KR20050085537A - 다양한 제약 용도를 위한 알파2델타 리간드 - Google Patents

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데이비드 제임스 둘리
챨스 프라이스 쥬니어 테일러
앤드류 죤 쑈르프
퐁 왕
데이비드 위르겐 우스트로우
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 알파2델타 리간드, 예를 들면 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여함으로써 중추신경계 장애 또는 기타 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중, R1은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고, n은 4 내지 6의 정수이다.

Description

다양한 제약 용도를 위한 알파2델타 리간드{ALPHA2DELTA LIGANDS FOR DIFFERENT PHARMACEUTICAL USES}
몇몇 알파2델타 리간드가 공지되어 있다. 시클릭 알파2델타 리간드인 가바펜틴은 현재 상업적으로 입수가능하며(뉴론틴(Neurontin)(등록 상표), 워너-램버트 캄파니(Warner-Lambert Company)) 간질 및 신경병적 통증의 치료에 광범위하게 임상적으로 사용된다. 이러한 시클릭 알파2델타 리간드는 1977년 5월 17일 특허 등록된 미국 특허 제 4,024,175호 및 1978년 5월 2일 특허 등록된 미국 특허 제 4,087,544호에 기재되어 있다. 기타 일련의 알파2델타 리간드는 1996년 10월 8일 특허 등록된 미국 특허 제 5,563,175호, 2001년 11월 13일 특허 등록된 미국 특허 제 6,316,638호, 2002년 1월 31일 출원된 미국 가특허 출원 제 60/353,632호, 2001년 7월 4일 공개된 유럽 특허 출원 EP 1112253, 1999년 2월 25일 공개된 PCT 특허 출원 WO 99/08671 및 1999년 12월 2일에 공개된 PCT 특허 출원 WO 99/61424에 기재되어 있다. 이들 특허 및 출원은 본 명세서에 그 전문이 참고문헌으로 인용된다.
발명의 요약
본 발명은 실신 발작, 간질, 질식, 전신 무산소증, 저산소증, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 머리 외상, 대뇌 허혈, 중풍 (혈전색전성 중풍, 국소 허혈, 완전 허혈, 일과성 대뇌 허혈 발작, 및 예를 들어, 일반 또는 진단 혈관 수술 절차, 예컨대 혈관조영술 중에 목동맥 내막절제술 또는 기타 혈관 수술 과정을 겪은 환자에서 대뇌 허혈에 수반되는 기타 대뇌 혈관 문제를 포함함), 티오세미카르바지드에 의한 경련, 카르디아졸 경련, 및 급성 또는 만성 뇌혈관 손상에 의한 대뇌 혈관 장애, 예컨대 대뇌 경색증, 거미막밑 출혈 또는 대뇌 부종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 심장신경성 장애, 예컨대 심장신경성 실신, 신경성 실신, 과민성 목동맥 팽대, 신경혈관 증후군 및 위식도 장해에 파생되는 부정맥을 비롯한 부정맥으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 급성 동통, 만성 동통, 연질 조직 및 말초 손상, 예컨대 급성 외상에 의한 동통; 대상포진후 신경통, 후두 신경통, 삼차 신경통, 분절 신경통 또는 늑간 신경통 및 기타 신경통; 골관절염 및 류마티스 관절염과 관련된 동통; 근육-골격 동통, 예컨대 긴장, 염좌 및 골절과 같은 외상과 관련된 동통; 척수 동통, 중추신경계 동통, 예컨대 척수 또는 뇌간 손상으로 인한 동통; 요통, 좌골신경통, 치통, 근막 동통 증후군, 외음절개술 동통, 통풍 동통 및 화상으로 인한 동통; 심부통 및 내장통, 예컨대 가슴 동통; 근육 동통, 안구 동통, 염증성 동통, 구강안면 동통, 예를 들어 치통; 복통 및 부인과 동통, 예를 들어 월경곤란증, 분만통 및 자궁내막증과 관련된 동통; 체인성 동통; 신경 및 신경근 손상과 관련된 동통, 예컨대 말초 신경 장애과 관련된 동통, 예를 들어 신경 포착 및 상완신경총 견열; 사지 절단, 동통성 틱증, 신경종 또는 혈관염과 관련된 동통; 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유도된 신경병증, 급성 포진 및 대상포진후 신경통; 비정형 안면 동통, 신경병증성 요통 및 거미막염, 삼차 신경통, 후두 신경통, 분절 신경통 또는 늑간 신경통, HIV 관련 신경통 및 AIDS 관련 신경통 및 기타 신경통; 이질통, 통각과민, 화상 동통, 특발성 동통, 화학요법에 의한 동통; 후두 신경통, 정신성 동통, 상완신경총 견열, 하지 불편 증후군과 관련된 동통; 담석과 관련된 동통; 만성 알콜중독 또는 갑상샘저하증 또는 요독증 또는 비타민 결핍증에 의한 동통; 종종 암 동통으로 불리는 암종과 관련된 신경병증성 및 비-신경병증성 동통, 환상 사지 동통, 기능성 복통, 유전조성 편투통, 무전조성 편투통 기타 혈관성 두통을 비롯한 두통, 급성 또는 만성 긴장 두통, 팽대 두통 및 군발 두통; 턱관절 동통 및 상악 팽대 동통; 강직 척추염에 의한 동통; 방광 수축 증가에 의한 동통; 수술후 동통, 흉터 동통 및 만성 비-신경병증성 동통, 예컨대 HIV 관련 동통, 관절통, 혈관염 및 근섬유통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 기분 장애, 예컨대 우울증, 보다 특히, 우울증 장애, 예를 들어, 주요 우울증 장애, 중증 불분극 재발성 주요 우울증 에피소드, 기분저하 장애, 우울증 신경병 및 신경성 우울증, 식욕부진, 체중 감소, 불면증, 이른 아침 각성 또는 정신운동 지연을 비롯한 멜랑콜리성 우울증 및 식욕 증가, 과다수면을 비롯한 비정형 우울증 (또는 반응성 우울증) 또는 과민성 치료 저항 우울증; 계절 정동 장애 및 소아 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 홍조, 양극성 장애 또는 조병 우울증, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성기분 장애; 계절 정동 장애, 행실 장애 및 파탄 행동 장애; 스트레스 관련 신체 장애 및 불안 장애, 예컨대 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특이 공포증 (예를 들어 특정 동물 공포증), 사회 불안 장애, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애 및 범불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 경계 인격 장애; 정신분열증 및 기타 정신증적 장애, 예를 들어, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신증적 장애, 공유 정신증적 장애, 일반 의학적 상태에 의한 정신증적 장애, 망상 또는 환각을 동반한 정신증적 장애, 물질 유도된 정신증적 장애, 불안의 정신증적 에피소드, 정신병 관련 불안, 정신증적 기분 장애, 예컨대 중증 주요 우울증 장애; 정신증적 장애에 관련한 기분 장애, 예컨대 양극성 장애와 관련된 급성 조증 및 우울증, 정신분열과 관련된 기분 장애; 및 정신 지체와 관련된 행동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 수면 장애, 예컨대 불면증 (예를 들어, 정신생리학적 불면증 및 특발성 불면증을 비롯한 1차 불면증, 하지 불편 증후군, 파킨스병 또는 기타 만성 장애에 속발성인 불면증을 비롯한 2차 불면증 및 일과성 불면증), 몽유병, 수면 박탈, REM 수면 장애, 수면 무호흡, 과다수면, 사건수면, 수면-각성 순환 장애, 비행시차 증후군, 발작수면, 교대 근무 및 불규칙한 근무 스케쥴과 관련된 수면 장애, 의약 또는 기타 원인에 의한 서파 수면 감소로 인한 수면질 저하 및 기타 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 서파 수면을 증가시키고 성장 호르몬 분비를 증가시키는 치료가 필요한 인간 대상체에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 서파 수면 증가 및 성장 호르몬 분비 증가 방법에 관한 것이다.
