルの注射で毎日100日間にわたって治療する。治療及び恐怖条件づけ課題実験の後、血漿を、化合物治療PSAPPマウス対ビヒクル治療マウスにおける、循環サイトカインレベルの多重サイトカイン分析のために採取する。サイトカインレベルは、ビーズが、試験される各分析物に特異的な捕獲抗体で標識されている多重系を使用してアッセイされる。各ビーズセットは、特定の捕獲抗体に結合され、異なる捕獲抗体に結合されたビーズと区別することができる。したがって、各分析物のレベルを評価及び識別することができる。例示的なサイトカインにはIL−4、IL−10及びIL−12が含まれる。
PSAPPマウスにおけるアミロイドβ、記憶欠損及び炎症促進性サイトカインレベルに対する効果
この研究では、マウスが前駆症状性である場合にPSAPPマウスの治療を開始する。具体的には、マウスがおよそ3か月齢の時に治療を開始する。PSAPPマウスを、10μg/kgの試験化合物(例えば、本開示の化合物)またはビヒクルの腹腔内注射で毎日100日間にわたって治療する。治療の後、マウスを以下について評価する。循環炎症促進性サイトカインの濃度、アミロイドベータ負荷(例えば、プラーク負荷量)及び恐怖条件づけ課題記憶形成における記憶。最初にマウスを恐怖条件づけ課題実験により評価する。続いて、血漿中の循環サイトカインレベルの多数サイトカイン分析のため、血漿を採取する。最後に、プラーク負荷量をマウスの皮質及び海馬で評価する。
PSAPPマウスにおけるアミロイドβ蓄積及び炎症促進性サイトカインレベルに対する効果
この研究では、マウスが既に症状性になった後でPSAPPマウスの治療を開始する。具体的には、マウスがおよそ6か月齢の時に治療を開始する。PSAPPマウスを、10μg/kgの試験化合物(例えば、本開示の化合物)またはビヒクルの腹腔内注射で毎日7日間にわたって治療する。治療の後、マウスを以下について評価する。循環炎症促進性サイトカインの濃度、アミロイドベータ負荷(例えば、プラーク負荷量)及びプラークのサイズ。血漿中の循環サイトカインレベルの多数サイトカイン分析のため、血漿を採取する。続いて、プラーク負荷量を、マウスの皮質(Aβ40を使用)及び海馬(Aβ42を使用)で評価し、プラークサイズも評価する。
ヒトTHP−1細胞におけるサイトカイン放出に対する効果
単球から誘導されるヒト細胞株であるTHP−細胞を、ビヒクル、P2Y6受容体拮抗薬MRS2578、または試験化合物(例えば、本開示の化合物)によって、単独で、または組み合わせてin vitroで治療する。THP−1細胞を24ウエルプレートに培養培地中4×105細胞/ウエルの密度で24時間接種する。その後、ビヒクル、試験化合物、またはMRS2578(単独または組み合わせ)を培養物に24時間加える。続いて、培養培地を吸引し、多重サイトカイン分析にかける。データを平均+/−標準誤差で表す。MRS2578は、約472の分子量を有し、CAS番号711019−86−2を使用しても記述される。続いてサイトカインの放出を測定する。
Claims (109)
- 式I:
の化合物またはその塩[式中、
Aは、N、O、S、SO、またはSO2から独立して選択される5個までのヘテロ原子を場合により有する、3員〜6員芳香族または非芳香族環であり、前記芳香族または非芳香族環は、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
Lは、
結合、または
1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデン鎖の1つ以上のメチレン単位は、C(O)、C(O)NR5、NR5C(O)、SO、SO2、NR5SO2、SO2NR5、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられており;
Bは、N、O、S、SO、またはSO2から独立して選択される5個までのヘテロ原子を場合により有する、3員〜6員芳香族または非芳香族環であり、前記芳香族または非芳香族環は、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
Xは、
−H、−C(O)R5、−C(O)OR5、−P(O)(OR5)2、
及び
からなる群から選択され;
Yは、結合、または1つ以上のR4で独立して場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり;
Z及びWは、=O、=S、=N(R5)及び=NOR5からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R1は、
−H、ハロゲン、−OR5、−CN、−CF3、−OCF3、及び1つ以上のR7で場合により置換されている(C1〜C6)−脂肪族基であり;
R2及びR3は、−OR5、−SR5、−NR5R6、−OC(O)R5、
−OC(O)NR5R6及び−OC(O)OR5からなる群からそれぞれ独立して選択され;
発生しているR4は、それぞれ、
ハロゲン、−OR5、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R5、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R5)2、−SR5、−SOR5、−SO2R5、−SO2N(R5)2、−SO3R5、−C(O)R5、
−C(O)C(O)R5、−C(O)CH2C(O)R5、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(O)OR5、−C(O)C(O)OR5、
−C(O)C(O)N(R5)2、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−OC(O)N(R5)2、−C(S)N(R5)2、
−(CH2)0−2NHC(O)R5、−N(R5)N(R5)COR5、−N(R5)N(R5)C(O)OR5、
−N(R5)N(R5)CON(R5)2、−N(R5)SO2R5、−N(R5)SO2N(R5)2、−N(R5)C(O)OR5、
−N(R5)C(O)R5、−N(R5)C(S)R5、−N(R5)C(O)N(R5)2、−N(R5)C(S)N(R5)2、
−N(COR5)COR5、−N(OR5)R5、−C(=NH)N(R5)2、−C(O)N(OR5)R5、−C(=NOR5)R5、
−OP(O)(OR5)2、−P(O)(R5)2、−P(O)(OR5)2、または−P(O)(H)(OR5)から独立して選択され;
発生しているR5は、それぞれ、
H−、
(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−
3員〜10員ヘテロシクリル−、
(3員〜10員ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員ヘテロアリール−及び
5員〜10員ヘテロアリール−(C1〜C12)脂肪族−からなる群から独立して選択され:
ここで、2つのR5基は、同じ原子に結合して、N、O、S、SO、またはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員〜10員の芳香族または非芳香族環を場合により形成し、この環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員ヘテロシクリルに場合により縮合しており;
ここで、R5基は、それぞれ、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
発生しているR6は、それぞれ、
−R5、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2及び−S(O)2R5からなる群から独立して選択され;
発生しているR7は、それぞれ、
