KR100709159B1 - 섬유근육통 및 기타 관련 장애를 위한 가바펜틴 유사체 - Google Patents

섬유근육통 및 기타 관련 장애를 위한 가바펜틴 유사체 Download PDF

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찰스 프라이스 주니어. 테일러
앤드류 존 쏘르프
데이비드 져르겐 우스트로우
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 섬유근육통 및 기타 장애의 치료를 위한 화학식 (1) 또는 화학식 (1A)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 신규한 용도를 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112005030996994-pct00057
<화학식 1A>
Figure 112005030996994-pct00058
섬유근육통, 가바펜틴 유사체

Description

섬유근육통 및 기타 관련 장애를 위한 가바펜틴 유사체{GABAPENTIN ANALOGUES FOR FIBROMYALGIA AND OTHER RELATED DISORDERS}
본 발명은 섬유근육통 및 기타 중추신경계 장애의 치료용 소정의 알파2델타 리간드의 용도에 관한 것이다.
섬유근육통(Fibromyalgia (FM))은 전신 통증, 상쾌하지 않은 수면, 불안한 기분 및 피곤으로 주로 특징화되는 만성 증후군이다. 섬유근육통의 주된 증상은 통증, 수면, 기분 불안 및 피곤을 포함한다. 섬유근육통과 보통 연관된 증후군에는 다른 것들 중 과민성 대장 증후군 및 편두통을 포함한다. 단일 제제로의 섬유근육통의 성공적 치료는 많지 않은 것으로 특징화되고 임상 실험의 결과는 실망스러운 것으로 특징화되어 왔다. 섬유근육통에 관련된 메카니즘 및 경로에 대한 현재의 이해에 기초해, 복수 약제가 통증, 불안한 수면, 기분 불안, 및 피곤의 주요 증상을 위해 필요할 것으로 믿어진다. 섬유근육통 환자는 종종 약물의 부작용에 민감한데, 이 특성은 이 장애의 병리생리학에 관련될 것이다(Barkhuizen A, Rational and Targeted pharmacologic treatment of fibromyalgia. Rheum Dis Clin N Am 2002; 28: 261-290; Leventhal LJ. Management of fibromyalgia. Ann Intern Med 1999; 131: 850-8).
섬유근육통이 복수의 측면을 가진 복잡한 장애이기는 하나, 이런 복잡성은 양호히 평가될 수 있다(Yunus MB, A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome, Rheum Dis N Am 2002; 28: 201-217). FM의 진단은 보통 아메리칸 칼리지 오브 류마톨로지 (American College of Rheumatology)의 분류 기준에 대한 1990년 추천 (Bennett RM, The rational management of fibromyalgia patients. Rheum Dis Clin N Am 2002; 28: 181-199; Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, Bennett RM, Bombardier C, Goldenberg DL, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia: Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum 1990; 33: 160-72)에 기초한다. 섬유근육통의 평가, 관리 및 약학적 치료는 재검토되었다(Barkhuizen A, Rational and Targeted pharmacologic treatment of fibromyalgia. Rheum Dis Clin N Am 2002; Buskila D, Fibomyalgia, chronic fatigue syndrome and myofacial pain syndrome. Current opinions in Rheumatology 2001; 13: 117-127; Leventhal LJ. Management of fibromyalgia. Ann Intern Med 1999; 131: 850-8; Bennett RM, The rational management of fibromyalgia patients. Rheum Dis Clin N Am 2002; 28: 181-199; Yunus MB, A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome, Rheum Dis N Am 2002; 28: 201-217).
4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (lα,3α,5α)(3- 아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, 및 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산을 비롯한 가바펜틴, 프레가발린 및 기타 알파2델타 리간드, 및 제약학적으로 허용되는 염 및 그의 용매화물은 미국 특허번호 제4,024,175호; 미국 특허번호 제4,087,544호; 미국 특허번호 제6,306,910호; WO 제9921824호, W0 제0190052호, W0 제0128978호, EP 제0641330호, W0 제9817627호, 및 W0 제0076958호에 언급된다. 상기 특허 및 출원은 그 전체로서 참고문헌으로 본원에 도입된다.
2000년 2월 8일 출원된 미국 특허출원 제09/485,382호는 하기 화학식 1 및 1A의 화합물을 언급한다. 2001년 5월 18일 출원된 출원번호 제09/485382호 및 미국 특허출원 제10/297,827호는 하기 화학식 1 및 1A의 화합물의 다양한 용도를 기술한다. 출원번호 제09/485,382호 및 제10/297,827호의 전체 내용은 참고문헌으로 이로써 본원에 도입된다.
발명의 요약
본 발명은 치료 유효량의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에게서 강박 장애 (Obsessive-Compulsive Disorder, OCD), 공포증, 외상후 스트레스 장애 (Post Traumatic Stress Disorder, PTSD), 및 섬유근육통으로부터 선택되는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
Figure 112005030667551-pct00001
Figure 112005030996994-pct00002
식 중, R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1 내지 R14는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 6개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아미노메틸, 트리플루오로메틸, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15, -OR15로부터 선택되고, R15는 1 내지 6개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 또는 벤질이고, R1 내지 R8이 동시에 수소를 나타내지는 않는다.
본 발명의 더 구체적 태양은 치료될 장애가 광장공포증, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포증 및 사회 공포증으로부터 선택된 공포증인 상기 방법에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 투여된 화합물이 (3S,4S)-(1-아미노메틸 -3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 상기 방법에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 투여된 화합물이 (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이고, 장애가 OCD, PTSD, 또는 공포증인 상기 방법에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 투여된 화합물이 (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이고, 장애가 광장공포증 및 특정 공포증으로부터 선택된 공포증인 상기 방법에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 치료될 장애가 섬유근육통인 상기 방법에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 섬유근육통의 상기 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포유동물에 투여함을 포함하는 인간을 비롯한 포유동물내 섬유근육통 및 수반 장애의 치료 방법에 관한 것인데, 상기 수반 장애는 편두통, 턱관절 장애(temporomandibular joint dysfunction), 자율신경계실조증(Dysautonomia), 내분비 장애, 어지러움, 한냉 불내성(cold intolerance), 화학물질 민감증, 건성 증상 (sicca symptom), 인지 장애, 범불안(generalized anxiety) 장애, 월경전 불쾌 장애(premenstrual dysphoric dysthemia), 과민성 대장 증후군, 기능성 복통, 신경병증성 통증, 신체형 장애, OCD, 공포증, 및 PTSD로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 더 구체적 태양은 투여된 화합물이 (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 섬유근육통 및 수반 장애의 상기 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더 구체적 태양은 상기 수반 장애가 범불안 장애, 불쾌 장애, 과민성 대장 증후군, 기능성 복통, 신경병증성 통증, 신체형 장애 또는 편두통인 섬유근육통 및 수반 장애의 상기 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물내 급성 통증, 만성 통증, 연조직으로 기인한 통증 및 말초 손상, 예를 들면 급성 외상; 반사성 교감신경성 위축증으로도 지칭되는 복합 부위 통증 증후군; 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 후두 신경통(occipital neuralgia), 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 분절성 또는 늑간 신경통 및 기타 신경통; 골다공증 및 류마티스성 관절염과 연관된 통증; 근-골격 통증, 예를 들면 근육강직, 염좌 및 외상, 예를 들면 골절에 연관된 통증; 척수, 중추신경계 통증, 예를들면 척수 또는 뇌간 손상으로 인한 통증; 요통, 좌골신경통, 치통, 근막성통증 증후군, 외음절개술 통증, 통풍 통증 및 화상으로 인한 통증; 심부 및 내장통, 예를 들면 심장통, 근육통, 안구통, 염증통, 구강안면 통증, 예를 들면, 치통(odontalgia); 복통, 및 부인과 통증, 예를 들면, 생리통, 산통 및 자궁내막증과 연관된 통증; 신체발생 (somatogenic) 통증; 신경 및 뿌리 손상과 연관된 통증, 예를 들면 말초신경 장애와 연관된 통증, 예를 들면, 신경 포착, 팔신경얼기찢김, 및 말초 신경병증; 지절 절단(limb amputation)과 연관된 통증, 삼차 신경통(tic douloureux), 신경종, 또는 혈관염; 당뇨성 신경병증, 화학요법-유도-신경병증, 급성 포진성 및 대상포진후 신경통; 비정형안면 통증, 신경 뿌리 손상, 신경병성 요통, HIV 관련 신경병성 통증, 암 관련 신경병성 통증, 당뇨병 관련 신경병성 통증 및 지주막염(arachnoiditis), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 후두 신경통, 분절성 또는 늑간 신경통, HIV 관련 신경통 및 AIDS 관련 신경통 및 기타 신경통; 이질통, 통각과민, 화상 통증, 특발성 통증, 화학요법에 기인한 통증; 후두 신경통, 심인성 통증, 상완신경총 결출, 하지불안증후군과 연관된 통증; 담석과 연관된 통증; 만성 알콜 중독 또는 갑상선기능저하증 또는 