JP2019529472A5 - - Google Patents
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本開示は、本明細書に記載されている態様及び/または実施形態のいずれかの組み合わせを考慮する。例えば、本明細書に記載されているP2Y6調節化合物(例えば、P2Y6受容体活性を調節する化合物)のいずれかなどの、本明細書に記載されている化合物のいずれかを、必要性のある対象に有効量を投与することなどによって、本明細書に記載されている状態のいずれかの治療に使用することができる。本明細書に記載されている化合物のいずれかを、本明細書に記載されている状態のいずれかを治療する、または、いずれかの治療における医薬の製造に使用することができる。同様に、本明細書に記載されている化合物のいずれかを、薬学的組成物などの組成物として提供することができ、そのような組成物(例えば、薬学的組成物)の任意のものを、本明細書に記載されている状態のいずれかを治療するための、または、いずれかの治療における医薬の製造に使用することができる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式I:
の化合物またはその塩[式中、
Aは、N、O、S、SO、またはSO 2 から独立して選択される5個までのヘテロ原子を場合により有する、3員〜6員芳香族または非芳香族環であり、前記芳香族または非芳香族環は、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されており;
Lは、
結合、または
1つ以上のR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 5 アルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデン鎖の1つ以上のメチレン単位は、C(O)、C(O)NR 5 、NR 5 C(O)、SO、SO 2 、NR 5 SO 2 、SO 2 NR 5 、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置き換えられており;
Bは、N、O、S、SO、またはSO 2 から独立して選択される5個までのヘテロ原子を場合により有する、3員〜6員芳香族または非芳香族環であり、前記芳香族または非芳香族環は、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されており;
Xは、
−H、−C(O)R 5 、−C(O)OR 5 、−P(O)(OR 5 ) 2 、
及び
からなる群から選択され;
Yは、結合、または1つ以上のR 4 で独立して場合により置換されているC 1 〜C 5 アルキリデン鎖であり;
Z及びWは、=O、=S、=N(R 5 )及び=NOR 5 からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R 1 は、
−H、ハロゲン、−OR 5 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、及び1つ以上のR 7 で場合により置換されている(C1〜C6)−脂肪族基であり;
R 2 及びR 3 は、−OR 5 、−SR 5 、−NR 5 R 6 、−OC(O)R 5 、
−OC(O)NR 5 R 6 及び−OC(O)OR 5 からなる群からそれぞれ独立して選択され;
発生しているR 4 は、それぞれ、
ハロゲン、−OR 5 、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−R 5 、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R 5 ) 2 、−SR 5 、−SOR 5 、−SO 2 R 5 、−SO 2 N(R 5 ) 2 、−SO 3 R 5 、−C(O)R 5 、
−C(O)C(O)R 5 、−C(O)CH 2 C(O)R 5 、−C(S)R 5 、−C(S)OR 5 、−C(O)OR 5 、−C(O)C(O)OR 5 、
−C(O)C(O)N(R 5 ) 2 、−OC(O)R 5 、−C(O)N(R 5 ) 2 、−O
C(O)N(R 5 ) 2 、−C(S)N(R 5 ) 2 、
−(CH 2 ) 0−2 NHC(O)R 5 、−N(R 5 )N(R 5 )COR 5 、−N(R 5 )N(R 5 )C(O)OR 5 、
−N(R 5 )N(R 5 )CON(R 5 ) 2 、−N(R 5 )SO 2 R 5 、−N(R 5 )SO 2 N(R 5 ) 2 、−N(R 5 )C(O)OR 5 、
−N(R 5 )C(O)R 5 、−N(R 5 )C(S)R 5 、−N(R 5 )C(O)N(R 5 ) 2 、−N(R 5 )C(S)N(R 5 ) 2 、
−N(COR 5 )COR 5 、−N(OR 5 )R 5 、−C(=NH)N(R 5 ) 2 、−C(O)N(OR 5 )R 5 、−C(=NOR 5 )R 5 、
−OP(O)(OR 5 ) 2 、−P(O)(R 5 ) 2 、−P(O)(OR 5 ) 2 、または−P(O)(H)(OR 5 )から独立して選択され;
発生しているR 5 は、それぞれ、
H−、
(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−
3員〜10員ヘテロシクリル−、
(3員〜10員ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員ヘテロアリール−及び
5員〜10員ヘテロアリール−(C1〜C12)脂肪族−からなる群から独立して選択され:
ここで、2つのR 5 基は、同じ原子に結合して、N、O、S、SO、またはSO 2 から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員〜10員の芳香族または非芳香族環を場合により形成し、この環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員ヘテロシクリルに場合により縮合しており;
ここで、R 5 基は、それぞれ、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されており;
発生しているR 6 は、それぞれ、
−R 5 、−C(O)R 5 、−C(O)OR 5 、−C(O)N(R 5 ) 2 及び−S(O) 2 R 5 からなる群から独立して選択され;
発生しているR 7 は、それぞれ、
ハロゲン、−OR 8 、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−R 8 、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R 8 ) 2 、−SR 8 、−SOR 8 、−SO 2 R 8 、−SO 2 N(R 8 ) 2 、−SO 3 R 8 、−C(O)R 8 、
−C(O)C(O)R 8 、−C(O)CH 2 C(O)R 8 、−C(S)R 8 、−C(S)OR 8 、−C(O)OR 8 、−C(O)C(O)OR 8 、
−C(O)C(O)N(R 8 ) 2 、−OC(O)R 8 、−C(O)N(R 8 ) 2 、−
OC(O)N(R 8 ) 2 、−C(S)N(R 8 ) 2 、
−(CH 2 ) 0−2 NHC(O)R 8 、−N(R 8 )N(R 8 )COR 8 、−N(R 8 )N(R 8 )C(O)OR 8 、
−N(R 8 )N(R 8 )CON(R 8 ) 2 、−N(R 8 )SO 2 R 8 、−N(R 8 )SO 2 N(R 8 ) 2 、−N(R 8 )C(O)OR 8 、
−N(R 8 )C(O)R 8 、−N(R 8 )C(S)R 8 、−N(R 8 )C(O)N(R 8 ) 2 、−N(R 8 )C(S)N(R 8 ) 2 、−N(COR 8 )COR 8 、
−N(OR 8 )R8、−C(=NH)N(R 8 ) 2 、−C(O)N(OR 8 )R 8 、−C(=NOR 8 )R 8 、−OP(O)(OR 8 ) 2 、−P(O)(R 8 ) 2 、−P(O)(OR 8 ) 2 、または−P(O)(H)(OR 8 )から独立して選択され;
発生しているR 8 は、それぞれ、
H−または(C1〜C16)−脂肪族−から独立して選択される]。
(項目2)
Xが、−H、−P(O)(OR 5 ) 2 、
、または
である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Xが−Hである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Xが
である、項目1または2に記載の化合物。
(項目5)
Xが
である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Aが、N、O、またはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員または6員芳香族環であり、前記芳香族環が、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されている、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
Aが、
からなる群から選択され、
Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されている、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Aが、
からなる群から選択され、Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されている、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Aが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されているピリジルである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Aが1〜4つのR 7 で場合により置換されており、発生しているR 7 は、それぞれ、ハロゲン、−CF 3 、−OCF 3 、−C1〜C4脂肪族及び−O(C1〜C4脂肪族)からなる群から独立して選択される、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
Lが結合である、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
Lが1つ以上のR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 5 アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、C(O)、C(O)NR 5 、NR 5 C(O)、SO、SO 2 、NR 5 SO 2 、SO 2 NR 5 、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置き換えられている、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Lが、1つ、または2つのR 4 で場合により置換されているC1−アルキリデン基である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Lが−CH 2 −である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Lが、1つ以上のR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 5 アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置き換えられている、項目12に記載の化合物。
(項目16)