본 발명은 호흡기 질환, 특히 과량의 점액 분비와 관련된 호흡기 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 기도 질환, 기관지폐렴, 만성 기관지염, 낭종 섬유증, 성인 호흡기 고통 증후군 및 기관지연축; 기침, 백일해, 안지오텐신 전환효소 (ACE) 유도된 기침, 폐결핵, 알러지, 예컨대 습진 및 비염; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 기타 습진형 피부염; 가려움, 혈액투석 관련 가려움; 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 건선, 골관절염, 연골 손상 (예를 들어 물리적 활동 또는 골관절염에 의한 연골 손상), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 천식, 소양증 및 일광화상; 및 과민 장애, 예컨대 옻 과민반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 신경변성 장애, 예컨대 파킨스병 (PD), 헌팅톤병 (HD) 및 알츠하이머병 (AD); 섬망, 치매 (예를 들어, 알츠하이머형의 노인 치매, 노인 치매, 혈관 치매, HIV-1 관련 치매, AIDS 치매 복합증 (ADC), 머리 외상으로 인한 치매, 파킨스병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병 또는 다중 병인에 의한 치매), 기억상실 장애, 기타 인지 또는 기억 장애 및 치매의 행동 증상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 다운 증후군; 쇼그렌 증후군, 고혈압, 조혈, 수술후 신경종, 양성 전립선 비대증, 치주 질환, 치루 및 항문 열창, 불임증, 반사성 교감신경 이영양증, 간염, 고지질혈증에 수반되는 건통, 혈관확장, 섬유화 질환 및 교원병, 예컨대 피부경화증 및 호산성 간질증; 및 혈관경축 질환, 예컨대 앙기나, 편두통 및 레이노병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 눈 질환, 예컨대 건성안 증후군, 결막염, 봄철 결막염, 등; 및 세포 증식와 관련된 눈 증상, 예컨대 증식성 유리체망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 자폐증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 혈관생성 (즉, 혈관생성 억제를 위한 용도), 라이터 증후군 및 관절증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알콜, 암페타민 (또는 암페타민형 물질) 카페인, 대마, 코카인, 할루시노겐, 흡입제 및 에어로졸 분사제, 니코틴, 아편, 페닐글리시딘 유도체, 진정제, 수면제 및 항불안제의 사용으로부터 발생되는 물질 관련 장애 (여기서 물질 관련 장애는 의존 및 남용을 포함함), 중독, 금단, 중독성 섬망 및 금단성 섬망; 및 행동에의 탐닉을 포함하는 탐닉 장애 (예를 들어 도박 탐닉 및 그밖의 탐닉성 행동)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다운 증후군; 탈수초성 질환, 예컨대 다발 경화증 (MS) 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전반 발달 장애, 근섬유통, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염; HIV 뇌병증; 해리 장애, 예컨대 신체 이형 장애; 식이 장애, 예컨대 식욕부진 및 대식증; 궤양 결장염; 크론병; 과민성 장 증후군; 만성 췌장염, 만성 피로 증후군; 영아 급사 증후군 (SIDS); 과활동성 방광; 과활동성 방광의 하부 요로 증후군; 만성 방광염; 화학요법 유도된 방광염; 기침, 안지오텐신 전환효소 (ACE) 유도된 기침, 가려움, 딸꾹질, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 무월경 장애, 예컨대 월경통; 반사성 교감신경 이영양증, 예컨대 견수 증후군; 케모킨 화학요법으로 인한 혈장 유출; 방광 기능의 장애, 예컨대 만성 방광염, 방광 배뇨근 과반사, 요로의 염증 및 절박 요실금, 과활동성 방광, 스트레스 실금 및 혼합된 실금을 비롯한 요실금; 섬유화 질환 및 교원병, 예컨대 피부경화증 및 호산성 간질증; 혈관확장 및 혈관경축 질환, 예컨대 앙기나에 의해 발생되는 혈류 장애 및 레이노병; 조루 및 남성 발기기능장애를 비롯한 성기능장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 운동 장애, 예컨대 원발성 운동 장애, 운동불능증, 운동이상증 (예를 들어, 가족 발작성 운동이상증, 지연성 운동이상증, 진전, 무도병, 간대성근경련증, 틱증 및 기타 운동이상증), 경직, 뚜렛 증후군, 스콧 증후군, 마비 (예를 들어, 벨 마비, 대뇌 마비, 분만성 마비, 상완신경 마비, 소모성 마비, 허혈성 마비, 진행성 연수 마비 및 기타 마비), 무운동-경직 증후군; 추체 외로 운동 장애, 예컨대 의약-유도 운동 장애, 예를 들어, 신경이완제-유도 파킨스병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도 지연성 운동이상증 및 의약-유도 체위성 진전; 하지 불편 증후군 및 파킨스병 또는 헌팅톤병과 관련된 운동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유방통 증후군, 멀미, 전신 홍반성 루푸스, 면역 기능장애 (예를 들어, 스트레스 유도된 면역 기능장애, 예컨대 특발성 면역 기능장애, 감염 후 면역 기능장애, 종괴절제술 후 면역 기능장애, 돼지 스트레스 증후군, 소의 수송열, 말의 발작 세동, 닭의 구금 기능장애, 양의 털깎임 스트레스 및 개의 인간-동물 상호작용 스트레스로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 위장 (GI) 장애, 예를 들어 염증성 위장, 예컨대 염증성 장 질환, 헬리코박터 피로리 (helicobacter pylori)에 의해 발생하는 장애, GI 관의 질환, 예컨대 위염, 직장염, 위십이지장 궤양, 소화 궤양, 소화불량, 내장의 신경세포 조절과 관련된 장애, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 증후군 및 수술후 오심 및 수술후 구토 및 급성 구토, 지연성 구토 또는 예기 구토를 비롯한 구토 (구토는 화학요법, 방사선, 독소, 바이러스 또는 박테리아 감염, 임신, 전정 장애, 예를 들어 멀미, 현기증, 어지럼증 및 메니에르병, 수술, 편두통, 두개골간 압력에의 변이, 위식도 역류성 질환, 산 소화불량, 음식 및 음료에의 탐닉, 산성 위, 설사 또는 역류, 흉통, 예를 들어 간헐 흉통, 야간 흉통 또는 식사-유도된 흉통 및 소화불량에 의해 유도된 구토를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신생물, 예를 들어 유방 종양, 위 암종, 위 림프종, 신경절교종 및 소세포 암종, 예컨대 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 또한 본원에서 전체적으로 "본 발명의 방법"으로 언급한다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 I의 시클릭 아미노산 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염인 알파2델타 리간드를 사용한다.
상기 식 중, R1은 수소 또는 저급 알킬이고, n은 4 내지 6의 정수이다. 특히 바람직한 실시양태는 R1이 수소이고 n이 5인 화학식 I의 화합물을 사용하는데, 이 화합물은 1-(아미노메틸)-시클로헥산 아세트산이며 일반적으로 가바펜틴으로 알려져 있다. 기타 바람직한 알파2델타 리간드 또는 그의 제약상 허용가능한 염은, 시클릭 고리가 예를 들면, 메틸 또는 에틸과 같은 알킬로 치환된 화학식 I의 화합물이다. 상기 화합물의 전형은 (1-아미노메틸-3-메틸시클로헥실) 아세트산, (1-아미노메틸-3-메틸시클로펜틸) 아세트산 및 (1-아미노메틸-3,4-디메틸시클로펜틸) 아세트산을 포함한다.