요독증 또는 비타민 결핍증에 기인한 통증; 암으로 인한 통증으로 종종 지칭된, 암종과 연관된 신경병성 및 비-신경병성 통증, 환지통증, 기능성 복통, 전조가 수반되는 편두통, 전조가 수반되지 않는 편두통 및 기타 혈관성 두통를 비롯한 두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 부비동성 두통 및 군집성 두통; 측두 하악골 통증 및 상악동 통증; 강직성척추염 및 통풍에 기인한 통증; 증가된 방광 수축에 기인한 통증; 위장관 (GI) 장애, 헬리코박터 파일로리 (helicobacter pylori)에 기인한 장애 및 GI 관의 질병, 예를 들면 위염, 직장염, 위십이지장 궤양, 소화성 궤양, 소화불량, 내장의 신경 조절과 연관된 장애, 궤양성 대장염, 만성 췌장염, 크론 질병(Crohn's disease) 및 구토와 연관된 통증; 수술후 통증, 흉터 통증, 및 만성 비-신경병성 통증, 예를 들면 HIV, 관절통 및 근육 통과 연관된 통증, 혈관염 및 섬유근육통으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물내 기분 장애, 예를 들면 우울증, 또는 더 구체적으로, 우울성 장애, 예를 들면, 단발성 또는 재발성 주요 우울성 장애, 중증 단극(unipolar) 재발성 주요 우울성 에피소드, 기분저하 장애, 우울신경증 및 신경성 우울증, 거식증, 체중 감소, 불면증, 일찍 잠에서 깨거나 정신운동지체를 비롯한 불안성 우울증, 증가된 식욕, 과면증, 정신운동초조 또는 과민성을 비롯한 비전형성 우울증 (또는 반응성 우울증); 치료 내성 우울증; 계절성 장애 및 소아성 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌기분 장애, 안면홍조, 이극성 장애 또는 조울증, 예를 들면, 이극성 I 장애, 이극성 II 장애 및 순환성 장애; 계절성 장애, 행동 장애 및 파괴적 행동 장애; 스트레스 관련 신체적 장애 및 불안 장애, 예를 들면 유년기 불안 장애, 광장공포증이 수반되거나 수반되지 않는 공포성 장애, 공포성 장애 및 특이적 공포증 (예를 들면, 특이적 동물 공포증)의 병력이 없는 광장공포증을 비롯한 공포증, 사회 불안 장애, 사회 공포증, 강박성 장애 (OCD), 전반적 발달지연을 비롯한 실어증 및 연관 장애, 정신 장애와 연관된 기분 장애, 예를 들면 이극성 장애와 연관된 급성 조증 및 우울증, 정신 분열증과 연관된 기분 장애, 정신 지체와 연관된 행동 장애, 자폐증, 품행 장애 및 파괴적 행동 장애, 경계선 성격 장애, 불안의 정신적 에피소드, 및 정신병과 연관된 불안; 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 및 급성 스트레스 장애를 비 롯한 스트레스 장애, 및 범불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 기타 항우울제 또는 항-불안제와 함께 우울증 또는 불안증을 치료하기 위해 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 항우울제의 적절한 부류는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역 억제제 (RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, α-아드레노수용체 길항제 및 비전형적 항우울제를 포함한다. 적절한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3차 아민 트리시클릭 및 2차 아민 트리시클릭을 포함한다. 3차 아민 트리시클릭의 적절한 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 2차 아민 트리시클릭의 적절한 예는 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적절한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적절한 모노아민 옥시다제 억제제는 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적절한 모노아민 옥시다제의 가역 억제제는 모클로베미드, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 사용에 적절한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제는 벤라팍신, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적절한 CRF 길항제는 국제특허출원 WO 제94/13643 호, WO 제94/13644호, WO 제94/13661호, WO 제94/13676호 및 WO 제94/13677호에 기술된 화합물을 포함한다. 적절한 비전형적 항우울제는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적절한 항-불안제의 부류는 벤조디아제핀 및 5-HTIA 작용제 또는 길항제, 특히 5-HTIA 부분 작용제, 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제를 포함한다. 적절한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 및 프라제팜 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적절한 5-HTIA 수용체 작용제 또는 길항제는 특히 5-HTIA 수용체 부분 작용제 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물내 수면 장애, 예를 들면 불면증 (예를 들면, 심리생리적 및 특발성 불면증을 비롯한 1차 불면증, 하지불안증후군에 부차된 불면증을 비롯한 2차 불면증, 폐경전후 및(또는) 폐경후에 관련된 불면증, 파킨슨 질병 또는 기타 만성 장애, 및 일시적 불면증), 몽유증, 수면 부족, REM 수면 장애, 수면 무호흡, 과면증, 반응소실증, 수면-각성 주기 장애, 시차병, 기면발작, 주야 교대 근무 또는 불규칙 근무 스케쥴과 연관된 수면 장애, 약물 또는 기타 원인에 의한 서파수면(low wave sleep) 감소에 기인한 부족한 수면질, 및 기타 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 인간 대상에 투여함을 포함하는, 포유동물내 인간의 서파수면 및 성장 호르몬 분비 증가 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물내 호흡기 질병, 특히 과잉 점액 분비와 연관된 것들, 예를 들면 만성 페쇄성 기도 질병, 기관지 폐렴, 만성 기관지염, 낭포성 섬유증, 성인 호흡곤란 증후군, 및 기관지경련; 기침, 백일해, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 유도 기침, 폐결핵, 알레르기, 예를 들면 습진 및 비염; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 담마진, 및 기타 습진성 피부염; 가려움증, 혈액투석 연관 가려움증; 면역 질병, 예를 들면 면역성 장 질환, 건선, 골관절염, 연골 손상 (예를 들면, 신체활동 또는 골관절염에 기인한 연골 손상), 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 천식, 소양증 및 일광화상; 및 과민성 장애, 예를 들면 옻나무증으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 더 구체적 방법은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 임의의 상기 방법에 언급된 장애 및 상태로부터 선택된 임의의 2개 이상의 동반 장애 또는 상태의 치료용으로 인간에게 투여된 임의의 상기 방법을 포함한다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 섬유근육통 및 수반된 범불안 장애의 치료용으로 인간에 투여되는, 섬유근육통의 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 주요 우울증 장애 및 수반된 과민성 대장 증후군의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 주요 우울증 장애 및 수반된 기능성 복통의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 주요 우울증 장애 및 수반된 신경병성 통증의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 섬유근육통 및 수반된 월경전 불쾌기분 장애의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 주요 우울증 장애 및 수반된 기분저하장애의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 주요 우울증 장애 및 수반된 섬유근육통의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 기분저하 장애 및 수반된 섬유근육통의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 주요 우울증 장애 및, 신체화 장애, 전환 장애, 신체 변형 장애, 건강염려증, 신체형 통증 장애, 비분화 신체형 장애 및 특정되지 않은 신체형 장애로부터 선택된 수반된 신체형 장애의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다. 문헌[Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D. C. , May 1194, pp. 435-436.] 참조.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 섬유근육통 및 수반된 과민성 대장 증후군의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 섬유근육통 및 수반된 기능성 복통의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 섬유근육통 및 수반된 신경병성 통증의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 범불안 장애 및 수반된 월경전 불쾌기분 장애의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중 의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 범불안 장애 및 수반된 기분저하장애의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 범불안 장애 및 수반된 섬유근육통의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 범불안 장애 및, 신체화 장애, 전환 장애, 건강염려증, 신체형 통증 장애(또는 단순히 "통증 장애"), 신체 변형 장애, 비분화 신체형 장애 및 특정되지 않은 신체형 장애로부터 선택된 수반된 신체형 장애의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다. 문헌[Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D. C., May 1194, pp. 435-436.] 참조.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 섬유근육통 및, 신체화 장애, 전환 장애, 건강염려증, 신체형 통증 장애(또는 단순히 "통증 장애"), 신체 변형 장애, 비분화 신체형 장애 및 특정되지 않은 신체형 장애로부터 선택된 수반된 신체형 장애의 치료용으로 인간에 투여되는, 상기 방법 중의 하나에 관한 것이다. 문헌[Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D. C., May 1194, pp. 435-436.] 참조.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 식욕 상실, 수면 장애 (예를 들면, 불면증, 중단된 수면, 일찍 잠에서 깸, 피곤한 잠깸), 성욕 상실, 초조, 피곤, 변비, 소화불량, 심계 항진, 아픔 및 통증 (예를 들면, 두통, 목 통증, 요통, 사지통, 관절통, 복통), 어지러움, 매스꺼움, 속쓰림, 신경과민, 진전(tremor), 타는 듯한 및 얼얼한 느낌, 조조 경직, 장 증상 (예를 들면, 복통, 복부 팽만, 복명(gurgling), 설사), 및 범불안 장애와 연관된 증상 (예를 들면, 다수의 사건 및 활동에 대한 과잉 불안 및 근심 (염려스러운 기대)(6개월 이상, 최소한 한번에 며칠 이상 발생), 근심을 조정하는 것이 어려움 등)으로부터 선택된 하나 이상의 신체 증상에 의해 수반된 주요 우울증 장애의 치료용으로 인간에 투여되는 상기 방법 중의 임의의 하나에 관한 것이다. 