Lが、1、2、または3つ以上のR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 3 アルキリデン鎖であり、1つ、または2つのメチレン単位が、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置き換えられている、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Lが、−O−、−S−、または−NR 5 −である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Bが、N、O、またはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員または6員芳香族環であり、前記芳香族環が、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されている、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
Bが、
からなる群から選択され、
Lが、B環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Bが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されている、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Bが、1つ以上のR 7 で場合により置換されているフェニルである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
Bが、1つ以上のR 7 で場合により置換されているピリジルである、項目19に記載の化合物。
(項目22)
Bが、N、O、S、SO、またはSO 2 から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員または6員非芳香族環であり、前記非芳香族環が、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されている、項目1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
Bが、
からなる群から選択され、
Lが、B環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Bが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されている、項目22に記載の化合物。
(項目24)
Bが、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Bが1つ以上のR 7 で場合により置換されている、項目23に記載の化合物。
(項目25)
Bが1〜4つのR 7 で場合により置換されており、発生しているR 7 は、それぞれ、ハロゲン、−CF 3 、−OCF 3 、−C1〜C4脂肪族、−O(C1〜C4脂肪族)及び−NH 2 からなる群から独立して選択される、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R 1 が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、または−CF 3 である、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R 1 が−Hである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
Zが、=Oまたは=Sである、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
Zが=Oである、項目28に記載の化合物。
(項目30)
Wが、=Oまたは=Sである、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
Wが=Oである、項目30に記載の化合物。
(項目32)
Yが、1つ以上のR 4 で場合により置換されているC1−脂肪族基である、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
Yが−CH 2 −である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
Yが、1つ以上のR 4 で場合により置換されているC2−脂肪族基である、項目1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
Yが−CH 2 −C(R 4 ) 2 −である、項目34に記載の化合物。
(項目36)
Yが−CH 2 −CH 2 −である、項目35に記載の化合物。
(項目37)
発生しているR 4 が、それぞれハロゲンから選択される、項目35に記載の化合物。
(項目38)
R 4 が−Fである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
発生しているR 4 が、それぞれ(C1〜C3)−脂肪族基から選択される、項目35に記載の化合物。
(項目40)
発生しているR 4 が、それぞれ−CH 3 である、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R 2 が−OR 5 である、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
R 2 が−OHである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R 3 が−OR 5 である、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
R 3 が−OHである、項目43に記載の化合物。
(項目45)
Yが、1つ以上のR 4 で場合により置換されているC1−またはC2−脂肪族基であり;
Xが、−Hまたは
であり;
Zが、=Oであり;
Wが、=Oであり;
R 1 が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF 3 からなる群から選択され;
Aが、
からなる群から選択され、
Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されており;
Lが、結合、または1つ以上のR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 5 アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置
き換えられており;
Bが、N、O、もしくはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員もしくは6員芳香族環、またはBが、N、O、S、SO、もしくはSO 2 から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員〜6員非芳香族環であり、Bが、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されており;
R 2 及びR 3 が、それぞれ独立して−OR 5 であり、好ましくはR 2 及びR 3 が、それぞれ独立して−OHである項目1に記載の化合物。
(項目46)
Yが、1つ以上のR 4 で場合により置換されているC1−またはC2−脂肪族基であり;
Xが、−Hまたは
であり;
Zが、=Oであり;
Wが、=Oであり;
R 1 が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF 3 からなる群から選択され;
Aが、
(例えば、ピリジル)からなる群から選択され、Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されており;
Lが、結合、または1、2、または3つのR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 3 アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置き換えられており;
Bが、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Bが、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されており;
R 2 及びR 3 が、それぞれ独立して−OHである
項目45に記載の化合物。
(項目47)
前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目48)
前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目49)
前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目50)
前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目51)
前記化合物が
またはその薬学的に許容される塩である、項目1に記載の化合物。
(項目52)
項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
(項目53)
炎症状態を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目54)
前記炎症状態が、自己免疫性状態、リウマチ様状態、皮膚の炎症状態、腸の炎症状態、関節の炎症状態、眼の炎症状態、肺の炎症状態、腎臓の炎症状態、アレルギー反応により引き起こされる炎症状態、または感染性病原体により引き起こされる炎症状態のいずれか1つから選択される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記炎症状態が、インターロイキンレベルの上昇によって全体的または部分的に媒介される、項目53または54に記載の方法。
(項目56)
前記炎症状態が、神経系または神経変性状態ではない、項目53〜55のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記方法が、1つ以上のインターロイキンレベルを減少することを含む項目53〜56のいずれかに記載の方法。
(項目58)
炎症状態を有する対象の血漿においてサイトカインレベルを減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目59)
前記炎症状態が、自己免疫性状態、肺の炎症状態、関節の炎症状態、結合組織の炎症状態、腸の炎症状態、腎臓の炎症状態、肝臓の炎症状態、皮膚の炎症状態、血管系の炎症状態、心臓の炎症状態、IgE抗体により引き起こされる炎症状態、またはアレルギー反応のうちの1つ以上である、項目53または58に記載の方法。
(項目60)
前記炎症状態が子宮内膜症である、項目53または58に記載の方法。
(項目61)
前記炎症状態が自己免疫疾患である、項目59に記載の方法。
(項目62)
前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、または若年性関節リウマチである、項目53〜58のいずれかに記載の方法。
(項目63)
前記炎症状態が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎である、項目58に記載の方法。
(項目64)
前記炎症状態がアテローム性動脈硬化症である、項目53〜58のいずれかに記載の方法。
(項目65)
前記炎症状態が、IL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、項目53〜64のいずれかに記載の方法。
(項目66)
前記炎症状態が、IL−12の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記方法が、以下のサイトカイン:IL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上の血漿レベルを減少することを含む、項目53〜66のいずれかに記載の方法。
(項目68)