화학식 I의 시클릭 아미노산 및 이들의 합성 방법이 미국 특허 제4,024,175호 및 미국 특허 제4,087,544호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에서 이의 전문이 참고문헌으로 인용된다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 알파2델타 리간드를 사용한다.
상기 식 중,
R1은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 비치환 알킬, 비치환 페닐, 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비치환 시클로알킬이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3는 수소, 메틸 또는 카르복실이다.
화학식 II의 화합물의 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 3-아미노메틸-5-메틸-헥산산 또는 특히, 일반적으로 프레가발린으로 공지된 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산인 화학식 II의 화합물을 사용한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 3-(1-아미노에틸)-5-메틸헵탄산 또는 3-(1-아미노에틸)-5-메틸헥산산을 사용한다.
화학식 II의 알파2델타 리간드, 및 상기 화합물의 합성이 미국 특허 제 5,563,175 호에 기재되어 있으며, 이는 본원에 전문이 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는, 하기 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 알파2델타 리간드를 사용한다.
상기 식 중,
n은 0 내지 2의 정수이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산 또는 히드록삼산이고 (단, m이 2이고, n이 1일 때, R은 술폰산일 수 없음);
R1 내지 R14는 수소, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 선택된 치환기로 치환된 벤질 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
A'는
, , ,
및
로부터 선택된 브릿지된 고리이며,
여기서 는 결합점이고;
Z1 내지 Z4는 수소 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
o는 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는, 하기 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산;
(트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-포스폰산;
2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-N-히드록시-아세트아미드;
(1S-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-N-히드록시-아세트아미드;
(트랜스)2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1S-시스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1R-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1R-시스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1S-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1α,3α,4α)2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1α,3β,4β)2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(S)2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(R)2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-N-히드록시-아세트아미드;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드;
(트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1R-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1R-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1α,3α,4α)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1α,3β,4β)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(S)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(R)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(트랜스)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1R-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1α,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1α,3β,4β)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(트랜스)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1R-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1α,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1α,3β,4β)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;
(1S-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;
(트랜스)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1S-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1R-트랜스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1R-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1S-트랜스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1α,3α,4α)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1α,3β,4β)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(S)C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(R)C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로부틸]-메틸아민;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1R-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1S-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1R-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1α,3α,4α)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1α,3β,4β)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(S)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(R)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(트랜스)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1R-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1α,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1α,3β,4β)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;
(1S-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;
(트랜스)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1S-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1R-트랜스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1R-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1S-트랜스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1α,3α,4α)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1α,3β,4β)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(S)C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(R)C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로부틸]-메틸아민;
(1-아미노메틸-시클로헥실)-메탄술폰아미드;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-메탄술폰아미드;
(트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-메탄술폰아미드;
(1-아미노메틸-시클로헥실)-메탄술폰산;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-메탄술폰산;
(트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-메탄술폰산;
(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
2-(1-아미노메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
3-(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
3-(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1-아미노메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1-아미노메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-포스폰산;
2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-N-히드록시-아세트아미드;
N-[2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-에틸]-메탄술폰아미드;
3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸5-티온;
C-[9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민;
N-[2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
C-[9-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민;
(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-메탄술폰아미드;
(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-메탄술폰산;
(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-포스폰산;
2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-N-히드록시-아세트아미드;
N-[2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-에틸]-메탄술폰아미드;
3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
C-[2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아다만탄-2-일]-메틸아민;
N-[2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
C-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-아다만탄-2-일]-메틸아민;
(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-메탄술폰아미드;
(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-메탄술폰산;
(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-포스폰산;
2-(1-아미노메틸-시클로헵틸)-N-히드록시-아세트아미드;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헵틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헵틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민;
(1-아미노메틸-시클로헵틸)-메탄술폰아미드;
(1-아미노메틸-시클로헵틸)-메탄술폰산;
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스) (1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스) (1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(S)-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(S)-(1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3,4,4-테트라메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3,4,4-테트라에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산, ;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산; ;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(R)-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(R)-(1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디페닐-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디벤질-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-2,2,3,3,4,4-헥사메틸-시클로부틸)-아세트산;
(R)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(S)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2α,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2α,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2β,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2β,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2-에틸-4-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2β,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2α,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디벤질-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;.
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(R)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(S)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-2,2,5,5-테트라메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,2β,5β)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(2R,5R)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(2S,5S)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,2α,5α)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산; 및
[1S-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산
으로부터 선택된 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는 R이 -NHSO2R15 또는 -S02NHR15로부터 선택되는 술폰아미드 (여기서, R15는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 트리플루오로메틸임)인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는 N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는 R이 포스폰산, -PO3H2인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는 (1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산 및 (2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는 R이
,,
로부터 선택되는 헤테로사이클인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헥실]-메틸아민 및 4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 특히 바람직한 실시양태는
m이 0 내지 2의 정수이고;
p가 2의 정수이고;
R이 또는
인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물을 사용한다.
또한 본 발명의 방법의 더욱 바람직한 실시양태는, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용한다.
또한 본 발명의 방법의 더욱 바람직한 실시양태는, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물을 사용한다.
또한 본 발명의 방법의 더욱 바람직한 실시양태는, 3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용한다.
또한 본 발명의 방법의 더욱 바람직한 실시양태는, 3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물을 사용한다.
또한 본 발명의 방법의 더욱 바람직한 실시양태는, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민인 화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용한다.
화학식 III, IIIC, IIIF, IIIG, 또는 IIIH의 알파2델타 리간드 및 이들의 합성 방법이 PCT 특허 출원 제 WO 99/31075호에 기재되어 있으며, 이는 본원에서 이의 전문이 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 알파2델타 리간드를 사용한다.
상기 식 중,
R1은 수소, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 페닐이고;
R2는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알케닐, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, -알킬시클로알킬, -알킬알콕시, -알킬 OH, -알킬페닐, -알킬페녹시, -페닐 또는 치환된 페닐이고;
R1은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬이거나, R2가 메틸인 경우에 페닐이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태는, R1이 수소이고 R2가 알킬인 화학식 IV의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는, R1이 메틸이고 R2가 알킬인 화학식 IV의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는, R1이 메틸이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화학식 IV의 화합물을 사용한다.
특히 바람직한 본 발명의 방법의 실시양태는
3-아미노메틸-5-메틸헵탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-트리데칸산;
3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥산산;
3-아미노메틸-5-트리플루오로메틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-페닐-헥산산;
3-아미노메틸-5-(2-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(3-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(4-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(2-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(3-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(4-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(페닐메틸)-헥산산;
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산;
3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산;
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산 MP;
(3S,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산;
(3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산 MP;
3-아미노메틸-4-이소프로필-헥산산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-헵탄산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-옥탄산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-노난산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-데칸산;
3-아미노메틸-4-페닐-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-에톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-이소프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-tert-부톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-플루오로메톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-에톡시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-페녹시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-클로로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-클로로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-클로로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-플루오로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-플루오로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-메톡시-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-메톡시-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-메톡시-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-히드록시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-에톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-이소프로폭시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-tert-부톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페녹시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-벤질옥시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-히드록시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-에톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-이소프로폭시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-tert-부톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-벤질옥시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페녹시-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-엔산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-엔산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔산;
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔산;
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데크-7-엔산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6,6-트리메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노난산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-9-플루오로-5-메틸-노난산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-8-페닐-옥탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산 및
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산
으로부터 선택된 화학식 IV의 화합물을 사용한다.