ハロゲン、−OR8、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R8、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R8)2、−SR8、−SOR8、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−SO3R8、−C(O)R8、
−C(O)C(O)R8、−C(O)CH2C(O)R8、−C(S)R8、−C(S)OR8、−C(O)OR8、−C(O)C(O)OR8、
−C(O)C(O)N(R8)2、−OC(O)R8、−C(O)N(R8)2、−OC(O)N(R8)2、−C(S)N(R8)2、
−(CH2)0−2NHC(O)R8、−N(R8)N(R8)COR8、−N(R8)N(R8)C(O)OR8、
−N(R8)N(R8)CON(R8)2、−N(R8)SO2R8、−N(R8)SO2N(R8)2、−N(R8)C(O)OR8、
−N(R8)C(O)R8、−N(R8)C(S)R8、−N(R8)C(O)N(R8)2、−N(R8)C(S)N(R8)2、−N(COR8)COR8、
−N(OR8)R8、−C(=NH)N(R8)2、−C(O)N(OR8)R8、−C(=NOR8)R8、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(R8)2、−P(O)(OR8)2、または−P(O)(H)(OR8)から独立して選択され;
発生しているR8は、それぞれ、
H−または(C1〜C16)−脂肪族−から独立して選択される]。 - Xが、−H、−P(O)(OR5)2、
、または
である、請求項1に記載の化合物。 - Xが−Hである、請求項1または2に記載の化合物。
- Xが
である、請求項1または2に記載の化合物。 - Xが
である、請求項4に記載の化合物。 - Aが、N、O、またはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員または6員芳香族環であり、前記芳香族環が、1つ以上のR7で独立して場合により置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、
からなる群から選択され、
Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR7で場合により更に置換されている、請求項6に記載の化合物。 - Aが、
からなる群から選択され、Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR7で場合により更に置換されている、請求項7に記載の化合物。 - Aが、1つ以上のR7で場合により更に置換されているピリジルである、請求項8に記載の化合物。
- Aが1〜4つのR7で場合により置換されており、発生しているR7は、それぞれ、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−C1〜C4脂肪族及び−O(C1〜C4脂肪族)からなる群から独立して選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが結合である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、C(O)、C(O)NR5、NR5C(O)、SO、SO2、NR5SO2、SO2NR5、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが、1つ、または2つのR4で場合により置換されているC1−アルキリデン基である、請求項12に記載の化合物。
- Lが−CH2−である、請求項13に記載の化合物。
- Lが、1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられている、請求項12に記載の化合物。
- Lが、1、2、または3つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C3アルキリデン鎖であり、1つ、または2つのメチレン単位が、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられている、請求項15に記載の化合物。
- Lが、−O−、−S−、または−NR5−である、請求項16に記載の化合物。
- Bが、N、O、またはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員または6員芳香族環であり、前記芳香族環が、1つ以上のR7で独立して場合により置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、
からなる群から選択され、
Lが、B環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Bが、1つ以上のR7で場合により更に置換されている、請求項18に記載の化合物。 - Bが、1つ以上のR7で場合により置換されているフェニルである、請求項19に記載の化合物。
- Bが、1つ以上のR7で場合により置換されているピリジルである、請求項19に記載の化合物。
- Bが、N、O、S、SO、またはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員または6員非芳香族環であり、前記非芳香族環が、1つ以上のR7で独立して場合により置換されている、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、
からなる群から選択され、
Lが、B環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Bが、1つ以上のR7で場合により更に置換されている、請求項22に記載の化合物。 - Bが、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Bが1つ以上のR7で場合により置換されている、請求項23に記載の化合物。
- Bが1〜4つのR7で場合により置換されており、発生しているR7は、それぞれ、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−C1〜C4脂肪族、−O(C1〜C4脂肪族)及び−NH2からなる群から独立して選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、または−CF3である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が−Hである、請求項26に記載の化合物。
- Zが、=Oまたは=Sである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが=Oである、請求項28に記載の化合物。
- Wが、=Oまたは=Sである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが=Oである、請求項30に記載の化合物。
- Yが、1つ以上のR4で場合により置換されているC1−脂肪族基である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−CH2−である、請求項32に記載の化合物。
- Yが、1つ以上のR4で場合により置換されているC2−脂肪族基である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−CH2−C(R4)2−である、請求項34に記載の化合物。
- Yが−CH2−CH2−である、請求項35に記載の化合物。
- 発生しているR4が、それぞれハロゲンから選択される、請求項35に記載の化合物。
- R4が−Fである、請求項37に記載の化合物。
- 発生しているR4が、それぞれ(C1〜C3)−脂肪族基から選択される、請求項35に記載の化合物。