前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬性リウマチ、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、または過敏性腸症候群である、項目65〜67のいずれかに記載の方法。
(項目69)
前記炎症状態が、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bの血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、項目53〜68のいずれかに記載の方法。
(項目70)
前記方法が、以下のサイトカイン、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bのうちの1つ以上の血漿レベルを減少することを含む、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記状態が、腹膜腔における1つ以上の炎症促進性サイトカインのレベルの増加によって特徴付けられる、項目60に記載の方法。
(項目72)
炎症状態を有する対象の血漿においてIL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上のレベルを減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目73)
炎症状態を有する対象の血漿においてIL−4、IL−10、IL−12、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bのうちの1つ以上のレベルを減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目74)
前記炎症状態が、アルツハイマー病以外のものである、及び/または前記対象が、アルツハイマー病の治療を必要としない対象である、項目72または73に記載の方法。
(項目75)
前記方法が、IL−12のレベルを減少することを含む、項目72または73に記載の方法。
(項目76)
前記方法が、IL−4、IL−10及びIL−12のレベルを減少することを含む、項目72または73に記載の方法。
(項目77)
前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬、乾癬性リウマチ、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸症候群、クローン病及び潰瘍性大腸炎である、項目72〜76のいずれかに記載の方法。
(項目78)
前記方法が全身的免疫抑制をもたらさない、項目53〜77のいずれかに記載の方法。
(項目79)
緑内障を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目80)
眼圧を必要性のある対象において減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目81)
子宮内膜症を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目82)
子宮内膜症を有する対象の腹膜腔において炎症促進性サイトカインレベルを減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目83)
神経変性疾患を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目84)
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害(MCI)、ハンチントン病、多発性硬化症及び脳血管発作からなる群から選択される、項目83に記載の方法。
(項目85)
外傷性脳傷害を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目86)
疼痛を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目87)
前記疼痛が、骨格筋痛、線維筋痛、筋筋膜痛、月経の疼痛、変形性関節症の疼痛、関節リウマチの疼痛、胃腸炎の疼痛、心筋炎の疼痛、多発性硬化症の疼痛、神経炎の疼痛、AIDSの疼痛、化学療法の疼痛、腫瘍痛、頭痛、CPS、中枢性疼痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛、幻肢痛、顎関節障害、神経傷害、片頭痛、ヘルペス後神経痛、神経系の傷害、切断感染、代謝障害または変性疾患の結果もたらされる神経障害性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏症またはアルコール中毒に関連する神経障害性疼痛、傷害後の急性疼痛、術後痛、急性痛風時の疼痛、または手術時の疼痛から選択される、項目86に記載の方法。
(項目88)
ダウン症候群(DS)を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目89)
前記化合物が、局所、経肺、内部局所、皮内、静脈内、皮下、鼻腔内、上皮、眼内、経口、脳室内及び髄腔内からなる群から選択される経路によって投与される、項目53〜88のいずれか1項に記載の方法。
(項目90)
治療が、認知機能を改善すること、認知低下を予防もしくは遅延すること、記憶及び/または学習を改善すること、アミロイドプラーク負荷量を減少すること、シナプス可塑性を増加すること、海馬の長期増強を改善すること、またはベータアミロイドのクリアランスを増強することの1つ以上から選択される有益な作用を提供することを含む、項目82〜85または88のいずれか1項に記載の方法。
(項目91)
認知機能を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目92)
認知機能を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の認知機能を改善するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目93)
認知傷害を必要性のある患者において減少または遅延する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目94)
認知傷害を必要性のある患者において減少または遅延する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の認知傷害を減少または遅延するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目95)
海馬の長期増強を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目96)
海馬の長期増強を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の海馬の長期増強を改善するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目97)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目98)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の項目1
〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目99)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者が外傷性脳傷害を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目100)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者が外傷性脳傷害を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目101)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がダウン症候群を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目102)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がダウン症候群を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目103)
眼圧を必要性のある対象において減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記必要性のある対象が緑内障または高眼圧症を有する、前記方法。
(項目104)
眼圧を必要性のある患者において減少する方法であって、前記必要性のある患者が緑内障または高眼圧症を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の眼圧を減少するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目105)
パーキンソン病を必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目106)
必要性のある対象においてアルファ−シヌクレインのクリアランスを増強する、または蓄積を減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記必要性のある対象がパーキンソン病またはレビー小体病を有する、前記方法。
(項目107)
細胞においてP 2 Y 6 受容体を作動させる方法であって、前記細胞を項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目1〜52のいずれか1項に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、前記方法。
(項目108)
アルツハイマー病を必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目109)
前記組成物が経口投与用であり、投与が前記組成物の経口送達を含む、項目53〜106または108のいずれか1項に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式I:
の化合物またはその塩[式中、
Aは、N、O、S、SO、またはSO 2 から独立して選択される5個までのヘテロ原子を場合により有する、3員〜6員芳香族または非芳香族環であり、前記芳香族または非芳香族環は、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されており;
Lは、
結合、または
1つ以上のR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 5 アルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデン鎖の1つ以上のメチレン単位は、C(O)、C(O)NR 5 、NR 5 C(O)、SO、SO 2 、NR 5 SO 2 、SO 2 NR 5 、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置き換えられており;
Bは、N、O、S、SO、またはSO 2 から独立して選択される5個までのヘテロ原子を場合により有する、3員〜6員芳香族または非芳香族環であり、前記芳香族または非芳香族環は、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されており;
Xは、
−H、−C(O)R 5 、−C(O)OR 5 、−P(O)(OR 5 ) 2 、
及び
からなる群から選択され;
Yは、結合、または1つ以上のR 4 で独立して場合により置換されているC 1 〜C 5 アルキリデン鎖であり;
Z及びWは、=O、=S、=N(R 5 )及び=NOR 5 からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R 1 は、