화학식 IV의 알파2델타 리간드 및 이들의 합성 방법이 PCT 특허 출원 제 WO 00/76958호에 기재되어 있으며, 이는 본원에서 이의 전문이 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 알파2델타 리간드를 사용한다.
상기 식 중,
n은 0 내지 2의 정수이고;
R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산 또는 히드록삼산이고;
A는 수소 또는 메틸이고;
B는 ,
1 내지 11 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는
-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-페닐 (여기서, Y는 -0-, -S-, -NR'3이고, R'3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 비치환되거나 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질 또는 페닐임)이다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는 R이 -NHSO2R15 및 -S02NHR15 (여기서, R15는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 트리플루오로메틸임)로부터 선택되는 술폰아미드인 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물인 알파2델타 리간드를 사용한다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는
4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민;
3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온, HCl;
(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산;
3-(3-아미노-2-시클로펜틸-프로필)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(3-아미노-2-시클로펜틸-프로필)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
2-시클로펜틸-3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-프로필아민;
3-(3-아미노-2-시클로부틸-프로필)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(3-아미노-2-시클로부틸-프로필)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온 및
2-시클로부틸-3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-프로필아민으로부터 선택된 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태는 R이 포스폰산, -PO3H2인 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태는 R이
, ,
인 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태는 R이
또는
인 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태는 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,3,4]옥사디아졸-5-온인 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용한다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태는 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드인 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용한다.
화학식 IXA 및 IXB의 알파2델타 리간드 및 이들의 합성 방법이 PCT 특허 출원 제 WO 99/31074호에 기재되어 있다. 이 출원은 본원에서 이의 전문이 참고문헌으로 인용된다.
또한, 본 발명의 방법의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 알파2델타 리간드를 사용한다.
상기 식 중,
n은 1 내지 4의 정수이며, 각각이 독립적으로 R 또는 S일 수 있는 입체 중심이 있다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태는 n이 2 내지 4의 정수인 화학식 V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염을 사용한다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태는 화학식 V의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염을 사용한다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태는
(1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산;
(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산;
(2-아미노메틸-옥타히드로-펜타렌-2-일)-아세트산;
(2-아미노메틸-옥타히드로-펜타렌-2-일)-아세트산;
(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산;
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜타렌-2-일)-아세트산,
(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜타렌-2-일)-아세트산,
(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
(1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,3α,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜타렌-2-일)-아세트산,
(1α,6α,8α)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7α,9α)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
(1α,3β,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜타렌-2-일)-아세트산,
(1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7α,9β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((3αR,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αR,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((2R,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2S,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2S,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2R,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((lR,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((3αR,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αR,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((2R,4αR,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αS,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2S,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2S,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산 및
((2R,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산인 화학식 V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물 및 제약상 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물을 사용한다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태는 (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산인 화학식 V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 알파2델타 리간드를 사용한다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태는 (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 히드로클로라이드인 화학식 V, VI, VII, 또는 VIII의 알파2델타 리간드를 사용한다.
본원에서 이의 전문이 참고문헌으로 인용되는 PCT 특허 출원 제 WO 01/28978호는 화학식 V, VI, VII 및 VIII의 화합물인 알파2델타 리간드 및 이들의 합성 방법을 기재하고 있다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시양태는
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(S,S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(R,S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
(S,R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 (여기서, 시클로부틸 고리는 메틸아민기에 대해 트랜스임) 및
C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민인 화합물 및 그들의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택된 알파2델타 리간드를 사용한다.
본 발명 방법의 바람직한 실시양태에서 사용될 수 있는 다른 알파2델타 리간드는 PCT 특허 출원 제 WO 99/31057에 기재되어 있으며, 본 명세서에 그 전문이 참고문헌으로 인용된다. 이러한 알파2델타 리간드는 하기 화학식 XII 및 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
상기 식 중,
n은 0 내지 2의 정수이고;
R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산 또는 히드록삼산이고;
X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 NR'1이고, 여기서 R'1은 수소, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 벤질, -C(O)R'2 (여기서, R'2는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 벤질 또는 페닐임) 또는 -CO2R'3 (여기서, R'3는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 벤질임)이며, 여기서 벤질 또는 페닐기는 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에 사용되는 다른 알파2델타 리간드는 PCT 특허 출원 WO 98/17627에 기재되어 있으며, 본 명세서에 그 전문이 참고문헌으로 인용된다. 이러한 알파2델타 리간드는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
상기 식 중,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R2는 ,
7 내지 11 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는
-(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-페닐{여기서, X는 -0-, -S-, -NR3-(여기서, R3는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 벤질 또는 페닐이며, 이 때 페닐 및 벤질은 비치환되거나 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음)임}이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에 사용될 수 있는 다른 알파2델타 리간드는 그의 합성 방법과 함께 PCT 특허 출원 제 WO 99/61424에 기재되어 있으며, 본 명세서에 그 전문이 참고문헌으로 인용된다. 이러한 알파2델타 리간드는 하기 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8의 화합물 및 이러한 화합물들의 제약상 허용가능한 염 및 전구약이다.
상기 식 중,
R1 내지 R10은 수소, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 벤질 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 2의 정수이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
p는 1 내지 2의 정수이고;
q는 0 내지 2의 정수이고;
r은 1 내지 2의 정수이고;
s는 1 내지 3의 정수이고;
t는 0 내지 2의 정수이고;
u는 0 내지 1의 정수이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에 사용될 수 있는 다른 알파2델타 리간드는 그의 합성방법과 함께 2002년 3월 28일 출원된 미국 가특허 출원 제 60/353,413에 기재되어 있다. 이러한 알파2델타 리간드는 하기 화학식 X, XA, XB, XI, XIA, XIB 및 XB-1의 화합물 및 그의 화합물의 제약상 허용가능한 염이다. 화학식 X의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식 중,
R1은 수소, 또는 1 내지 5 개의 불소 원자로 임의 치환되는 (C1-C3)알킬이고,
R2는 수소, 또는 1 내지 5 개의 불소 원자로 임의 치환되는 (C1-C3)알킬이고,
R3는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬, 페닐, 페닐-(C1-C3)알킬, 피리딜, 피리딜-(C1-C3)알킬, 페닐-N(H)- 또는 피리딜-N(H)- (여기서, 상기 각 알킬 잔기는 1 내지 5 개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3 개의 불소 원자로 임의적으로 치환될 수 있으며, 상기 페닐 및 상기 피리딜, 및 상기 페닐-(C1-C3)알킬 및 상기 피리딜-(C1-C3)알킬의 페닐 및 피리딜 잔기는 각각, 클로로, 플루오로, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C3)알킬아미노, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의 치환되는 (C1-C3)알킬 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의 치환되는 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 개의 치환체로 임의 치환될 수 있음)이고,
단, R1이 수소인 경우, R2는 수소가 아니다.
화학식 XI의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식 중, R1, R2 및 R3은 앞서 화학식 X의 화합물의 정의에서 정의한 바와 같다.
화학식 XA의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식 중, R3은 앞서 화학식 X의 화합물의 정의에서 정의한 바와 같다.
화학식 XIA의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식 중, R3은 앞서 화학식 X의 화합물의 정의에서 정의한 바와 같다.
화학식 XIB의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식 중, R1, R2 및 R3은 앞서 화학식 X의 화합물의 정의에서 정의한 바와 같다.