문헌[Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D. C., May 1194, pp. 435-436 and 445-469.] 참조. 이 문헌은 전체가 참고문헌으로서 본원에 도입된다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 피곤, 두통, 목 통증, 요통, 사지통, 관절통, 복통, 복부 팽만, 복명, 설사 신경과민 및 범불안 장애와 연관된 증상 (예를 들면, 다수의 사건 및 활동에 대한 과잉 불안 및 근심 (염려스러운 기대)(6개월 이상, 최소한 한번에 며칠 이상 발생), 근심을 조정하는 것이 어려움 등)으로부터 선택된 하나 이상의 신체 증상에 의해 수반된 주요 우울증 장애의 치료용으로 인간에 투여되는 상기 방법 중의 임의의 하나에 관한 것 이다. 문헌[Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D. C., May 1194, pp. 435-436 and 445-469.] 참조.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 식욕 상실, 수면 장애 (예를 들면, 불면증, 중단된 수면, 일찍 잠에서 깸, 피곤한 잠깸), 성욕 상실, 초조, 피곤, 변비, 소화불량, 심계 항진, 아픔 및 통증 (예를 들면, 두통, 목 통증, 요통, 사지통, 관절통, 복통), 어지러움, 매스꺼움, 속쓰림, 신경과민, 진전, 타는 듯한 및 얼얼한 느낌, 조조 경직, 장 증상 (예를 들면, 복통, 복부팽만, 복명, 설사), 및 주요 우울증 장애와 연관된 증상 (예를 들면, 슬픔, 눈물어림, 관심 상실, 두려움, 무력감, 절망감, 피곤, 자신감 저하, 강박성 심사숙고, 자살 충동, 손상된 기억력 및 집중도, 동기 상실, 의지 마비, 감소된 식욕, 증가된 식욕)으로부터 선택된 하나 이상의 신체 증상에 의해 수반된 범불안 장애의 치료용으로 인간에 투여되는 상기 방법 중의 임의의 하나에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 더 구체적 태양은 화학식 1 또는 1A의 화합물이 피곤, 두통, 목 통증, 요통, 사지통, 관절통, 복통, 복부 팽만, 복명, 설사 신경과민, 및 주요 우울증 장애와 연관된 증상 (예를 들면, 슬픔, 눈물어림, 관심 상실, 두려움, 무력감, 절망감, 자신감 저하, 강박성 심사숙고, 자살 충동, 피곤, 손상된 기억력 및 집중도, 동기 상실, 의지 마비, 감소된 식욕, 증가된 식욕)으로부터 선택된 하나 이상의 신체 증상에 의해 수반된 범불안 장애의 치료용으로 인간에 투여되는 상기 방법 중의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 수면 장애, 예를 들면 불면증 (예를 들면, 심리생리적 및 특발성 불면증을 비롯한 1차 불면증, 하지불안증후군에 부차된 불면증을 비롯한 2차 불면증, 파킨슨 질병 또는 기타 만성 장애, 및 일시적 불면증), 몽유증, 수면 부족, REM 수면 장애, 수면 무호흡, 과면증, 반응소실증, 수면-각성 주기 장애, 시차병, 기면발작, 주야 교대 근무 또는 불규칙 근무 스케쥴과 연관된 수면 장애, 약물 또는 기타 원인에 의한 서파수면 감소에 기인한 부족한 수면질, 및 기타 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 인간 대상에 투여함을 포함하는, 인간 대상에서의 서파수면의 증가 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 인간 대상에 투여함을 포함하는, 인간 대상에서의 성장 호르몬 분비의 증가 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염; 및
(b) 인간 성장 호르몬 또는 인간 성장 호르몬 분비촉진제(secretagogue) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 상기 활성제 "a" 및 "b"가 서파수면을 증가시키는 유효한 조합이 되도록 선택되는 양으로,
치료가 요구되는 인간 대상에 투여함을 포함하는 인간 대상에서의 서파수면의 증진 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더 구체적 태양은 사용된 인간 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3α-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3α,4,6,7-헥사히드로-피라졸[4,3-c]피리딘-5-일)-1-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로프리온아미드인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염; 및
(b) 인간 성장 호르몬 또는 인간 성장 호르몬 분비촉진제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 상기 활성제 "a" 및 "b"가 서파수면을 증가시키는 유효한 조합이 되도록 선택되는 양으로,
치료가 요구되는 인간 대상에 투여함을 포함하는, 서파수면을 감소시키는 활성 제제, 예를 들면 모르핀 또는 또다른 아편유사 진통제 또는 벤조디아제핀으로 치료되는 인간 대상에서의 서파수면의 증진 방법에 관한 것이다.
본 발명의 더 구체적 태양은 사용된 인간 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3α-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3α,4,6,7-헥사히드로-피라졸[4,3-c]피리딘-5-일)-1-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로프리온아미드인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서파수면을 증가시키는 유효량의 상기 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 인간 대상에 투여함을 포함하는, 서 파수면을 감소시키는 활성 제제, 예를 들면 모르핀 또는 또다른 아편유사 진통제로 치료된 인간 대상에서의 서파수면의 증가 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 인간 대상에 투여함을 포함하는, 포유동물, 바람직하게 인간의 과민성 대장 증후군의 치료 방법에 관한 것이다.
바람직한 본 발명의 태양은 R1 내지 R14가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 직쇄 또는 분지쇄, 페닐, 또는 벤질로부터 선택된 것인 화학식 1의 화합물을 사용하는 상기 방법이다.
더 바람직한 본 발명의 태양은 R1 내지 R14가 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질로부터 선택된 것인 화학식 1의 화합물을 사용하는 상기 방법이다.
더 특히 바람직한 본 발명의 태양은 하기로부터 선택된 화합물을 사용하는 상기 방법이다:
(±)-(트랜스)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로리드;
(1-아미노메틸-시클로부틸)-아세트산 히드로클로리드;
(시스/트랜스)-(3R)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로리드;
(시스)-(3R)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로리드;
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(S)-(1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3,4,4-테트라메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3,4,4-테트라에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트 산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(R)-(1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디페닐-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디벤질-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-2,2,3,3,4,4-헥사메틸-시클로부틸)-아세트산;
(R)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(S)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2α,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2α,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2β,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2β,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2-에틸-4-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2β,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)아세트산;
[1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2α,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S))-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디벤질-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(R)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(S)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-2,2,5,5-테트라메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,2β,5β)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(2R,5R)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(2S.5S)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,2α,5α)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산; 및
[1S-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(트랜스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르;
(트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(±)-(트랜스)-7,8-디메틸-2-아자-스피로[4.4]노난-2-온;
(1-니트로메틸-시클로부틸)-아세트산 에틸 에스테르;
(시스/트랜스)-(3R)-(3-메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르;
(시스/트랜스)-(7R)-7-메틸-2-아자-스피로[4.4]노난-2-온;
(시스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르;
(트랜스)-3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르;
(트랜스)-7,8-디메틸-2-아자-스피로[4.4]노난-2-온;
(3-벤질-시클로부틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르; 및
(시스/트랜스)-(3-벤질-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르.