−H、ハロゲン、−OR 5 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、及び1つ以上のR 7 で場合により置換されている(C1〜C6)−脂肪族基であり;
R 2 及びR 3 は、−OR 5 、−SR 5 、−NR 5 R 6 、−OC(O)R 5 、
−OC(O)NR 5 R 6 及び−OC(O)OR 5 からなる群からそれぞれ独立して選択され;
発生しているR 4 は、それぞれ、
ハロゲン、−OR 5 、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−R 5 、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R 5 ) 2 、−SR 5 、−SOR 5 、−SO 2 R 5 、−SO 2 N(R 5 ) 2 、−SO 3 R 5 、−C(O)R 5 、
−C(O)C(O)R 5 、−C(O)CH 2 C(O)R 5 、−C(S)R 5 、−C(S)OR 5 、−C(O)OR 5 、−C(O)C(O)OR 5 、
−C(O)C(O)N(R 5 ) 2 、−OC(O)R 5 、−C(O)N(R 5 ) 2 、−O
C(O)N(R 5 ) 2 、−C(S)N(R 5 ) 2 、
−(CH 2 ) 0−2 NHC(O)R 5 、−N(R 5 )N(R 5 )COR 5 、−N(R 5 )N(R 5 )C(O)OR 5 、
−N(R 5 )N(R 5 )CON(R 5 ) 2 、−N(R 5 )SO 2 R 5 、−N(R 5 )SO 2 N(R 5 ) 2 、−N(R 5 )C(O)OR 5 、
−N(R 5 )C(O)R 5 、−N(R 5 )C(S)R 5 、−N(R 5 )C(O)N(R 5 ) 2 、−N(R 5 )C(S)N(R 5 ) 2 、
−N(COR 5 )COR 5 、−N(OR 5 )R 5 、−C(=NH)N(R 5 ) 2 、−C(O)N(OR 5 )R 5 、−C(=NOR 5 )R 5 、
−OP(O)(OR 5 ) 2 、−P(O)(R 5 ) 2 、−P(O)(OR 5 ) 2 、または−P(O)(H)(OR 5 )から独立して選択され;
発生しているR 5 は、それぞれ、
H−、
(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−
3員〜10員ヘテロシクリル−、
(3員〜10員ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員ヘテロアリール−及び
5員〜10員ヘテロアリール−(C1〜C12)脂肪族−からなる群から独立して選択され:
ここで、2つのR 5 基は、同じ原子に結合して、N、O、S、SO、またはSO 2 から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員〜10員の芳香族または非芳香族環を場合により形成し、この環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員ヘテロシクリルに場合により縮合しており;
ここで、R 5 基は、それぞれ、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されており;
発生しているR 6 は、それぞれ、
−R 5 、−C(O)R 5 、−C(O)OR 5 、−C(O)N(R 5 ) 2 及び−S(O) 2 R 5 からなる群から独立して選択され;
発生しているR 7 は、それぞれ、
ハロゲン、−OR 8 、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−R 8 、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R 8 ) 2 、−SR 8 、−SOR 8 、−SO 2 R 8 、−SO 2 N(R 8 ) 2 、−SO 3 R 8 、−C(O)R 8 、
−C(O)C(O)R 8 、−C(O)CH 2 C(O)R 8 、−C(S)R 8 、−C(S)OR 8 、−C(O)OR 8 、−C(O)C(O)OR 8 、
−C(O)C(O)N(R 8 ) 2 、−OC(O)R 8 、−C(O)N(R 8 ) 2 、−
OC(O)N(R 8 ) 2 、−C(S)N(R 8 ) 2 、
−(CH 2 ) 0−2 NHC(O)R 8 、−N(R 8 )N(R 8 )COR 8 、−N(R 8 )N(R 8 )C(O)OR 8 、
−N(R 8 )N(R 8 )CON(R 8 ) 2 、−N(R 8 )SO 2 R 8 、−N(R 8 )SO 2 N(R 8 ) 2 、−N(R 8 )C(O)OR 8 、
−N(R 8 )C(O)R 8 、−N(R 8 )C(S)R 8 、−N(R 8 )C(O)N(R 8 ) 2 、−N(R 8 )C(S)N(R 8 ) 2 、−N(COR 8 )COR 8 、
−N(OR 8 )R8、−C(=NH)N(R 8 ) 2 、−C(O)N(OR 8 )R 8 、−C(=NOR 8 )R 8 、−OP(O)(OR 8 ) 2 、−P(O)(R 8 ) 2 、−P(O)(OR 8 ) 2 、または−P(O)(H)(OR 8 )から独立して選択され;
発生しているR 8 は、それぞれ、
H−または(C1〜C16)−脂肪族−から独立して選択される]。
(項目2)
Xが、−H、−P(O)(OR 5 ) 2 、
、または
である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Xが−Hである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Xが
である、項目1または2に記載の化合物。
(項目5)
Xが
である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Aが、N、O、またはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員または6員芳香族環であり、前記芳香族環が、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されている、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
Aが、
からなる群から選択され、
Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されている、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Aが、
からなる群から選択され、Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されている、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Aが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されているピリジルである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Aが1〜4つのR 7 で場合により置換されており、発生しているR 7 は、それぞれ、ハロゲン、−CF 3 、−OCF 3 、−C1〜C4脂肪族及び−O(C1〜C4脂肪族)からなる群から独立して選択される、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
Lが結合である、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
Lが1つ以上のR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 5 アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、C(O)、C(O)NR 5 、NR 5 C(O)、SO、SO 2 、NR 5 SO 2 、SO 2 NR 5 、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置き換えられている、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Lが、1つ、または2つのR 4 で場合により置換されているC1−アルキリデン基である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Lが−CH 2 −である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Lが、1つ以上のR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 5 アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置き換えられている、項目12に記載の化合物。
(項目16)
Lが、1、2、または3つ以上のR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 3 アルキリデン鎖であり、1つ、または2つのメチレン単位が、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置き換えられている、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Lが、−O−、−S−、または−NR 5 −である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Bが、N、O、またはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員または6員芳香族環であり、前記芳香族環が、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されている、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
Bが、
からなる群から選択され、
Lが、B環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Bが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されている、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Bが、1つ以上のR 7 で場合により置換されているフェニルである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
Bが、1つ以上のR 7 で場合により置換されているピリジルである、項目19に記載の化合物。
(項目22)
Bが、N、O、S、SO、またはSO 2 から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員または6員非芳香族環であり、前記非芳香族環が、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されている、項目1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
Bが、
からなる群から選択され、
Lが、B環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Bが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されている、項目22に記載の化合物。
(項目24)
Bが、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Bが1つ以上のR 7 で場合により置換されている、項目23に記載の化合物。
(項目25)