화학식 XB의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식 중, R1, R2 및 R3은 앞서 화학식 X의 화합물의 정의에서 정의한 바와 같다.
화학식 XB-1의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식 중, R3은 앞서 화학식 X의 화합물의 정의에서 정의한 바와 같다.
앞서 인용한 모든 미국 특허 및 WO 공보는 본원에 그 전문이 참고문헌으로 인용된다.
"이용한다(uses)", "사용한다(utilizes)" 및 "쓰다(empolys)"라는 용어들은, 본 발명의 실시양태를 기술함에 있어서 교체되어 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
용어 "저급 알킬"는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기 또는 라디칼을 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 달리 지시하지 않는 한 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 포화된 1가 카르보시클릭 기이고, 달리 진술하지 않는 한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸로부터 선택된다.
벤질 및 페닐 기는 치환되지 않거나, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르보알콕시, 할로겐, CF3, 니트로, 알킬 및 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 불소 및 염소이다.
카르보알콕시는 -COO알킬이고, 여기서 알킬은 상기 기재한 바와 같다.
바람직한 카르보알콕시 기는 카르보메톡시 및 카르보에톡시이다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 달리 지시하지 않는 한 "알킬-O-"을 의미하고, 여기서 "알킬"은 상기 정의한 바와 같다. "알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시를 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 달리 지시하지 않는 한 2개의 탄소 원자와 연결된 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화된 탄화수소 라디칼을 포함하고, 여기서 상기 탄화수소 라디칼은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 잔기 또는 이들의 조합물을 가질 수 있다. "알케닐" 기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 디메틸펜틸을 포함하나 이로써 제한되지 않고, 적용가능한 경우 E 및 Z 형을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 달리 지시하지 않는 한 치환되지 않거나, 또는 할로, 1 내지 3개의 할로로 임의 치환되는 (C1-C4)알킬 및 1 내지 3개의 불소 원자로 임의 치환되는 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 고리계를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 달리 지시하지 않는 한 "아릴-O-"을 의미하며, 여기서 "아릴"은 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 달리 지시하지 않는 한 1 내지 4개가 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는 5 내지 6 고리원을 함유하는 방향족 헤테로시클릭을 포함하고, 여기서 고리는 치환되지 않거나, 또는 할로, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의 치환되는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 일치환되거나 이치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시"는 달리 지시하지 않는 한 "헤테로아릴-O-"을 의미하고, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "하나 이상의 치환기"는 가능한 결합 부위의 수를 기초로 1개 내지 가능한 치환기의 최대 수와 동등한 치환기의 수를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 달리 지시하지 않는 한 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 상기 용어가 적용되는 장애 또는 상태의 진행을 반전, 완화, 억제시키거나 또는 예방하거나, 또는 이들 증상 또는 장애의 하나 이상의 증후군을 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 치료하는 작용을 말하며, "치료하는"은 바로 앞에서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "메틸렌"은 -CH2-를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "에틸렌"은 -CH2CH2-를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로필렌"은 -CH2CH2CH2-를 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
술폰아미드는 화학식 -NHSO2R15 또는 -S02NHR15의 화합물이고, 여기서 R15는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기 또는 트리플루오로메틸이다.
아미드는 화학식 -NHCOR12의 화합물이고, 여기서 R12는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 벤질 및 페닐이다.
포스폰산은 -PO3H2이다.
술폰산은 -SO3H이다.
히드록삼산은 이다.
헤테로사이클은 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로원자를 갖는 1 내지 2 개의 고리로 된 기, 4 내지 7 개의 고리원을 갖는 모노시클릭 고리 및 7 내지 12 개의 고리원을 갖는 바이시클릭 고리이다 (단, 2개의 인접한 고리원은 산소가 아님).
바람직한 헤테로사이클은
, , 이다.
화학식 I-XIB의 화합물 (즉, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XA, XB, XB-1, XI, XIA 및 XIB의 화합물)은 키랄 중심을 함유할 있으며, 따라서 상이한 거울상이성질체형 및 부분입체이성질체형으로 존재할 수 있다. 최종 생성물 또는 이의 중간체를 제조하는데 개별적인 이성질체는 공지된 방법, 예컨대 광학 분해, 광학적 선택 반응 또는 크로마토그래피 분리를 사용하여 수득할 수 있다. 본 발명은 화학식 I-XIB의 화합물의 라세미 혼합물로서, 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 상기 화학식의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체이성질체, 및 모든 제약 조성물 및 이들을 함유하거나 사용하는 상기 정의된 치료 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 개별적인 거울상이성질체는 각종 장애 또는 상태의 치료에 이들 화합물의 라세미 혼합물에 비해 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 화학식 I-XIB의 화합물이 염기성 화합물인 경우, 이들은 모두 각종 무기산 및 유기산과 함께 다양한 여러 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하는데 제약상 허용가능해야 하나, 이는 종종 제약상 허용가능하지 않은 염으로서 반응 혼합물로부터 염기 화합물을 초기 단리한 다음, 간단하게 알칼리제로의 처리로 유리 염기 화합물로 간단히 전환하고, 이어서 제약상 허용가능한 산 부가 염으로 유리 염기를 전환하는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 수성 용매 중에 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에 실질적으로 등가량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 염기 화합물을 처리함으로써 용이하게 제조한다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 목적하는 고체염이 용이하게 수득된다. 본 발명의 상기 언급한 염기 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 제약상 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트 또는 비술페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비-타르트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 산이다.
본 발명은 또한 자연에 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량 번호와 상이한 원자량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 1개 이상의 원자가 치환된 것을 제외하고 화학식 I-IXB에 인용된 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급한 동위원소 및(또는) 기타 원소의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약 및 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 범주에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사선 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및(또는) 물질 조직 분배 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C인 동위원소가 제조 및 검출의 이들의 용이함을 위해 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인해 특정 치료 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여 필요량의 감소를 제공할 수 있으며, 이에 따라 일부 환경에 바람직할 수 있다.
발명의 상세한 설명
α2δ 서브유닛에 대한 결합도는 문헌 [N. S. Gee et al., J. Biol. Chem., 1996, 271:5879-5776]에 기술된 바와 같이, [3H]가바펜틴 및 돼지 뇌조직으로부터 유래된 α2δ 서브유닛을 사용하는 방사성 리간드 결합 검정법으로 측정할 수 있다.
본 발명의 방법을 실시하는데 필요한 모든 것은, 알파2델타 리간드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 상기 언급한 하나 이상의 장애 또는 상태 치료에 치료 유효량으로 투여하는 것이다. 상기 치료 유효량은 통상적으로, 약 1 내지 약 300 mg/kg(대상의 체중)이다. 통상적인 용량은, 성인 대상의 정상 체중에 대해 약 10 내지 약 5000 mg/일이다. 임상 환경에서는, 예를 들어 미국 식품 의약국 ("FDA")와 같은 통제 기구가 특정 치료적 유효량을 요구할 수 있다.