본 발명의 특히 바람직한 태양은 투여된 화합물이 (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산인 상기 방법 중의 임의의 하나에 관한 것이다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄기이다.
용어 "알킬"은 달리 언급되지 않은 한 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하나 이에 제한되지 않는 1 내지 6개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄기이다.
화학식 1 및 1A의 화합물의 벤질 및 페닐기는 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 할로겐, CF3, 니트로, 알킬, 및 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 할로겐이 바람직하다.
아미노산은 양쪽성이므로, R이 수소일 때 제약학적으로 상용성인 염은 적절한 무기 또는 유기산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 옥살산, 젖산, 시트르산, 말산, 살리실산, 말론산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 및 아스코르브산의 염일 수 있다. 상응하는 수산화물 또는 탄산염으로부터, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과의 염이 형성된다. 4차 암모늄 이온과의 염도 예를 들면, 테트라메틸-암모늄 이온과 제조될 수 있다. 아미노산의 카르복시기는 공지의 수단으로 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 소정의 화합물은 수화된 형태를 비롯한 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 보통 수화된 형태를 비롯한 용매화 형태는 비용매화 형태에 동등하고 본 발명의 범위내 포함되려는 의도이다.
본 발명의 방법에서 사용된 소정의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지고 각 중심은 R(D) 또는 S(L) 배위로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 거울상 이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 적절한 그의 혼합물도 포함한다
섬유근육통을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 한 이점은 그것이 중독성이 아니라는데 있다. 상기 방법에서, 화합물은 항우울제 및(또는) 항-불안제를 비롯한 기타 약제와 합해질 수 있다.
화학식 1 및 1A의 화합물은 하기 및 2000년 2월 8일 출원된 미국 특허출원번호 제09/485,382호와 같이 제조될 수 있다.
화학식 1 및 1A의 4원 및 5원 환 화합물 모두는 5-원 환계에 대해 하기 기술된 경로로 합성될 수 있다. 화학식 1 및 1A의 화합물은 예를 들면, 문헌[G. Griffiths et al., Helv. Chim. Acta, 1991; 74: 309]에 기술된 일반 전략 (반응식 1)을 사용해 합성될 수 있다. 별볍적으로, 이는 또한 3-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성에 대한 공개된 과정 (P. W. Smith et al., J. Med. Chem., 1995; 38: 3772)에 유사하게 보여진 것 처럼 (반응식 2) 만들어질 수 있다. 화합물은 또한 문헌[G. Satzinger et al., (Ger Offen 2, 460, 891; US 4,024,175, and Ger Offen 2,611,690; US 4,152,326)] (반응식 3 및 4)에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물은 또한 문헌[G. Griffiths et al., Helv. Chim. Acta, 1991; 74: 309] (반응식 5)에 기술된 경로로 합성될 수 있다.
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본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조 및 투여될 수있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사, 즉 정맥내, 근육내, 경피내, 피하내, 십이지장내 또는 복막내로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입, 예를 들면, 비강내로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 경피적으로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 화학식 1 또는 1A의 화합물의 상응하는 제약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있음이 당업자에 명백할 것이다.
본 발명의 화합물의 제약 조성물을 제조하기 위해, 제약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 교갑, 좌약, 및 분산성 과립을 포함한다. 고형 담체는 희석제, 풍미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 재료로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물에 존재하는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 적절한 부로 필요한 결합성을 가진 담체와 혼합되고 바람직한 형상 및 크기로 압착된다.
분말 및 정제는 바람직하게 5 또는 10 내지 약 70 퍼센트의 활성 화합물을 함유한다. 적절한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 기타 담체를 가진 또는 가지지 않은 그안의 활성 성분이 담체로 둘러싸여 그와 결합되는 캡슐을 제공하는, 캡슐화 재료를 담체로서 가진 활성 화합물의 제제를 포함하려는 의도이다. 유사하게, 교갑 및 로젠즈가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 교갑, 및 로젠즈는 경구 투여에 적절한 고형 투여 형태로 사용될 수 있다.
좌약의 제조를 위해, 저 융점 왁스, 예를 들면 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분이 그 안에 균질하게 교반에 의해 분산된다. 용융된 균질 혼합물은 그 후 편리한 크기의 주형에 부어지고, 냉각되어 고화된다.
액형 제제는 용액, 현탁액 및 유화액, 예를 들면, 물 또는 프로필렌 글리콜 수용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액내 용액으로 제제화될 수 있다.
경구 사용을 위해 적절한 수용액은 물내 활성 성분을 용해하고 필요시 적절한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다.
경구 사용을 위해 적절한 수성 현탁액은 점성 재료, 예를 들면 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및 기타 공지된 현탁제와 함께 물에서 미분된 활성 성분을 분산하여 만들 수 있다.
사용 직전에 경구 투여용으로 액형 제제로 전환되기 위한 고형 제제도 포함된다. 상기 액형은 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 상기 제제는 활성 성분에 추가하여 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 하위분리된다. 단위 투여 형태는 별도의 제제 양을 함유하는 포장물, 예를 들면 패킷형 정제, 캡슐 또는 바이알 또는 앰퓰내 분말인 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 그의 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠즈일 수 있거나, 적절한 수의 임의의 상기의 포장된 형태일 수 있다.
단위 투여 제제내 활성 성분의 양은 특정 용도 및 활성 성분의 효능에 따라 0.1 mg 내지 1 g로 변화 또는 조정될 수 있다. 의약 용도에서, 약제는 매일 3번, 예를 들면 100 또는 300 mg 캡슐로서 투여될 수 있다. 필요시 조성물은 또한 기타 상용성 치료제를 함유할 수 있다.
치료 용도에서, 본 발명의 제약학적 방법에 사용된 화합물은 매일 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg의 초기 용량으로 투여된다. 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg의 매일 투여 범위가 바람직하다. 그러나, 용량은 환자의 필요조건, 치료되는 상태의 심도, 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 용량의 결정은 당업의 범위내이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만의 보다 작은 용량으로 개시된다. 그 후, 용량은 정황하의 최적 효과가 도달될 때 까지 작은 증가분에 의해 증가된다. 편리상, 총 매일 용량은 필요시 하루 동안 부분으로 나누어서 투여될 수 있다.
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 ("화합물 A")의 항불안 및 항우울 활성을 마우스에서의 꼬리 현수법(Tail Suspension Test (TST)), 및 래트에서의 워터-릭 (Water-lick) (보겔(Vogel)) 갈등 테스트(Conflict Test) (WLC)를 사용해 평가했다. 보겔 테스트는 잠재적 항불안 유용성을 평가하기 위한 확인된 시험 과정이다. TST 과정은 잠재적 항우울 활성을 평가하기 위해 사용된 행동 절망 전형물이다.
꼬리 현수법
방법은 마우스를 꼬리 말단에 연결된 셀룰로판 조각에 의해 6분간 현수하는 것으로 구성되었다. 동물 (CD-1 마우스, 체중 22 내지 27 g, 찰스 리버 랩스 (Charles River Labs))을 시험했다. 시험 기구는 TST-2TM (ITEM-Labo, 르크레믈린-비세트르 세덱스(LeKremmlin-Bicetre Cedex), 프랑스 소재)이었다. 분산 분석 (ANOVA) 및 터키 복수 범위 검정법(Tukey's Multiple Range Test) 또는 스튜던트 t-검정법(Student's t-test)로 데이터를 분석했다.
TST 직후, 마우스를 또한 코디네이션(coordination)을 평가하기 위해 역 스크린 테스트 (Inverted Screen Test)에서 시험했다. 동물에 그들이 역 스크린의 상부로 기어올라가거나 단순히 매달려 떨어지지 않아야 하는 1-분 실험을 실시했다.
워터-릭 갈등 테스트
각 실험에서, 170 내지 200 g의 경험없는 성숙 숫컷 위스타(Wistar) 래트를 무작위로 군 별로 나누고 (N=10-30/군) 시험전 48시간 동안에 물을 결핍시켰다. 사료를 1일째에 주고 시험 2일째 24시간 전에 제거했다.