Bが1〜4つのR 7 で場合により置換されており、発生しているR 7 は、それぞれ、ハロゲン、−CF 3 、−OCF 3 、−C1〜C4脂肪族、−O(C1〜C4脂肪族)及び−NH 2 からなる群から独立して選択される、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R 1 が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、または−CF 3 である、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R 1 が−Hである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
Zが、=Oまたは=Sである、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
Zが=Oである、項目28に記載の化合物。
(項目30)
Wが、=Oまたは=Sである、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
Wが=Oである、項目30に記載の化合物。
(項目32)
Yが、1つ以上のR 4 で場合により置換されているC1−脂肪族基である、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
Yが−CH 2 −である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
Yが、1つ以上のR 4 で場合により置換されているC2−脂肪族基である、項目1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
Yが−CH 2 −C(R 4 ) 2 −である、項目34に記載の化合物。
(項目36)
Yが−CH 2 −CH 2 −である、項目35に記載の化合物。
(項目37)
発生しているR 4 が、それぞれハロゲンから選択される、項目35に記載の化合物。
(項目38)
R 4 が−Fである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
発生しているR 4 が、それぞれ(C1〜C3)−脂肪族基から選択される、項目35に記載の化合物。
(項目40)
発生しているR 4 が、それぞれ−CH 3 である、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R 2 が−OR 5 である、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
R 2 が−OHである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R 3 が−OR 5 である、先行項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
R 3 が−OHである、項目43に記載の化合物。
(項目45)
Yが、1つ以上のR 4 で場合により置換されているC1−またはC2−脂肪族基であり;
Xが、−Hまたは
であり;
Zが、=Oであり;
Wが、=Oであり;
R 1 が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF 3 からなる群から選択され;
Aが、
からなる群から選択され、
Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されており;
Lが、結合、または1つ以上のR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 5 アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置
き換えられており;
Bが、N、O、もしくはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員もしくは6員芳香族環、またはBが、N、O、S、SO、もしくはSO 2 から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員〜6員非芳香族環であり、Bが、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されており;
R 2 及びR 3 が、それぞれ独立して−OR 5 であり、好ましくはR 2 及びR 3 が、それぞれ独立して−OHである項目1に記載の化合物。
(項目46)
Yが、1つ以上のR 4 で場合により置換されているC1−またはC2−脂肪族基であり;
Xが、−Hまたは
であり;
Zが、=Oであり;
Wが、=Oであり;
R 1 が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF 3 からなる群から選択され;
Aが、
(例えば、ピリジル)からなる群から選択され、Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR 7 で場合により更に置換されており;
Lが、結合、または1、2、または3つのR 4 で場合により置換されているC 1 〜C 3 アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR 5 で独立して場合により置き換えられており;
Bが、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Bが、1つ以上のR 7 で独立して場合により置換されており;
R 2 及びR 3 が、それぞれ独立して−OHである
項目45に記載の化合物。
(項目47)
前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目48)
前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目49)
前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目50)
前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目51)
前記化合物が
またはその薬学的に許容される塩である、項目1に記載の化合物。
(項目52)
項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
(項目53)
炎症状態を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目54)
前記炎症状態が、自己免疫性状態、リウマチ様状態、皮膚の炎症状態、腸の炎症状態、関節の炎症状態、眼の炎症状態、肺の炎症状態、腎臓の炎症状態、アレルギー反応により引き起こされる炎症状態、または感染性病原体により引き起こされる炎症状態のいずれか1つから選択される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記炎症状態が、インターロイキンレベルの上昇によって全体的または部分的に媒介される、項目53または54に記載の方法。
(項目56)
前記炎症状態が、神経系または神経変性状態ではない、項目53〜55のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記方法が、1つ以上のインターロイキンレベルを減少することを含む項目53〜56のいずれかに記載の方法。
(項目58)
炎症状態を有する対象の血漿においてサイトカインレベルを減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目59)
前記炎症状態が、自己免疫性状態、肺の炎症状態、関節の炎症状態、結合組織の炎症状態、腸の炎症状態、腎臓の炎症状態、肝臓の炎症状態、皮膚の炎症状態、血管系の炎症状態、心臓の炎症状態、IgE抗体により引き起こされる炎症状態、またはアレルギー反応のうちの1つ以上である、項目53または58に記載の方法。
(項目60)
前記炎症状態が子宮内膜症である、項目53または58に記載の方法。
(項目61)
前記炎症状態が自己免疫疾患である、項目59に記載の方法。
(項目62)
前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、または若年性関節リウマチである、項目53〜58のいずれかに記載の方法。
(項目63)
前記炎症状態が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎である、項目58に記載の方法。
(項目64)
前記炎症状態がアテローム性動脈硬化症である、項目53〜58のいずれかに記載の方法。
(項目65)
前記炎症状態が、IL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、項目53〜64のいずれかに記載の方法。
(項目66)
前記炎症状態が、IL−12の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記方法が、以下のサイトカイン:IL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上の血漿レベルを減少することを含む、項目53〜66のいずれかに記載の方法。
(項目68)
前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬性リウマチ、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、または過敏性腸症候群である、項目65〜67のいずれかに記載の方法。
(項目69)
前記炎症状態が、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bの血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、項目53〜68のいずれかに記載の方法。
(項目70)
前記方法が、以下のサイトカイン、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bのうちの1つ以上の血漿レベルを減少することを含む、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記状態が、腹膜腔における1つ以上の炎症促進性サイトカインのレベルの増加によって特徴付けられる、項目60に記載の方法。
(項目72)
炎症状態を有する対象の血漿においてIL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上のレベルを減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目73)
炎症状態を有する対象の血漿においてIL−4、IL−10、IL−12、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bのうちの1つ以上のレベルを減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目74)
前記炎症状態が、アルツハイマー病以外のものである、及び/または前記対象が、アルツハイマー病の治療を必要としない対象である、項目72または73に記載の方法。
(項目75)
前記方法が、IL−12のレベルを減少することを含む、項目72または73に記載の方法。
(項目76)
前記方法が、IL−4、IL−10及びIL−12のレベルを減少することを含む、項目72または73に記載の方法。
(項目77)
前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬、乾癬性リウマチ、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸症候群、クローン病及び潰瘍性大腸炎である、項目72〜76のいずれかに記載の方法。
(項目78)
前記方法が全身的免疫抑制をもたらさない、項目53〜77のいずれかに記載の方法。
(項目79)
緑内障を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目80)
眼圧を必要性のある対象において減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目81)