- 発生しているR4が、それぞれ−CH3である、請求項39に記載の化合物。
- R2が−OR5である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が−OHである、請求項41に記載の化合物。
- R3が−OR5である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が−OHである、請求項43に記載の化合物。
- Yが、1つ以上のR4で場合により置換されているC1−またはC2−脂肪族基であり;
Xが、−Hまたは
であり;
Zが、=Oであり;
Wが、=Oであり;
R1が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF3からなる群から選択され;
Aが、
からなる群から選択され、
Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR7で場合により更に置換されており;
Lが、結合、または1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられており;
Bが、N、O、もしくはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員もしくは6員芳香族環、またはBが、N、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員〜6員非芳香族環であり、Bが、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
R2及びR3が、それぞれ独立して−OR5であり、好ましくはR2及びR3が、それぞれ独立して−OHである
請求項1に記載の化合物。 - Yが、1つ以上のR4で場合により置換されているC1−またはC2−脂肪族基であり;
Xが、−Hまたは
であり;
Zが、=Oであり;
Wが、=Oであり;
R1が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF3からなる群から選択され;
Aが、
(例えば、ピリジル)からなる群から選択され、Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR7で場合により更に置換されており;
Lが、結合、または1、2、または3つのR4で場合により置換されているC1〜C3アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられており;
Bが、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Bが、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
R2及びR3が、それぞれ独立して−OHである
請求項45に記載の化合物。 - 前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
- 炎症状態を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記炎症状態が、自己免疫性状態、リウマチ様状態、皮膚の炎症状態、腸の炎症状態、関節の炎症状態、眼の炎症状態、肺の炎症状態、腎臓の炎症状態、アレルギー反応により引き起こされる炎症状態、または感染性病原体により引き起こされる炎症状態のいずれか1つから選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記炎症状態が、インターロイキンレベルの上昇によって全体的または部分的に媒介される、請求項53または54に記載の方法。
- 前記炎症状態が、神経系または神経変性状態ではない、請求項53〜55のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が、1つ以上のインターロイキンレベルを減少することを含む請求項53〜56のいずれかに記載の方法。
- 炎症状態を有する対象の血漿においてサイトカインレベルを減少する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記炎症状態が、自己免疫性状態、肺の炎症状態、関節の炎症状態、結合組織の炎症状態、腸の炎症状態、腎臓の炎症状態、肝臓の炎症状態、皮膚の炎症状態、血管系の炎症状態、心臓の炎症状態、IgE抗体により引き起こされる炎症状態、またはアレルギー反応のうちの1つ以上である、請求項53または58に記載の方法。
- 前記炎症状態が子宮内膜症である、請求項53または58に記載の方法。
- 前記炎症状態が自己免疫疾患である、請求項59に記載の方法。
- 前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、または若年性関節リウマチである、請求項53〜58のいずれかに記載の方法。
- 前記炎症状態が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎である、請求項58に記載の方法。
- 前記炎症状態がアテローム性動脈硬化症である、請求項53〜58のいずれかに記載の方法。
- 前記炎症状態が、IL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項53〜64のいずれかに記載の方法。
- 前記炎症状態が、IL−12の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項65に記載の方法。
- 前記方法が、以下のサイトカイン:IL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上の血漿レベルを減少することを含む、請求項53〜66のいずれかに記載の方法。
- 前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬性リウマチ、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、または過敏性腸症候群である、請求呼応65〜67のいずれかに記載の方法。
- 前記炎症状態が、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bの血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項53〜68のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が、以下のサイトカイン、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bのうちの1つ以上の血漿レベルを減少することを含む、請求項69に記載の方法。
- 前記状態が、腹膜腔における1つ以上の炎症促進性サイトカインのレベルの増加によって特徴付けられる、請求項60に記載の方法。
- 炎症状態を有する対象の血漿においてIL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上のレベルを減少する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 炎症状態を有する対象の血漿においてIL−4、IL−10、IL−12、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bのうちの1つ以上のレベルを減少する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記炎症状態が、アルツハイマー病以外のものである、及び/または前記対象が、アルツハイマー病の治療を必要としない対象である、請求項72または73に記載の方法。
- 前記方法が、IL−12のレベルを減少することを含む、請求項72または73に記載の方法。