기구: 표준치수의 작동 시험 케이지(카울본 인스트루먼츠(Coulbourn Instruments))는 10.25 x 12 x 12 in이다. 시험 챔버는 총 6개의 격실로 케이지의 각 측면에 3개의 표준치수 격실을 가진다. 표준치수의 광학 릭코미터(lickometer)를 그리드 바닥 5 cm 위의 챔버의 한 측면에 탑재했다. 릭코미터를 사용해 시험 챔버 외부에 탑재된 물병으로부터의 릭킹-드리킹(licking-drinking)을 측정했다. 광빔을 튜브의 말단의 갭을 통과해 드링크 튜브의 팁으로 유리막대를 통해 전송했다. 동물 혀는 각 릭(lick) 마다 빔을 차단하게 된다. 시험 챔버의 앞과 뒤는 투 명한 플렉시글라스(Plexiglas)로 만들어진다. 앞문은 덮어져 시험실 안으로부터의 산만을 감소시킨다. 시험 챔버의 뒤는 시험실내 소통의 흐름과 떨어져 벽을 향하고, 시험 중 관찰을 위한 기회를 제공하기 위해 덮이지 않는다. 드링크 튜브를 통해 1초간 1 mA 쇼크를 전달하도록 조정된 (코울본) 프로그램가능한 범 쇼커(programmable universal shocker)를 사용해 쇼크를 전달했다.
과정: 1일째, 24-시간 물 결핍 후, 실험 대상을 시험 챔버내에 넣고 처벌이 없이 드링크할 수 있게 했다. 드링킹은 10분의 기간 동안 500번 반응 또는 약 5mL 물로 제한되었다. 처벌이 없는 드링킹 기간 직후, 래트를 그들의 사육 케이지로 돌려 보내고, 추가 24시간 동안 물을 결핍시키고 사료를 결핍시켰다. 2일째에, 래트에 워터-릭 (보겔) 갈등 테스트에서 시험하기 120분 전에 경구적으로(PO) 화합물 A 또는 부형제를 투여했다. 예비처리 기간 후 래트를 시험 쳄버에 넣고 10분간 드링크를 허용했다. 매 10번째 릭 마다, 래트에 드링크 튜브를 통해 1-초 쇼크 (1mA)를 부여했다. 따라서, 갈등 또는 불안-생성 상황이 존재한다. 래트는 드링크하도록 자극되나 쇼크에 의해 억제된다. 불안은 저량의 드링크로 반영된다. 표준 항불안제는 래트가 상기 행동 억제를 극복하고 쇼크에도 불구하고 드링크하도록 영향준다. 동시 진행 대조군에 대비해 쇼크 에피소드의 수를 상당히 증가시키는 화합물은 항불안-유사 성질을 가진 것으로 가정된다.
모든 데이터는 순위에 대한 분산의 크루스칼-왈리스 1인자 분석(Kruskal-Wallis one Way Analysis of Variance on Ranks) 및 맨-휘트니 순위합 검정법(Mann-Whitney Rank Sum Tests)로 분석했다.
정량적 분석: 정량적 분석은 시험 기간 동안 > 20 쇼크 에피소드를 부여받은 처리군내 대상의 퍼센트를 나타낸다. 상기 숫자는 반응의 분포에 관한 정량적 비교를 제공한다.
화합물 A를 물에 용해하고 래트내 0.3 내지 lO0 mg/kg 및 마우스내 3 내지 300 mg/kg로 용액으로서 경구적으로 시험했다. 용량을 활성성분(active moiety)으로 표현하고 래트에서 1mL/kg 및 마우스에서 10 mL/kg의 부피로 투여했다.
TST에서 전형적 항불안-유사 활성의 프로파일은 증가된 부동성으로 이루어진 반면 운동력은 감소된다. 화합물 A 및 프레가발린을 처리 2시간 후 동시에 시험했다 (PO). 화합물 A를 3 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여하고 프레가발린을 3-300 mg/kg로 시험하고 양성 대조군으로 역할하게 했다 (표 1). 화합물 A 용량은 3 mg/kg 용량에서 관찰된 MED 수반된 부동성을 의존적으로 증가시키고 최대 효과를 30 mg/kg 용량 이후에 관찰했다. 운동력 매개변수는 MED의 10 및 30X 용량인 30 및 100 mg/kg 용량의 화합물 A에서 증가하는 부동성에 대해 감소했다.
역 스크린 테스트에서, 화합물 A는 TST MED의 30배인 100 mg/kg 이하의 용량에서 동물이 떨어지도록 초래하지 않았다. 프레가발린은 100 및 300 mg/kg 용량에서 시험된 10 마리 동물 중 한 마리가 스크린에서 떨어지게 했다.
워터-릭 (보겔) 갈등 테스트에서, 화합물 A는 프레가발린과 유사하게 2시간 예비처리 후 다양한 경구 용량에 걸쳐 유의한 항-갈등 활성을 나타냈다 (표 2). 화합물 A에 대한 MED는 3 mg/kg 용량에서 관찰되고 최대 효과는 100 mg/kg 용량 후에 관찰되었다. 반응의 크기는 프레가발린 10 mg/kg과 유사했다 (표 2).
화합물 A의 시간 추이 효과는 현재 진행 대조군과 비교할 때 항불안-유사 활성의 개시 뿐만 아니라 항-갈등 활성 작용의 기간을 증명했다. 화합물 A의 활성 개시는 처리 2시간 후부터 관찰되고 6시간 동안 유지되며, 피크 활성은 2시간 시점에서 관찰되었다. 보겔 MED의 3X 및 10X 용량(10 및 30 mg/kg)의 활성 개시는 처리 1시간 후부터 관찰되기 시작하고 6시간 시점까지 유지되었다. 피크 활성은 각각 처리 후 4-6 시간 사이에 보였다 (표 3).
비교용으로, 프레가발린을 유사 실험 조건에서 시험했다. 프레가발린에 대한 MED 및 활성의 개시는 용량 반응 곡선에서 오른쪽으로 이동했다. 프레가발린에 대한 MED는 10 mg/kg이고 최대 효과는 처리 2-4시간후에 관찰되었다. 보겔 MED의 3X 용량(30 mg/kg)의 활성 개시는 처리 1시간 후에 관찰되고 활성은 8시간에 걸쳐 유지되었다. 피크 활성은 처리 6시간 후에 보였다 (표 4).
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(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 ("화합물 A")을 하기를 이용해 추가로 평가했다:
산의 비복근으로의 사전 주사에 의한 족저 촉각 이질통의 래트 모델(A RAT MODEL OF FOOTPAD TACTILE ALLODYNIA FROM PRIOR INJECTION OF ACID INTO THE GASTROCNEMIUS MUSCLE).
섬유근육통 증후군 (FMS) 환자는 종종 촉각 이질통이 수반되는 보편적 만성 근골격 통증을 전형적으로 보여준다 (정상적으로는 통증이 없는 상대적으로 경도의촉각 자극에 대한 통증). 상기 환자에 발견된 근육 유연성과 일치하는 지속적인 기계적 이질통의 래트 모델이 개발되었다. 산성 식염수의 래트내 비복근으로의 복수의 주사는 중추적으로 조절되는 것으로 여겨지는 장기-지속 이질통(족저에서 편리하게 측정)을 일으킨다(Sluka K, Kalra A, Moore S. Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia. Muscle Nerve 2001; 24: 37-46; Sluka K, Rohlwing J, Bussey R, et al. Chronic muscle pain induced by repeated acid injection is reversed by spinally administered mu- and delta-, but not kappa-, opioid receptor agonists. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 1146-50). 상기 모델을 이질통을 억제하는 화합물 A의 능력에 대해 평가하는데 사용했다.