子宮内膜症を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目82)
子宮内膜症を有する対象の腹膜腔において炎症促進性サイトカインレベルを減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目83)
神経変性疾患を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目84)
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害(MCI)、ハンチントン病、多発性硬化症及び脳血管発作からなる群から選択される、項目83に記載の方法。
(項目85)
外傷性脳傷害を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目86)
疼痛を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目87)
前記疼痛が、骨格筋痛、線維筋痛、筋筋膜痛、月経の疼痛、変形性関節症の疼痛、関節リウマチの疼痛、胃腸炎の疼痛、心筋炎の疼痛、多発性硬化症の疼痛、神経炎の疼痛、AIDSの疼痛、化学療法の疼痛、腫瘍痛、頭痛、CPS、中枢性疼痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛、幻肢痛、顎関節障害、神経傷害、片頭痛、ヘルペス後神経痛、神経系の傷害、切断感染、代謝障害または変性疾患の結果もたらされる神経障害性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏症またはアルコール中毒に関連する神経障害性疼痛、傷害後の急性疼痛、術後痛、急性痛風時の疼痛、または手術時の疼痛から選択される、項目86に記載の方法。
(項目88)
ダウン症候群(DS)を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目89)
前記化合物が、局所、経肺、内部局所、皮内、静脈内、皮下、鼻腔内、上皮、眼内、経口、脳室内及び髄腔内からなる群から選択される経路によって投与される、項目53〜88のいずれか1項に記載の方法。
(項目90)
治療が、認知機能を改善すること、認知低下を予防もしくは遅延すること、記憶及び/または学習を改善すること、アミロイドプラーク負荷量を減少すること、シナプス可塑性を増加すること、海馬の長期増強を改善すること、またはベータアミロイドのクリアランスを増強することの1つ以上から選択される有益な作用を提供することを含む、項目82〜85または88のいずれか1項に記載の方法。
(項目91)
認知機能を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目92)
認知機能を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の認知機能を改善するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目93)
認知傷害を必要性のある患者において減少または遅延する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目94)
認知傷害を必要性のある患者において減少または遅延する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の認知傷害を減少または遅延するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目95)
海馬の長期増強を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目96)
海馬の長期増強を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の海馬の長期増強を改善するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目97)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目98)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の項目1
〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目99)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者が外傷性脳傷害を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目100)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者が外傷性脳傷害を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目101)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がダウン症候群を有し、有効量の項目52に記載の薬学的組成物、または項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目102)
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がダウン症候群を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目103)
眼圧を必要性のある対象において減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記必要性のある対象が緑内障または高眼圧症を有する、前記方法。
(項目104)
眼圧を必要性のある患者において減少する方法であって、前記必要性のある患者が緑内障または高眼圧症を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の眼圧を減少するのに有効な量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
(項目105)
パーキンソン病を必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目106)
必要性のある対象においてアルファ−シヌクレインのクリアランスを増強する、または蓄積を減少する方法であって、治療有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記必要性のある対象がパーキンソン病またはレビー小体病を有する、前記方法。
(項目107)
細胞においてP 2 Y 6 受容体を作動させる方法であって、前記細胞を項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目1〜52のいずれか1項に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、前記方法。
(項目108)
アルツハイマー病を必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の項目1〜51のいずれか1項に記載の化合物、または項目52に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目109)
前記組成物が経口投与用であり、投与が前記組成物の経口送達を含む、項目53〜106または108のいずれか1項に記載の方法。
Claims (102)
- 式I:
の化合物またはその塩[式中、
Aは、N、O、S、SO、またはSO2から独立して選択される5個までのヘテロ原子を場合により有する、3員〜6員芳香族または非芳香族環であり、前記芳香族または非芳香族環は、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
Lは、
結合、または
1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデン鎖の1つ以上のメチレン単位は、C(O)、C(O)NR5、NR5C(O)、SO、SO2、NR5SO2、SO2NR5、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられており;
Bは、N、O、S、SO、またはSO2から独立して選択される5個までのヘテロ原子を場合により有する、3員〜6員芳香族または非芳香族環であり、前記芳香族または非芳香族環は、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
Xは、
−H、−C(O)R5、−C(O)OR5、−P(O)(OR5)2、
及び
からなる群から選択され;
Yは、結合、または1つ以上のR4で独立して場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり;
Z及びWは、=O、=S、=N(R5)及び=NOR5からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R1は、
−H、ハロゲン、−OR5、−CN、−CF3、−OCF3、及び1つ以上のR7で場合により置換されている(C1〜C6)−脂肪族基であり;
R2及びR3は、−OR5、−SR5、−NR5R6、−OC(O)R5、
−OC(O)NR5R6及び−OC(O)OR5からなる群からそれぞれ独立して選択され;
発生しているR4は、それぞれ、
ハロゲン、−OR5、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R5、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R5)2、−SR5、−SOR5、−SO2R5、−SO2N(R5)2、−SO3R5、−C(O)R5、
−C(O)C(O)R5、−C(O)CH2C(O)R5、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(O)OR5、−C(O)C(O)OR5、
−C(O)C(O)N(R5)2、−OC(O)R5、−C(O)N(R5)2、−O
C(O)N(R5)2、−C(S)N(R5)2、
−(CH2)0−2NHC(O)R5、−N(R5)N(R5)COR5、−N(R5)N(R5)C(O)OR5、
−N(R5)N(R5)CON(R5)2、−N(R5)SO2R5、−N(R5)SO2N(R5)2、−N(R5)C(O)OR5、
−N(R5)C(O)R5、−N(R5)C(S)R5、−N(R5)C(O)N(R5)2、−N(R5)C(S)N(R5)2、
−N(COR5)COR5、−N(OR5)R5、−C(=NH)N(R5)2、−C(O)N(OR5)R5、−C(=NOR5)R5、
−OP(O)(OR5)2、−P(O)(R5)2、−P(O)(OR5)2、または−P(O)(H)(OR5)から独立して選択され;
発生しているR5は、それぞれ、
H−、
(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−
3員〜10員ヘテロシクリル−、
(3員〜10員ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員ヘテロアリール−及び
5員〜10員ヘテロアリール−(C1〜C12)脂肪族−からなる群から独立して選択され:
ここで、2つのR5基は、同じ原子に結合して、N、O、S、SO、またはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員〜10員の芳香族または非芳香族環を場合により形成し、この環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員ヘテロシクリルに場合により縮合しており;
ここで、R5基は、それぞれ、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
発生しているR6は、それぞれ、
−R5、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2及び−S(O)2R5からなる群から独立して選択され;