무엇이 본 발명의 방법에 따라 상기 언급한 하나 이상의 장애 또는 상태을 치료하기 위한 알파2델타 리간드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 유효량 또는 치료적 유효량을 구성하는지 결정함에 있어서, 의사 또는 수의사는 통상적으로 그들의 경험, 공개된 의학적 연구, 대상의 연령, 성별, 체중 및 일반적인 상태, 및 치료되는 장애 또는 상태의 형태 및 정도, 그리고 만일 있다면 대상에 의한 기타 약물의 사용에 비추어 다수의 요인들을 고려할 것이다. 따라서, 투여되는 용량은 상기 언급한 범위 또는 농도에 포함될 수 있거나, 그 바깥쪽 범위로, 즉 그 미만이거나 초과하는 범위로 변화할 수 있으며, 이러한 범위는 개별적인 대상의 요구, 치료되는 증상의 중증도 및 사용되는 특정 치료 제제에 의해 좌우된다. 특정 상황에 대한 적절한 용량의 결정은, 의학 또는 수의학 분야의 기술 범위 내에 속한다. 통상적으로, 치료는 특정 대상에 대한 최적치 미만의 알파2델타 리간드인 적은 용량으로 시작할 수 있다. 그 후, 그 조건에서 최적의 효과에 도달될 때까지 용량을 조금씩 증가시킬 수 있다. 편의상, 필요에 따라 총 1일 용량을 여러 부분으로 나누어 하루 동안 투여할 수 있다.
알파2델타 리간드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제약 조성물은, 용량 단위형의 활성 화합물을 제약 담체와 제제화하여 제조될 수 있다. 용량 단위형의 일부 예는, 하나 또는 그 이상의 용량 단위를 함유하고 개별 용량으로 분할될 수 있는 용기에 포장된 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 수성 및 비수성 경구 액제 및 현탁제, 및 비경구 액제이다.
제약 희석제를 포함하는 적절한 제약 담체의 일부 예는, 젤라틴 캡슐; 당류, 예를 들면 락토스 및 수크로스; 전분, 예를 들면 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 유도체, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 젤라틴; 탈크; 스테아르산; 스테아르산 마그네슘; 식물성 오일, 예를 들면 땅콩 기름, 목화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 프로필렌 글리콜, 글리세린; 소르비톨; 폴리에틸렌 글리콜; 물; 아가; 알긴산; 등장 식염수 및 인산염 완충 용액; 및 제약 제제에 통상적으로 사용되는 기타 적합한 성분이다.
본 발명에 사용되는 조성물은 또한, 착색제, 향료 및(또는) 보존제와 같은 다른 성분들을 함유할 수 있다. 상기 물질들은 통상적으로 만일 존재한다면, 상대적으로 소량으로 사용된다. 적절한 경우, 조성물은 또한, 치료하는 장애 또는 상태 치료에 통상적으로 사용되는 기타 치료제를 함유할 수 있다.
상기 조성물에서 활성 성분의 백분율은 넓은 범위내에서 변화할 수 있지만, 실질적인 목적을 위해 고체 조성물 내에서는 10% 이상의 농도로, 1차 액체 조성물 내에서는 2% 이상으로 존재하는 것이 바람직하다. 가장 만족스러운 조성물은 활성 성분의 비율이 훨씬 높은 것, 예를 들면 약 95% 이하인 것이다.
알파2델타 리간드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 바람직한 투여 경로는, 경구 또는 비경구이다. 예를 들면, 유용한 정맥내 용량은 5 내지 50 mg이고, 유용한 경구 용량은 20 내지 800 mg이다.
알파2델타 리간드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 임의의 형태로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 단위 투여 형태로 한다. 또한, 본 발명에 사용될 수 있는 알파2델타 리간드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 단위 투여 형태는 이를 위해 알파2델타 리간드를 투여하는 장애 또는 상태, 또는 이를 위해 알파2델타 리간드를 투여하는 장애 또는 상태에 속발성인 장애 또는 상태 치료에 유용한 다른 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 일부 화합물들은 또한, 산 부가 및(또는) 염기 염을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 제약상 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 산 부가 염은 염기성 화합물로부터 형성되는 반면, 염기 부가 염은 산성 화합물로부터 형성된다. 상기 모든 형태들은 본 발명의 방법에 유용한 화합물 영역에 속한다.
본 발명의 방법에 유용한 염기성 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가 염은 무기산, 예를 들면 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등으로부터 유도된 비독성 염, 뿐만 아니라 유기산, 예를 들면 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유래된 비독성 염을 포함한다. 따라서, 상기 염들은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예를 들면 알기네이트 등과 글루코네이트, 갈락투로네이트 (예를 들면, 문헌 [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1] 참조)가 고려된다.
본 발명의 방법에 유용한 염기성 화합물의 산 부가 염은, 유리 염기 형태의 화합물을 충분한 양의 소정의 산과 접촉시켜 통상적인 방법으로 비독성 염을 생성함으로써 제조된다. 화합물의 유리 염기 형태는, 이렇게 형성된 산 부가 염을 염기와 접촉시키고, 통상적인 방법으로 유리 염기 형태의 화합물을 단리함으로써 재생될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 유리 염기 형태의 화합물은, 특정 물리적 성질, 예를 들면 용해도, 결정 구조, 흡습도 등에서 그의 각각의 산 부가 염 형태와 어느 정도 다르지만, 다른 점에서 유리 염기 형태의 화합물 및 그의 각각의 산 부가 염 형태는 본 발명의 목적에 부합한다.
본 발명의 방법에 유용한 산성 화합물의 제약상 허용가능한 염기 부가 염은, 유리 산 형태의 화합물을 비독성 금속 양이온, 예를 들면 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온, 또는 아민, 특히 유기 아민과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 금속 양이온은 예를 들면, 나트륨 양이온 (Na+), 칼륨 양이온 (K+), 마그네슘 양이온 (Mg2+), 칼슘 양이온 (Ca2+) 등을 포함한다. 적절한 아민은 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다 (예를 들면, 상기 문헌 [Berge, 1977] 참조).
본 발명의 방법에 유용한 산성 화합물의 염기 부가 염은, 유리 산 형태의 화합물을 충분한 양의 소정의 염기와 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유리 산 형태의 화합물은 이렇게 형성된 염 형태를 산과 접촉시키고, 유리 산인 화합물을 통상적인 방법으로 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 유리 산 형태의 화합물은 특정 물리적 성질, 예를 들면 용해도, 결정 구조, 흡습도 등에서 그의 각각의 염 형태와 어느 정도 다르지만, 다른 점에서 염은 본 발명의 목적에 대해 그의 각각의 유리 산과 동등하다.
본 발명의 방법에 유용한 특정 화합물은 비용매화 형태, 및 수화 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 통상적으로, 수화 형태를 포함하는 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며, 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 방법에 유용한 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 본 발명의 방법은 임의의 부분입체 이성질체, 거울상이성질체 또는 에피머 형태의 알파2델타 리간드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 그의 혼합물을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 유용한 특정 화합물은 기하학적 이성질체, 예를 들면 알케닐기의 엔트게겐 (entgegen, E) 및 주사멘 (zusammen, Z) 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 방법은 알파2델타 리간드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 임의의 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐 (E), 또는 주사멘 (Z) 이성질체, 및 그의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 특정 화합물은, 둘 이상의 호변이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 호변이성질체 형태의 화합물은 예를 들면, 에놀화/탈-에놀화 등에 의해 교체될 수 있다. 본 발명의 방법은, 알파2델타 리간드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 임의의 호변이성질체 형태, 및 그의 혼합물을 사용할 수 있다.