이질통을 약간의 변형과 함께 문헌[Sluka, et al. (Sluka K, Kalra A, Moore S. Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia. Muscle Nerve 2001; 24: 37-46)]에 기술된 바와 같이 유도했다. 0일째에, 암기의 숫컷 스프라그-다우리 래트(Sprague-Dawley rats(~200 g 체중))를 현수된 와이어-하부 케이지에 넣고 0.5시간 동안 순응하게 했다. 기준치 발 도피 역치를 딕손 업-다운 방법(Dixon Up-Down method) (Dixon W. Efficient analysis of experimental observations. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1980; 20: 441-62)을 사용해 본 프레이 모노필라멘트 헤어 (Von Frey monofilament hairs (굽힘력 2.0, 3.6, 5.5, 8.5, 15.1, 및 28.8g))에 의해 오르쪽 뒷발에서 측정했다. 본 프레이 헤어를 6초 이하 동안 족저면에 적용하고, 상기 시간 프레임 동안의 발의 움찔거림을 양성 반응으로 고려했다. 평가 후, 오른쪽 비복근을 쉐이빙하고, 알콜로 스와빙하며, HCl로 pH 4로 산성화된 0.1 mL 0.9% NaCl 용액을 주사했다. 주사를 5일째에 반복했다. 6, 7, 및 8일째에 동물을 동적 족저 촉각계(dynamic plantar aesthesiometer (우고 바실 (Ugo Basile), 이탈리아 코메리오-바레스 소재)))로 조작하여 이질통의 유도를 촉진했다. 이질통의 발병에 대해 래트를 스크리닝하기 위해, 15.1 g 본 프레이 헤어를 11일째에 동측(ipsilateral) 발에 적용했다. 상기 시험의 양성 반응자를 화합물 평가 연구에 포함시켰다. 12일째 (이질통의 피크일)에, 동물을 처리군으로 할당한 후, 그의 동측 발 도피 역치를 기준치 값에 비교해 이질통을 설정하기 위해 측정했다 (발 도치 역치의 감소). 그 후 래트를 10mL/kg 부형제 (0.5% 히드록시프로필-메틸셀룰로스/0.2% 트윈 80) 또는 화합물 A의 지시 용량으로 경구적으로 투여했다. 발 도피 역치를 용량-반응 연구를 위한 투여 2시간 후 및 시간 추이 실험의 투여 2, 5, 8 및 24시간 후에 맹검 방식으로 본 프레이 헤어에 의해 재평가했다. 이질통의 억제를 처리 후 발 도피 역치의 증가분을 기준치 및 예비처리 발 도피값 사이의 차이로 나누어 각 동물에 대해 측정했다. 상기 분획을 그 후 100으로 곱해서 억제 퍼센트로 전환했다.
화합물 A는 10 mg/kg의 최소 유효 용량으로 용량-의존적으로 이질통을 완화했다 (표 I). 억제의 시간 추이를 측정하기 위해, 이질통을 화합물 A 10 mg/kg 투여 후 다양한 시점에서 모니터링했다. 화합물 A의 투여는 경구 투여 후 각 시점에서 유의하게 PWT를 역전시켰으나; 투여 2 내지 5시간 후에 가장 효과적이었다 (표 II).
Figure 112005030667551-pct00012
Figure 112005030667551-pct00013
따라서, 화합물 A의 투여는 산성 식염수의 사전 주사로 초래된 족저에의 촉각 이질통을 감소시켰다. 효능은 시간이 지나면서 약간 감소하였으나 투여 후 24시간 관찰기를 통해 유지되었다.
결과는 화합물 A가 섬유근육통 증후군이 수반된 이질통을 치료하는데 유용함을 지시한다.
하기 실시예는 본 발명의 예시이다; 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1 내지 8에서, 첫 단계는 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르 또는 디메틸술폭시드내 트리알킬포스포노아세테이트 또는 (알콕시카르보닐메틸)트리페닐포스포늄 할로겐화물 및 염기, 예를 들면 소듐 히드리드, 포타슘 히드리드, 리튬 또는 소듐 또는 포타슘-헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 또는 포타슘 t-부톡시드를 사용해 -78 내지 100℃의 적절한 온도에서 시클릭 케톤의 α,β-불포화 에스테르 2로의 전환을 포함한다.
두번째 단계는 -20 내지 100℃의 적절한 온도에서 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄내에서 니트로메탄 및 적절한 염기, 예를 들면 테트라부틸암모늄 불화물, 테트라메틸구아니딘, 1,5-디아자바이시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데크-7-엔, 소듐 또는 포타슘 알콕시드, 소듐 히드리드 또는 포타슘 플로리드와 α,β-불포화 에스테르 2의 반응을 포함한다.
세번째 단계는 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산, 1,4-디옥산, 클로로포름 또는 디에틸 에테르내에서 촉매, 예를 들면 레이니 니켈, 목탄상의 팔라듐 또는 로듐 촉매 또는 기타 니켈 또는 팔라듐 함유 촉매를 사용해 20 내지 80℃의 적절한 온도에서 3의 니트로 잔기의 촉매 수소화를 포함한다.
네번째 단계는 염산을 이용한 락탐 4의 가수분해를 포함하고, 20℃ 내지 환 류온도의 적절한 온도에서 공-용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 기타 상기 불활성 수-혼화성 용매를 사용할 수 있다.
실시예 1
Figure 112005030667551-pct00014
(트랜스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (2)의 합성
NaH (60% 유중 분산액, 737 mg, 18.42 mmol)를 건조한 테트라히드로푸란 (50 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각했다. 트리에틸포스포노아세테이트 (3.83 mL, 19.30 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분간 교반했다. THF (10 mL)내 케톤 (1) (1.965 g, 17.54 mmol)을 그 후 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온했다. 2시간 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL) 및 물 (150mL) 사이에서 분배했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 헵탄 1: 9)로 정제하여 무색 오 일로서 3.01 g (94%)의 (2)를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00015
(트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르 (3)의 합성
불포화 에스테르 (2) (2.95 g, 16.2 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해하고 70℃에서 니트로메탄 (1.9 mL, 35.2 mmol) 및 테트라부틸암모늄 불화물 (테트라히드로푸란내 1.0 M, 22mL, 22.0 mmol)과 교반했다. 6시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석하고, 2N HCl (30 mL) 및 후속으로 염수 (50 mL)로 세척했다. 유기상을 수거하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 헵탄 1: 9)로 정제하여 투명 오일로서 1.152 g(29%)을 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00016
(±)-(트랜스)-7,8-디메틸-2-아자-스피로[4.4]노난-2-온 (4)의 합성
니트로에스테르 (3) (1.14 g, 4.7 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 용해하고 30℃에서 수소 대기 (40 psi)하에 레이니 니켈 촉매상에서 진탕했다. 5시간 후, 촉매 를 셀리트를 통해 여과에 의해 제거했다. 용매를 진공에서 제거하여 정치시 고화되는 746 mg(95%)의 옅은 황색 오일을 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00017
(±)-(트랜스)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로리드 (5)의 합성
락탐 (4) (734 mg, 4.40 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 6N HCl (15mL)의 혼합물에서 환류하에 가열했다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30mL)로 세척했다. 수상을 수거하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 수거 및 건조 후 675 mg(69%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00018
실시예 2
Figure 112005030667551-pct00019
시클로부틸리덴-아세트산 에틸 에스테르 (2)의 합성
NaH (60% 유중 분산액, 1.80 g, 44.94 mmol)를 건조한 테트라히드로푸란 (80 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각했다. 트리에틸포스포노아세테이트 (9.33 mL, 47.08 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분간 교반했다. THF (20 mL)내 시클로부타논 (1) (3.0 g, 42.8 mmol)을 그 후 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온했다. 2시간 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL) 및 물 (150mL) 사이에서 분배했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 600 mm Hg 진공에서 제거했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 펜탄 1: 19)로 정제하여 무색 오일로서 5.81 g (96%)의 (2)를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00020
(1-니트로메틸-시클로부틸)-아세트산 에틸 에스테르 (3)의 합성
불포화 에스테르 (2) (5.79 g, 41.4 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해하고 70℃에서 니트로메탄 (4.67mL, 86.4 mmol) 및 테트라부틸암모늄 불화물 (테트라히드로푸란내 1.0 M, 55 mL, 55.0 mmol)과 교반했다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (150mL)로 희석하고, 2N HCl (60mL) 및 후속으로 염수 (100 mL)로 세척했다. 유기상을 수거하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 헵탄 1: 1)로 정제하여 투명 오일로서 4.34 g(52%)을 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00021
(1-아미노메틸-시클로부틸)-아세트산 히드로클로리드 (4)의 합성
니트로에스테르 (3) (2.095 g, 10.4 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 용해하고 30℃에서 수소 대기 (45 psi)하에 레이니 니켈 촉매상에서 진탕했다. 6시간 후, 촉매를 셀리트를 통해 여과에 의해 제거했다. 용매를 진공에서 제거하여 정제 없이 사용되는 1.53 g의 옅은 황색 오일을 얻었다. 오일을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 6N HCl (15 mL)에 용해하고 환류온도까지 가열했다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30mL)로 세척했다. 수상을 수거하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 수거 및 건조 후 1.35 g (72%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00022