発生しているR7は、それぞれ、
ハロゲン、−OR8、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R8、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、
1,2−エチレンジオキシ、−N(R8)2、−SR8、−SOR8、−SO2R8、−SO2N(R8)2、−SO3R8、−C(O)R8、
−C(O)C(O)R8、−C(O)CH2C(O)R8、−C(S)R8、−C(S)OR8、−C(O)OR8、−C(O)C(O)OR8、
−C(O)C(O)N(R8)2、−OC(O)R8、−C(O)N(R8)2、−
OC(O)N(R8)2、−C(S)N(R8)2、
−(CH2)0−2NHC(O)R8、−N(R8)N(R8)COR8、−N(R8)N(R8)C(O)OR8、
−N(R8)N(R8)CON(R8)2、−N(R8)SO2R8、−N(R8)SO2N(R8)2、−N(R8)C(O)OR8、
−N(R8)C(O)R8、−N(R8)C(S)R8、−N(R8)C(O)N(R8)2、−N(R8)C(S)N(R8)2、−N(COR8)COR8、
−N(OR8)R8、−C(=NH)N(R8)2、−C(O)N(OR8)R8、−C(=NOR8)R8、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(R8)2、−P(O)(OR8)2、または−P(O)(H)(OR8)から独立して選択され;
発生しているR8は、それぞれ、
H−または(C1〜C16)−脂肪族−から独立して選択される]。 - Xが、−H、−P(O)(OR5)2、
、または
である、請求項1に記載の化合物。 - Xが−Hである、請求項1または2に記載の化合物。
- Xが
である、請求項1または2に記載の化合物。 - Xが
である、請求項4に記載の化合物。 - Aが、N、O、またはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員または6員芳香族環であり、前記芳香族環が、1つ以上のR7で独立して場合により置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、
からなる群から選択され、
Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR7で場合により更に置換されている、請求項6に記載の化合物。 - Aが、
からなる群から選択され、Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR7で場合により更に置換されている、請求項7に記載の化合物。 - Aが、1つ以上のR7で場合により更に置換されているピリジルである、請求項8に記載の化合物。
- Aが1〜4つのR7で場合により置換されており、発生しているR7は、それぞれ、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−C1〜C4脂肪族及び−O(C1〜C4脂肪族)からなる群から独立して選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが結合である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、C(O)、C(O)NR5、NR5C(O)、SO、SO2、NR5SO2、SO2NR5、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが、1つ、または2つのR4で場合により置換されているC1−アルキリデン基である、請求項12に記載の化合物。
- Lが−CH2−である、請求項13に記載の化合物。
- Lが、1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられている、請求項12に記載の化合物。
- Lが、1、2、または3つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C3アルキリデン鎖であり、1つ、または2つのメチレン単位が、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられている、請求項15に記載の化合物。
- Lが、−O−、−S−、または−NR5−である、請求項16に記載の化合物。
- Bが、N、O、またはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員または6員芳香族環であり、前記芳香族環が、1つ以上のR7で独立して場合により置換されている、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、
からなる群から選択され、
Lが、B環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Bが、1つ以上のR7で場合により更に置換されている、請求項18に記載の化合物。 - Bが、1つ以上のR7で場合により置換されているフェニルである、請求項19に記載の化合物。
- Bが、1つ以上のR7で場合により置換されているピリジルである、請求項19に記載の化合物。
- Bが、N、O、S、SO、またはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員または6員非芳香族環であり、前記非芳香族環が、1つ以上のR7で独立して場合により置換されている、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、
からなる群から選択され、
Lが、B環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Bが、1つ以上のR7で場合により更に置換されている、請求項22に記載の化合物。 - Bが、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Bが1つ以上のR7で場合により置換されている、請求項23に記載の化合物。
- Bが1〜4つのR7で場合により置換されており、発生しているR7は、それぞれ、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−C1〜C4脂肪族、−O(C1〜C4脂肪族)及び−NH2からなる群から独立して選択される、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、または−CF3である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が−Hである、請求項26に記載の化合物。
- Zが、=Oまたは=Sである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが=Oである、請求項28に記載の化合物。
- Wが、=Oまたは=Sである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが=Oである、請求項30に記載の化合物。
- Yが、1つ以上のR4で場合により置換されているC1−脂肪族基である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−CH2−である、請求項32に記載の化合物。
- Yが、1つ以上のR4で場合により置換されているC2−脂肪族基である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−CH2−C(R4)2−である、請求項34に記載の化合物。
- Yが−CH2−CH2−である、請求項35に記載の化合物。
- 発生しているR4が、それぞれハロゲンから選択される、請求項35に記載の化合物。
- R4が−Fである、請求項37に記載の化合物。
- 発生しているR4が、それぞれ(C1〜C3)−脂肪族基から選択される、請求項35に記載の化合物。
- 発生しているR4が、それぞれ−CH3である、請求項39に記載の化合物。
- R2が−OR5である、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が−OHである、請求項41に記載の化合物。
- R3が−OR5である、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が−OHである、請求項43に記載の化合物。
- Yが、1つ以上のR4で場合により置換されているC1−またはC2−脂肪族基であり;
Xが、−Hまたは
であり;
Zが、=Oであり;
Wが、=Oであり;
R1が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF3からなる群から選択され;
Aが、
からなる群から選択され、
Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR7で場合により更に置換されており;
Lが、結合、または1つ以上のR4で場合により置換されているC1〜C5アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR5で独立して場合により置
き換えられており;
Bが、N、O、もしくはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5員もしくは6員芳香族環、またはBが、N、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員〜6員非芳香族環であり、Bが、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
R2及びR3が、それぞれ独立して−OR5であり、好ましくはR2及びR3が、それぞれ独立して−OHである
請求項1に記載の化合物。 - Yが、1つ以上のR4で場合により置換されているC1−またはC2−脂肪族基であり;
Xが、−Hまたは
であり;
Zが、=Oであり;
Wが、=Oであり;
R1が、−H、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−CF3からなる群から選択され;
Aが、
(例えば、ピリジル)からなる群から選択され、Y及びLが、A環の任意の2つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Aが、1つ以上のR7で場合により更に置換されており;
Lが、結合、または1、2、または3つのR4で場合により置換されているC1〜C3アルキリデン鎖であり、1つ以上のメチレン単位が、O、S、またはNR5で独立して場合により置き換えられており;
Bが、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Bが、1つ以上のR7で独立して場合により置換されており;
R2及びR3が、それぞれ独立して−OHである
請求項45に記載の化合物。 - 前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
- 炎症状態を必要性のある対象において治療するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、自己免疫性状態、リウマチ様状態、皮膚の炎症状態、腸の炎症状態、関節の炎症状態、眼の炎症状態、肺の炎症状態、腎臓の炎症状態、アレルギー反応により引き起こされる炎症状態、または感染性病原体により引き起こされる炎症状態のいずれか1つから選択される、請求項53に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、インターロイキンレベルの上昇によって全体的または部分的に媒介される、請求項53または54に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、神経系または神経変性状態ではない、請求項53〜55のいずれかに記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記組成物または薬学的組成物の投与が、1つ以上のインターロイキンレベルを減少させることを特徴とする、請求項53〜56のいずれかに記載の組成物または薬学的組成物。