하기 실시예는 알파2델타 리간드, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석액 또는 부형제를 함유하는 본 발명의 제약 조성물을 예시한다. 실시예는 단지 예시일 뿐이며, 어떠한 면에서도 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
제제예 1
정제 제제 1:
성분 양 (mg)
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드 25
락토스 50
옥수수 전분 (혼합용) 10
옥수수 전분 (페이스트) 10
스테아르산 마그네슘 (1%) 5
총 100
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드, 락토스 및 옥수수 전분 (혼합용)을 균일하게 블렌딩하였다. 옥수수 전분 (페이스트용)을 200 mL의 물에 현탁시키고, 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성시켰다. 페이스트는 혼합 분말을 과립화하는데 사용하였다. 습윤 과립을 8번 핸드 스크린에 통과시키고, 80℃에서 건조시켰다. 건조 과립을 1%의 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고 정제로 압착하였다. 상기 정제는 ADHD을 치료하기 위해 1일에 1 내지 4회 인간에게 투여할 수 있다.
제제예 2
코팅된 정제:
제제예 1의 정제를 통상적인 방식으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 색소로 코팅하였다.
제제예 3
주사 바이알:
500 g의 가바펜틴 및 5 g의 인산수소 이나트륨 용액의 pH를, 2 M의 염산으로 3 L 이차-증류수에서 pH 6.5로 조정하였다. 용액을 멸균 여과하고, 여과액을 주사 바이알에 넣어 무균 조건하에서 동결건조하고, 무균 밀봉하였다. 각 주사 바이알은 25 mg의 가바펜틴을 함유한다.
제제예 4
좌제:
25 g의 (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 히드로클로라이드, 100 g의 대두 레시틴, 및 1400 g의 코코아 버터의 혼합물을 융합하여 틀에 넣고 냉각시켰다. 각 좌제는 25 mg의 (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 히드로클로라이드를 함유한다.
제제예 5
액제:
940 mL의 이차-증류수 중의 1 g의 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드, 9.38 g의 NaH2PO4ㆍ12H2O, 28.48 g의 Na2HPO4ㆍ12H2O 및 0.1 g의 염화벤즈알코늄으로부터 용액을 제조하였다. 2 M의 염산을 사용하여 용액의 pH를 pH 6.8로 조정하였다. 용액을 이차-증류수 1.0 L로 희석하고, 조사 (irradiation)로 멸균하였다. 25 mL 부피의 용액은 25 mg의 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드를 함유한다.
제제예 6
연고:
500 mg의 3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드를 무균 조건하에서 99.5 g의 석유계 젤리와 혼합하였다. 연고 5 g은 25 mg의 3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드를 함유한다.
제제예 7
캡슐제:
각 캡슐제가 25 mg의 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드를 함유하도록, 2 kg의 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드를 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제제예 8
앰플:
가바펜틴 2.5 kg의 용액을 60 L의 이차-증류수에 용해하였다. 용액을 멸균 여과하고, 여과액을 앰플에 충전하였다. 앰플을 멸균 조건하에서 동결건조하여 무균 밀봉하였다. 각 앰플은 25 mg의 가바펜틴을 함유한다.
본 발명의 방법을 기술하는 여러 가지 실시양태가 본원에 청구된다.
본 발명은 알파2델타 리간드(α2δ 리간드)로서의 활성을 나타내는 화합물을 투여함으로써 각종 중추신경계 장애 및 기타 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 대한 친화력을 갖는다. 또한, 상기 화합물은 감마-아미노부티르산 (GABA) 유사체로서 문헌에 언급되어 왔다.

Claims (14)

  1. 실신 발작, 간질, 질식, 전신 무산소증, 저산소증, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 머리 외상, 대뇌 허혈, 중풍 (혈전색전성 중풍, 국소 허혈, 완전 허혈, 일과성 대뇌 허혈 발작, 및 예를 들어, 일반 또는 진단 혈관 수술 절차, 예컨대 혈관조영술 중에 목동맥 내막절제술 또는 기타 혈관 수술 과정을 겪은 환자에서 대뇌 허혈에 수반되는 기타 대뇌 혈관 문제를 포함함), 티오세미카르바지드에 의한 경련, 카르디아졸 경련, 및 급성 또는 만성 뇌혈관 손상에 의한 대뇌 혈관 장애, 예컨대 대뇌 경색증, 거미막밑 출혈 또는 대뇌 부종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  2. 급성 동통, 만성 동통, 연질 조직 및 말초 손상, 예컨대 급성 외상에 의한 동통; 대상포진후 신경통, 후두 신경통, 삼차 신경통, 분절 신경통 또는 늑간 신경통 및 기타 신경통; 골관절염 및 류마티스 관절염과 관련된 동통; 근육-골격 동통, 예컨대 긴장, 염좌 및 골절과 같은 외상과 관련된 동통; 척수 동통, 중추신경계 동통, 예컨대 척수 또는 뇌간 손상으로 인한 동통; 요통, 좌골신경통, 치통, 근막 동통 증후군, 외음절개술 동통, 통풍 동통 및 화상으로 인한 동통; 심부통 및 내장통, 예컨대 가슴 동통; 근육 동통, 안구 동통, 염증성 동통, 구강안면 동통, 예를 들어 치통; 복통 및 부인과 동통, 예를 들어 월경곤란증, 분만통 및 자궁내막증과 관련된 동통; 체인성 동통; 신경 및 신경근 손상과 관련된 동통, 예컨대 말초 신경 장애과 관련된 동통, 예를 들어 신경 포착 및 상완신경총 견열; 사지 절단, 동통성 틱증, 신경종 또는 혈관염과 관련된 동통; 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유도된 신경병증, 급성 포진 및 대상포진후 신경통; 비정형 안면 동통, 신경병증성 요통 및 거미막염, 삼차 신경통, 후두 신경통, 분절 신경통 또는 늑간 신경통, HIV 관련 신경통 및 AIDS 관련 신경통 및 기타 신경통; 이질통, 통각과민, 화상 동통, 특발성 동통, 화학요법에 의한 동통; 후두 신경통, 정신성 동통, 상완신경총 견열, 하지 불편 증후군과 관련된 동통; 담석과 관련된 동통; 만성 알콜중독 또는 갑상샘저하증 또는 요독증 또는 비타민 결핍증에 의한 동통; 종종 암 동통으로 불리는 암종과 관련된 신경병증성 및 비-신경병증성 동통, 환상 사지 동통, 기능성 복통, 유전조성 편투통, 무전조성 편투통 및 기타 혈관성 두통을 비롯한 두통, 급성 또는 만성 긴장 두통, 팽대 두통 및 군발 두통; 턱관절 동통 및 상악 팽대 동통; 강직 척추염에 의한 동통; 방광 수축 증가에 의한 동통; 수술후 동통, 흉터 동통 및 만성 비-신경병증성 동통, 예컨대 HIV 관련 동통, 관절통, 혈관염 및 근섬유통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  3. 기분 장애, 예컨대 우울증, 보다 특히, 우울증 장애, 예를 들어, 주요 우울증 장애, 중증 불분극 재발성 주요 우울증 에피소드, 기분저하 장애, 우울증 신경병 및 신경성 우울증, 식욕부진, 체중 감소, 불면증, 이른 아침 각성 또는 정신운동 지연을 비롯한 멜랑콜리성 우울증 및 식욕 증가, 과다수면을 비롯한 비정형 우울증 (또는 반응성 우울증) 또는 과민성 치료 저항 우울증; 계절 정동 장애 및 소아 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 홍조, 양극성 장애 또는 조병 우울증, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성기분 장애; 계절 정동 장애, 행실 장애 및 파탄 행동 장애; 스트레스 관련 신체 장애 및 불안 장애, 예컨대 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특이 공포증 (예를 들어 특정 동물 공포증), 사회 불안 장애, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애 및 범불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  4. 경계 인격 장애; 정신분열증 및 기타 정신증적 장애, 예를 들어, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신증적 장애, 공유 정신증적 장애, 일반 의학적 상태에 의한 정신증적 장애, 망상 또는 환각을 동반한 정신증적 장애, 물질 유도된 정신증적 장애, 불안의 정신증적 에피소드, 정신병 관련 불안, 정신증적 기분 장애, 예컨대 중증 주요 우울증 장애; 정신증적 장애에 관련한 기분 장애, 예컨대 양극성 장애와 관련된 급성 조증 및 우울증, 정신분열과 관련된 기분 장애; 및 정신 지체와 관련된 행동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  5. 수면 장애, 예컨대 불면증 (예를 들어, 정신생리학적 불면증 및 특발성 불면증을 비롯한 1차 불면증, 하지 불편 증후군, 파킨스병 또는 기타 만성 장애에 속발성인 불면증을 비롯한 2차 불면증 및 일과성 불면증), 몽유병, 수면 박탈, REM 수면 장애, 수면 무호흡, 과다수면, 사건수면, 수면-각성 순환 장애, 비행시차 증후군, 발작수면, 교대 근무 및 불규칙한 근무 스케쥴과 관련된 수면 장애, 의약 또는 기타 원인에 의한 서파 수면 감소로 인한 수면질 저하 및 기타 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  6. 서파 수면을 증가시키고 성장 호르몬 분비를 증가시키는 치료가 필요한 인간 대상체에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 서파 수면을 증가시키고 성장 호르몬 분비를 증가시키는 방법.