실시예 3
Figure 112005030667551-pct00023
(R)-(3-메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (2)의 합성
NaH (60% 유중 분산액, 1.86 g, 46.5 mmol)를 건조한 테트라히드로푸란 (40 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각했다. 트리에틸포스포노아세테이트 (9.69 mL, 48.8 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분간 교반했다. THF (10 mL)내 케톤 (1) (5 ml, 46.5 mmol)을 그 후 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온했다. 2시간 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL) 및 물 (150mL) 사이에서 분배했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 플래 쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 헵탄 1: 9)로 정제하여 무색 오일로서 5.45 g (70%)의 (2)를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00024
(시스/트랜스)-(3R)-(3-메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르 (3)의 합성
불포화 에스테르 (2) (3.0 g, 17.8 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해하고 70℃에서 니트로메탄 (1.92 mL, 35.6 mmol) 및 테트라부틸암모늄 불화물 (테트라히드로푸란내 1.0 M, 25mL, 25.0 mmol)과 교반했다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석하고, 2N HCl (30mL) 및 후속으로 염수 (50 mL)로 세척했다. 유기상을 수거하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 헵탄 1: 9)로 정제하여 투명 오일로서 2.00 g (49%)을 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00025
(시스/트랜스)-(7R)-7-메틸-2-아자-스피로[4.4]노난-2-온 (4)의 합성
니트로에스테르 (3) (1.98 g, 8.66 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 용해하고 30℃에서 수소 대기 (40 psi)하에 레이니 니켈 촉매상에서 진탕했다. 18시간 후, 촉매 를 셀리트를 통해 여과에 의해 제거했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 헵탄 1: 1)로 정제하여 백색 고체로서 1.05 g (79%)를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00026
(시스/트랜스)-(3R)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로리드 (5)의 합성
락탐 (4) (746 mg, 4.88 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 6N HCl (15mL)의 혼합물에서 환류하에 가열했다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30mL)로 세척했다. 수상을 수거하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 백색 고체를 얻고 이를 수거 및 건조했다. 상기를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 수거 및 건조 후 656 mg (65%)의 (5)를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00027
실시예 4
Figure 112005030667551-pct00028
(시스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (2)의 합성
NaH (60% 유중 분산액, 519 mg, 12.96 mmol)를 건조한 테트라히드로푸란 (30 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각했다. 트리에틸포스포노아세테이트 (2.68mL, 13.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분간 교반했다. THF (10 mL)내 케톤 (1) (1.21 g, 10.80 mmol)을 그 후 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온했다. 2시간 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL) 및 물 (150mL) 사이에서 분배했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 헵탄 5: 95)로 정제하여 무색 오일로서 1.40 g (71%)의 (2)를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00029
(트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르 (3)의 합성
불포화 에스테르 (2) (1.384 g, 7.60 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해하고 70℃에서 니트로메탄 (0.82 mL, 15.2 mmol) 및 테트라부틸암모늄 불화물 (테트라히드로푸란내 1.0 M, 11.4 mL, 11.4 mmol)과 교반했다. 6시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석하고, 2N HCl (30mL) 및 후속으로 염수 (50 mL)로 세척했다. 유기상을 수거하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 헵탄 5: 95)로 정제하여 투명 오일로서 0.837 g (45%)를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00030
(트랜스)-7,8-디메틸-2-아자-스피로[4.4]노난-2-온 (4)의 합성
니트로에스테르 (3) (0.83 g, 3.4 mmol)를 메탄올 (30 mL)에 용해하고 30℃에서 수소 대기 (40 psi)하에 레이니 니켈 촉매상에서 진탕했다. 4시간 후, 촉매를 셀리트를 통해 여과에 의해 제거했다. 용매를 진공에서 제거하여 정치시 고화되는 옅은 황색 오일로서 567 mg (99%)를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00031
(lα,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로리드 (5)의 합성
락탐 (4) (563 mg, 4.40 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 6N HCl (15mL)의 혼합물에서 환류하에 가열했다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30mL)로 세척했다. 수상을 수거하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 백색 고체를 얻고 이를 수거 및 건조했다. 상기를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 수거 및 건조 후 440 mg (59%)의 (5)를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00032
실시예 5
Figure 112005030667551-pct00033
(3-벤질-시클로부틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (2)의 합성
NaH (60% 유중 분산액, 0.496 g, 12.4 mmol)를 건조한 테트라히드로푸란 (40 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각했다. 트리에틸포스포노아세테이트 (2.58 mL, 13.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분간 교반했다. THF (15mL)내 시클로부타논 (1) (1.89 g, 11.8 mmol)을 그 후 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온했다. 4시간 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL) 및 물 (150mL) 사이에서 분배했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 헵탄 1: 4)로 정제하여 무색 오일로서 2.19 g (81%)의 (2)를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00034
(시스/트랜스)-(3-벤질-1-니트로메틸-시클로부틸)-아세트산 에틸 에스테르 (3)의 합성
불포화 에스테르 (2) (2.17 g, 9.42 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 mL)에 용해하고 70℃에서 니트로메탄 (1.02 mL, 18.8 mmol) 및 테트라부틸암모늄 불화물 (테트라히드로푸란내 1.0M, 14mL, 14.0 mmol)과 교반했다. 24시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 2N HCl (60mL) 및 후속으로 염수 (100 mL)로 세척했다. 유기상을 수거하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 헵탄 1: 1)로 정제하여 투명 오일로서 1.55g (57%)를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00035
(시스/트랜스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로부틸)-아세트산 히드로클로리드 (4)의 합성
니트로에스테르 (3) (1.53 g, 5.25 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 용해하고 30℃에서 수소 대기 (45 psi)하에 레이니 니켈 촉매상에서 진탕했다. 5시간 후, 촉매 를 셀리트를 통해 여과에 의해 제거했다. 용매를 진공에서 제거하여 정제 없이 사용되는 1.32 g의 옅은 황색 오일을 얻었다. 오일을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 6N HCl (15 mL)에 용해하고 환류온도까지 가열했다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30mL)로 세척했다. 수상을 수거하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 수거 및 건조 후 0.88 g (62%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00036
실시예 6
Figure 112005030667551-pct00037
케톤 (1)은 문헌에 공지이고 하기의 방법으로 합성될 수 있다: 문헌[Y. Kato, Chem. Pharm. Bull., 1966; 14: 1438-1439] 및 관련 문헌[W. C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974; 39: 1535; R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986; 27: 4507; G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 1993; 4: 1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992; 46: 1127; E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 1988; 29: 3423; D. W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett., 1981; 22: 5101].