- 前記方法が、IL−4、IL−10及びIL−12のレベルを減少することを含む、請求項72または73に記載の方法。
- 前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬、乾癬性リウマチ、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸症候群、クローン病及び潰瘍性大腸炎である、請求項72〜76のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が全身的免疫抑制をもたらさない、請求項53〜77のいずれかに記載の方法。
- 緑内障を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 眼圧を必要性のある対象において減少する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 子宮内膜症を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 子宮内膜症を有する対象の腹膜腔において炎症促進性サイトカインレベルを減少する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 神経変性疾患を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害(MCI)、ハンチントン病、多発性硬化症及び脳血管発作からなる群から選択される、請求項83に記載の方法。
- 外傷性脳傷害を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 疼痛を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記疼痛が、骨格筋痛、線維筋痛、筋筋膜痛、月経の疼痛、変形性関節症の疼痛、関節リウマチの疼痛、胃腸炎の疼痛、心筋炎の疼痛、多発性硬化症の疼痛、神経炎の疼痛、AIDSの疼痛、化学療法の疼痛、腫瘍痛、頭痛、CPS、中枢性疼痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛、幻肢痛、顎関節障害、神経傷害、片頭痛、ヘルペス後神経痛、神経系の傷害、切断感染、代謝障害または変性疾患の結果もたらされる神経障害性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏症またはアルコール中毒に関連する神経障害性疼痛、傷害後の急性疼痛、術後痛、急性痛風時の疼痛、または手術時の疼痛から選択される、請求項86に記載の方法。
- ダウン症候群(DS)を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物が、局所、経肺、内部局所、皮内、静脈内、皮下、鼻腔内、上皮、眼内、経口、脳室内及び髄腔内からなる群から選択される経路によって投与される、請求項53〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 治療が、認知機能を改善すること、認知低下を予防もしくは遅延すること、記憶及び/または学習を改善すること、アミロイドプラーク負荷量を減少すること、シナプス可塑性を増加すること、海馬の長期増強を改善すること、またはベータアミロイドのクリアランスを増強することの1つ以上から選択される有益な作用を提供することを含む、請求項82〜85または88のいずれか1項に記載の方法。
- 認知機能を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 認知機能を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の認知機能を改善するのに有効な量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
- 認知傷害を必要性のある患者において減少または遅延する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 認知傷害を必要性のある患者において減少または遅延する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の認知傷害を減少または遅延するのに有効な量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
- 海馬の長期増強を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 海馬の長期増強を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の海馬の長期増強を改善するのに有効な量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
- ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
- ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者が外傷性脳傷害を有し、有効量の請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者が外傷性脳傷害を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
- ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がダウン症候群を有し、有効量の請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がダウン症候群を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
- 眼圧を必要性のある対象において減少する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記必要性のある対象が緑内障または高眼圧症を有する、前記方法。
- 眼圧を必要性のある患者において減少する方法であって、前記必要性のある患者が緑内障または高眼圧症を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の眼圧を減少するのに有効な量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
- パーキンソン病を必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 必要性のある対象においてアルファ−シヌクレインのクリアランスを増強する、または蓄積を減少する方法であって、治療有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記必要性のある対象がパーキンソン病またはレビー小体病を有する、前記方法。
- 細胞においてP2Y6受容体を作動させる方法であって、前記細胞を請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項1〜52のいずれか1項に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、前記方法。
- アルツハイマー病を必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または請求項52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組成物が経口投与用であり、投与が前記組成物の経口送達を含む、請求項53〜106または108のいずれか1項に記載の方法。
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