  7. 습진; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 기타 습진형 피부염; 가려움, 혈액투석 관련 가려움; 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 건선, 골관절염, 연골 손상 (예를 들어 물리적 활동 또는 골관절염에 의한 연골 손상), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소양증 및 일광화상; 및 과민 장애, 예컨대 옻 과민반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  8. 신경변성 장애, 예컨대 파킨스병 (PD), 헌팅톤병 (HD) 및 알츠하이머병 (AD); 섬망, 치매 (예를 들어, 알츠하이머형의 노인 치매, 노인 치매, 혈관 치매, HIV-1 관련 치매, AIDS 치매 복합증 (ADC), 머리 외상으로 인한 치매, 파킨스병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병 또는 다중 병인에 의한 치매), 기억상실 장애, 기타 인지 또는 기억 장애 및 치매의 행동 증상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  9. 다운 증후군; 쇼그렌 증후군, 고혈압, 조혈, 수술후 신경종, 양성 전립선 비대증, 치주 질환, 치루 및 항문 열창, 불임증, 반사성 교감신경 이영양증, 간염, 고지질혈증에 수반되는 건통, 혈관확장, 섬유화 질환 및 교원병, 예컨대 피부경화증 및 호산성 간질증; 및 혈관경축 질환, 예컨대 앙기나, 편두통 및 레이노병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  10. 다운 증후군; 탈수초성 질환, 예컨대 다발 경화증 (MS) 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 눈 질환, 예컨대 건성안 증후군, 결막염, 봄철 결막염, 등; 및 세포 증식와 관련된 눈 증상, 예컨대 증식성 유리체망막병증, 알콜, 암페타민 (또는 암페타민형 물질) 카페인, 대마, 코카인, 할루시노겐, 흡입제 및 에어로졸 분사제, 니코틴, 아편, 페닐글리시딘 유도체, 진정제, 수면제 및 항불안제의 사용으로부터 발생되는 물질 관련 장애 (여기서 물질 관련 장애는 의존 및 남용을 포함함), 중독, 금단, 중독성 섬망 및 금단성 섬망; 및 행동에의 탐닉을 포함하는 탐닉 장애 (예를 들어 도박 탐닉 및 그밖의 탐닉성 행동)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  11. 전반 발달 장애, 근섬유통, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염; HIV 뇌병증; 해리 장애, 예컨대 신체 이형 장애; 식이 장애, 예컨대 식욕부진 및 대식증; 궤양 결장염; 크론병; 과민성 장 증후군; 만성 췌장염, 만성 피로 증후군; 영아 급사 증후군 (SIDS); 과활동성 방광; 과활동성 방광의 하부 요로 증후군; 만성 방광염; 화학요법 유도된 방광염; 가려움, 딸꾹질, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 무월경 장애, 예컨대 월경통; 자폐증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 혈관생성 (즉, 혈관생성 억제를 위한 용도), 라이터 증후군 및 관절증, 반사성 교감신경 이영양증, 예컨대 견수 증후군; 케모킨 화학요법으로 인한 혈장 유출; 방광 기능의 장애, 예컨대 만성 방광염, 방광 배뇨근 과반사, 요로의 염증 및 절박 요실금, 과활동성 방광, 스트레스 실금 및 혼합된 실금을 비롯한 요실금; 섬유화 질환 및 교원병, 예컨대 피부경화증 및 호산성 간질증; 혈관확장에 의해 발생되는 혈류 장애 및 혈관경축 질환, 예컨대 앙기나 및 레이노병; 남성 발기기능장애를 비롯한 성기능장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  12. 운동 장애, 예컨대 원발성 운동 장애, 운동불능증, 운동이상증 (예를 들어, 가족 발작성 운동이상증, 지연성 운동이상증, 진전, 무도병, 간대성근경련증, 틱증 및 기타 운동이상증), 경직, 뚜렛 증후군, 스콧 증후군, 마비 (예를 들어, 벨 마비, 대뇌 마비, 분만성 마비, 상완신경 마비, 소모성 마비, 허혈성 마비, 진행성 연수 마비 및 기타 마비), 무운동-경직 증후군; 추체 외로 운동 장애, 예컨대 의약-유도 운동 장애, 예를 들어, 신경이완제-유도 파킨스병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도 지연성 운동이상증 및 의약-유도 체위성 진전; 하지 불편 증후군 및 파킨스병 또는 헌팅톤병과 관련된 운동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  13. 유방통 증후군, 멀미, 전신 홍반성 루푸스, 면역 기능장애 (예를 들어, 스트레스 유도된 면역 기능장애, 예컨대 특발성 면역 기능장애, 감염 후 면역 기능장애, 종괴절제술 후 면역 기능장애, 돼지 스트레스 증후군, 소의 수송열, 말의 발작 세동, 닭의 구금 기능장애, 양의 털깎임 스트레스 및 개의 인간-동물 상호작용 스트레스), 유방 종양, 위 암종, 위 림프종, 신경절교종 및 소세포 암종, 예컨대 소세포 폐암을 비롯한 신생물로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
  14. 위장 (GI) 장애, 예를 들어 염증성 위장 장애, 예컨대 염증성 장 질환, 헬리코박터 피로리 (helicobacter pylori)에 의해 발생하는 장애, GI 관의 질환, 예컨대 위염, 직장염, 위십이지장 궤양, 소화 궤양, 소화불량, 내장의 신경세포 조절과 관련된 장애, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 및 수술후 오심 및 수술후 구토 및 급성 구토, 지연성 구토 또는 예기 구토를 비롯한 구토 (구토는 화학요법, 방사선, 독소, 바이러스 또는 박테리아 감염, 임신, 전정 장애, 예를 들어 멀미, 현기증, 어지럼증 및 메니에르병, 수술, 편두통, 두개골간 압력에의 변이, 위식도 역류성 질환, 산 소화불량, 음식 및 음료에의 탐닉, 산성 위, 설사 또는 역류, 흉통, 예를 들어 간헐 흉통, 야간 흉통 또는 식사-유도된 흉통 및 소화불량에 의해 유도된 구토를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 알파2델타 리간드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 및 상태의 치료 방법.
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