- 炎症状態を有する対象の血漿においてサイトカインレベルを減少するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、自己免疫性状態、肺の炎症状態、関節の炎症状態、結合組織の炎症状態、腸の炎症状態、腎臓の炎症状態、肝臓の炎症状態、皮膚の炎症状態、血管系の炎症状態、心臓の炎症状態、IgE抗体により引き起こされる炎症状態、またはアレルギー反応のうちの1つ以上である、請求項53または58に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態が子宮内膜症である、請求項53または58に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態が自己免疫疾患である、請求項59に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、または若年性関節リウマチである、請求項53〜58のいずれかに記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎である、請求項58に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態がアテローム性動脈硬化症である、請求項53〜58のいずれかに記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、IL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項53〜64のいずれかに記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、IL−12の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項65に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記組成物または薬学的組成物の投与が、以下のサイトカイン:IL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上の血漿レベルを減少させることを特徴とする、請求項53〜66のいずれかに記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬性リウマチ、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、または過敏性腸症候群である、請求呼応65〜67のいずれかに記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bの血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項53〜68のいずれかに記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記組成物または薬学的組成物の投与が、以下のサイトカイン、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bのうちの1つ以上の血漿レベルを減少させることを特徴とする、請求項69に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記状態が、腹膜腔における1つ以上の炎症促進性サイトカインのレベルの増加によって特徴付けられる、請求項60に記載の組成物または薬学的組成物。
- 炎症状態を有する対象の血漿においてIL−4、IL−10、またはIL−12のうちの1つ以上のレベルを減少させるための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 炎症状態を有する対象の血漿においてIL−4、IL−10、IL−12、IL−7、IL−13、IL−17、TNF−アルファ、MIP−1a、またはMIP−1bのうちの1つ以上のレベルを減少させるための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、アルツハイマー病以外のものである、及び/または前記対象が、アルツハイマー病の治療を必要としない対象である、請求項72または73に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記組成物または薬学的組成物の投与が、IL−12のレベルを減少させることを特徴とする、請求項72または73に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記組成物または薬学的組成物の投与が、IL−4、IL−10及びIL−12のレベルを減少させることを特徴とする、請求項72または73に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬、乾癬性リウマチ、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸症候群、クローン病及び潰瘍性大腸炎である、請求項72〜76のいずれかに記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記組成物または薬学的組成物の投与が全身的免疫抑制をもたらさないことを特徴とする、請求項53〜77のいずれかに記載の組成物または薬学的組成物。
- 緑内障を必要性のある対象において治療するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 眼圧を必要性のある対象において減少させるための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 子宮内膜症を必要性のある対象において治療するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 子宮内膜症を有する対象の腹膜腔において炎症促進性サイトカインレベルを減少させるための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 神経変性疾患を必要性のある対象において治療するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害(MCI)、ハンチントン病、多発性硬化症及び脳血管発作からなる群から選択される、請求項83に記載の組成物または薬学的組成物。
- 外傷性脳傷害を必要性のある対象において治療するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 疼痛を必要性のある対象において治療するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記疼痛が、骨格筋痛、線維筋痛、筋筋膜痛、月経の疼痛、変形性関節症の疼痛、関節リウマチの疼痛、胃腸炎の疼痛、心筋炎の疼痛、多発性硬化症の疼痛、神経炎の疼痛、AIDSの疼痛、化学療法の疼痛、腫瘍痛、頭痛、CPS、中枢性疼痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛、幻肢痛、顎関節障害、神経傷害、片頭痛、ヘルペス後神経痛、神経系の傷害、切断感染、代謝障害または変性疾患の結果もたらされる神経障害性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏症またはアルコール中毒に関連する神経障害性疼痛、傷害後の急性疼痛、術後痛、急性痛風時の疼痛、または手術時の疼痛から選択される、請求項86に記載の組成物または薬学的組成物。
- ダウン症候群(DS)を必要性のある対象において治療するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、局所、経肺、内部局所、皮内、静脈内、皮下、鼻腔内、上皮、眼内、経口、脳室内及び髄腔内からなる群から選択される経路によって投与される、請求項53〜88のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
- 治療が、認知機能を改善すること、認知低下を予防もしくは遅延すること、記憶及び/または学習を改善すること、アミロイドプラーク負荷量を減少すること、シナプス可塑性を増加すること、海馬の長期増強を改善すること、またはベータアミロイドのクリアランスを増強することの1つ以上から選択される有益な作用を提供することを含む、請求項82〜85または88のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
- 認知機能を必要性のある患者において改善するための、請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有する、前記薬学的組成物または組成物。
- 認知傷害を必要性のある患者において減少または遅延するための、請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有する、前記薬学的組成物または組成物。
- 海馬の長期増強を必要性のある患者において改善するための、請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有する、前記薬学的組成物または組成物。
- ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇させるための、請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有する、前記薬学的組成物または組成物。
- ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇させるための、請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、前記必要性のある患者が外傷性脳傷害を有する、前記薬学的組成物または組成物。
- ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇させるための、請求項52に記載の薬学的組成物、または請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、前記必要性のある患者がダウン症候群を有する、前記薬学的組成物または組成物。
- 眼圧を必要性のある対象において減少させるための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物であって、前記必要性のある対象が緑内障または高眼圧症を有する、前記組成物または薬学的組成物。
- パーキンソン病を必要性のある対象において治療するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 必要性のある対象においてアルファ−シヌクレインのクリアランスを増強する、または蓄積を減少させるための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物であって、前記必要性のある対象がパーキンソン病またはレビー小体病を有する、前記組成物または薬学的組成物。
- 細胞においてP2Y6受容体を作動させる方法における使用のための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、前記細胞を請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物または請求項52に記載の薬学的組成物と接触させることを特徴とする、前記組成物または薬学的組成物。
- アルツハイマー病を必要性のある対象において治療するための、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物または前記薬学的組成物が経口投与用であり、前記投与が前記組成物または前記薬学的組成物の経口送達を含む、請求項53〜99または101のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
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