(트랜스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (2)의 합성
0℃에서 질소하 THF (60 mL)내 소듐 히드리드 (1.3 g, 32.5 mmol) 현탁액에 트리에틸포스포노아세테이트 (6.5mL, 32.7 mmol)를 5분간 첨가했다. 추가 10분의 교반 후, THF (2 x 10mL)내 (1) (약 2.68 g, 약 30 mmol) 용액에 현재 투명한 용액을 첨가하고 빙조를 제거했다. 4 시간 후 반응을 물 (100mL)에 부어 켄칭하고 혼합물을 에테르 (400mL)로 추출했다. 유기상을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 진공에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (10: 1 헵탄/에틸 아세테이트)로 오일로서 생성물 4.53 g, 약 100%; 91%를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00038
(트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르 (3)의 합성
THF (15 mL)내 (2) (4.24 g, 23.3 mmol) 용액에 TBAF (THF내 1M 용액 32 mL, 32 mmol) 그 후 니트로메탄 (3 mL)을 첨가하고 반응을 60℃에서 8시간 동안 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고 2N HCl(40 mL) 그 후 포화 염수(50 mL)로 세척했다. 칼럼 크로마토그래피 (10:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 오일로서 생성물 2.24 g, 40%를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00039
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로리드 (6)의 합성
Ni 스펀지의 존재하 메탄올 (100 mL)내 (3) (3.5 g, 14.4 mmol) 용액을 4시간 동안 30℃ 및 50 psi에서 수소화했다. 촉매의 여과제거 및 진공에서의 농축은 락탐 및 아미노에스테르의 2:1 혼합물, 2.53 g(96%로 계산)을 생성하고 이는 정제 없이 사용했다. 디옥산 (15 mL) 및 6N HCl (45mL)내 상기 혼합물(2.53 g, 13.8 mmol)을 환류(유조=110℃)하에 4시간 동안 가열했다. 냉각 및 물 (60 mL)로 희석 후, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)로 세척한 후 진공에서 농축했다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 그 후 디클로로메탄으로 세척하여 점성의 포옴(foam)을 얻어 이를 건조하여 생성물 2.32 g, 76%를 백색 분말로 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00040
실시예 7
Figure 112005030667551-pct00041
케톤 (1)은 문헌에 공지이고 하기의 방법으로 합성될 수 있다: 문헌[W. C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974; 39: 1535; Carnmalm, Ark. Kemi, 1960; 15: 215, 219; Carnmalm, Chem. Ind., 1956: 1093; Linder et al., J. Am. Chem. Soc., 1977; 99: 727, 733; A. E. Greene, F. Charbonnier, Tet. Lett., 1985; 26: 5525] 및 관련 문헌[R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986; 27: 4507; G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 1993; 4: 1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992; 46: 1127; E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 1988; 29: 3423; D. W. Knight, B. Ojhara. Tet. Lett., 1981; 22: 5101].
(트랜스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (2)의 합성
0℃에서 질소하 THF (40 mL)내 소듐 히드리드 (0.824 g, 20.6 mmol) 현탁액에 트리에틸포스포노아세테이트 (4.1 mL, 20.7 mmol)를 5분간 첨가했다. 추가 10분의 교반 후, THF (2 x 10mL)내 (1) (약 2.10 g, 약 15.8 mmol) 용액에 현재 투명한 용액을 첨가하고 빙조를 제거했다. 4 시간 후 반응을 물 (100mL)에 부어 켄칭하고 혼합물을 에테르 (4 x 100 mL)로 추출했다. 유기상을 포화 염수 (50mL)로 세척하고, 건조하고 진공에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (10: 1 헵탄/에틸 아세테이트)로 오일로서 생성물 2.643 g, 약 100%; 91%를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00042
(트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르 (3)의 합성
THF (12 mL)내 (2) (2.44 g, 13.4 mmol) 용액에 TBAF (THF내 1M 용액 18 mL, 18 mmol) 그 후 니트로메탄 (2 mL)을 첨가하고 반응을 60℃에서 4시간 동안 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고 2N HCl(50 mL) 그 후 포화 염수(50 mL)로 세척했다. 칼럼 크로마토그래피 (10:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 오일로서 생성물 1.351g, 41%를 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00043
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로리드 (6)의 합성
Ni 스펀지의 존재하 메탄올 (100 mL)내 (3) (1.217 g, 5.0 mmol) 용액을 4시간 동안 30℃ 및 50 psi에서 수소화했다. 촉매의 여과제거 및 진공에서의 농축은 락탐 및 아미노에스테르의 3:5 혼합물, 1.00 g(100%로 계산)을 생성하고 이는 정제 없이 사용했다. 디옥산 (10 mL) 및 6N HCl (30mL)내 상기 혼합물(1.00 g, 5.0 mmol)을 환류(유조=110℃)하에 4시간 동안 가열했다. 냉각 및 물 (100 mL)로 희석 후, 혼합물을 디클로로메탄 (2x 50 mL)로 세척한 후 진공에서 농축했다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 그 후 디클로로메탄으로 세척하여 점성의 포옴을 얻어 이를 건조하여 생성물 0.532 g, 48%을 백색 분말로 얻었다.
αD (23℃)(H2O)(c=1.01)=-27.0°.
Figure 112005030667551-pct00044
실시예 8
Figure 112005030667551-pct00045
디메틸시클로펜타논 1의 합성
3,3-디메틸시클로펜타논을 문헌[Hiegel and Burk, J. Org. Chem., 1973; 38: 3637]의 과정에 따라 제조했다.
(3,3-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (2)의 합성
THF (20 mL)내 트리에틸포스포노아세테이트 (1.84 g, 7.52 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 소듐 히드리드 (60% 유중 분산액 300 mg)를 첨가했다. 30분 후, THF(5 mL)내 케톤 1 (766 mg, 6.84 mmol)을 첨가했다. 24시간 후, 용액을 염화 암모늄 포화 용액으로 희석하고 두 상을 분리했다. 수상을 디에틸 에테르(3 x 50 mL)로 추출하고 건조했다 (MgS04). 합한 유기상을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (25: 1 헥산/에틸 아세테이트)하여 에스테르 2 (697 mg, 56%)를 오일로서 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00046
(±)-(3,3-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르 (3)의 합성
테트라부틸암모늄 불화물 (THF내 1 M 용액 5.75 mL, 5.75 mmol)을 THF (20 mL)내 에스테르 2 (697 mg, 3.83mmol) 및 니트로메탄 (467 mg, 7.66 mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 70℃로 가열했다. 19시간 후, 니트로메탄 (233 mg, 1.9 mmol) 및 테트라부틸암모늄 불화물 (THF내 1 M 용액 1.9 mL, 1.9 mmol)을 첨가하고 7시간 동안 계속 환류하고, 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (40mL)로 희석하고, 2N HCl (20 mL), 그 후 염수 (20 mL)로 세척했다. 유기상을 건조(MgS04) 및 농축했다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 오일로서 니트로 에스테르 3 (380 mg, 41%)을 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00047
(±)-7,7-디메틸-2-아자-스피로 [4.4]노난-2-온 (4)의 합성
에스테르 3 (380 mg, 1.6 mmol) 및 레이니 니켈(1 g)을 메탄올 (75mL)에 현탁하고 24시간 동안 수소 대기하에 진탕했다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하여 락탐 4 (246 mg, 94%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00048
(±)-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로리드 (5)의 합성
6N HCl내 락탐 (240 mg, 1.44 mmol)을 24시간 동안 환류하에 가열했다. 잔류물을 감압하에 농축하고 에테르로 분쇄하여 아미노산 5를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112005030667551-pct00049
실시예 9
(시스)-(3R)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로리드의 합성
Figure 112005030667551-pct00050
모노에스테르 1을 문헌[Tetrahedron: Asymmetry 3,1992 :431]에 기술된 과정에 따라 제조했다.
첫번째 단계에서, 에스테르 1을 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산, 1,4-디옥산, 클로로포름 또는 디에틸 에테르내 촉매, 예를 들면 레이니 니켈, 목탄 상의 팔라듐 또는 로듐 촉매 또는 기타 니켈 또는 팔라듐 함유 촉매를 사용해 20 내지 80℃의 적절한 온도에서 수소화했다.
두번째 단계에서, 알콜 2를 용매, 예를 들면 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 아세토니트릴내 트리페닐포스핀, 이미다졸, 및 요오드로 0℃ 내지 실온에서 처리하여 요오드화물 3을 얻었다.
세번째 단계에서, 요오드화물 3을 용매, 예를 들면 에테르 또는 테트라히드로푸란내 적절한 환원제, 예를 들면 리튬 알루미늄 히드리드 또는 리튬 보로히드리드로 0℃ 내지 환류온도로 처리하여 알콜 4를 얻었다.
네번째 단계에서, 알콜 4를 용매, 예를 들면 메틸렌 염화물, 클로로포름, 벤젠, 또는 톨루엔내 글리옥실산 염화물 (p-톨루엔술포닐)히드라존 및 N,N-디메틸아닐린 후에 트리에틸아민으로 처리하여 디아조아세테이트 5를 얻었다.

Claims (14)

  1. (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 섬유근육통 치료용 제약 조성물.
  2. 삭제
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  9. (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 섬유근육통 및 수반 장애의 치료용 제약 조성물로서, 상기 수반 장애는 편두통, 턱관절 장애, 자율신경계실조증, 내분비 장애, 어지러움, 한냉 불내성, 화학물질 민감증, 건성 증상, 인지 장애, 범불안 장애, 월경전 불쾌 장애, 과민성 대장 증후군, 기능성 복통, 신경병증성 통증, OCD, 공포증, 및 PTSD로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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