MÉTODO PARA TRATAR LA NEURODEGENERACIÓN
Campo Técnico La presente invención se refiere al uso de un derivado de §do aminobutírico gama cíclico (GABA), principalmente N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-1 -pirrolidinil)acetamida, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la neurodegeneración, particularmente después de una apoplejía, para mejorar las Actividades de la Vida Diaria (ADL) después de una apoplejía o para la recuperación, o ai menos para la mejora de la recuperación de, un paciente de postapoplejía. La presente invención también se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas antineurodegenerativas que comprenden, como un ingrediente activo, N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-1 -pirrolidinil)acetamida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que una manera para determinar el deterioro físico en pacientes de post-apoplejía, además del análisis sensorial y neurológico motor, es cuantificar los déficits en la realización de la actividad diaria (ADL) de acuerdo a las escalas de avalúo, tal como el Inventario de Funcionamiento de John Hopkins (JHFI) o los análogos, que determinan la habilidad del paciente para lograr las operaciones normales, en particular mantener la posición de sentarse o pararse, caminar, lavarse, vestirse, desvestirse, tomar los alimentos, bañarse y utilizar el retrete. El avalúo, el
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deterioro, así como también la necesidad de recuperar la ADL después de la apoplejía se ilustran por Robert G. Robinson "The Clinical Neuropsychiatry of Stroke", 1998, Cambridge University Press, páginas t43, 222-225 y 292-293). La depresión es el desorden principal asociado con la apoplejía y existe una correlación entre la severidad de la depresión y la severidad del deterioro en ADL. Para la mejora en el deterioro de ADL y, como una consecuencia, para la mejora en la recuperación de la apoplejía, los pacientes se tratan principalmente con fármacos antidepresivos y, de acuerdo a la referencia anteriormente citada, no existen tratamientos farmacológicos documentados, aparte de dichos tratamientos de antidepresivos, que mejoran la recuperación cognoscitiva o física de la apoplejía concluida (Robert G. Robinson , loe. cit. , página 293). Los derivados de GABA cíclicos, más particularmente derivados de 2-oxopirrolidina, son compuestos utilizados extensamente en las composiciones farmacéuticas para la mejora de memoria y atención y se conocen como agente nootrópicos y nemotónicos. Los fármacos típicos de esta clase incluyen 2-oxo-1 -pirrolidinaacetam?da (piracetam), 1 -(4- metox?benzoil)-2-pirrolidona (aniracetam) y 4-hidroxi-2-oxo-1 - pirrolidinaacetamida (oxiracetam) Se sabe (BE 883791 - US 4341790) que las anuidas de 2-oxo- 1 -pirrolidinaacetamida muestran las propiedades tranquilizantes y vasoactivas centrales así como también la habilidad de regular el metabolismo e inhibir la aglutinación de trombocitos. De esta manera, dichos compuestos se considera que son útiles para el tratamiento de las
o isquémicas del cerebro, desórdenes de atróficas cerebrales así como también los procesos de envejecimiento cerebral. Entre estas anuidas de 2-oxo-1 - pírrolidinaacetamida, la 2,6-dimetilanilida, es decir, N-(2,6-dimetilfenil)-2- (2-oxo-1 -pirrolidinil)acetamida, conocida y referida de aquí en adelante como nefiracetam, se representa por la fórmula (A)
CH . *3 (A) se ha reportado que es eficaz en la prolongación del tiempo de supervivencia en una reducción en el nivel de oxígeno de sangre y en aliviar la características de memoria debido a la cerebropatía. La literatura describe extensamente (ver por ejemplo E. Ohtomo ef al. , J Clin. Exp. Med. , Suple. , 1 994, 170/9, 777-81 6) la utilidad de nefiracetam en la mejora de los desórdenes psiquiátricos asociados con las enfermedades cerebrovasculares tales como la apoplejía (infarto cerebral o hemorragia cerebral), siendo esta actividad una consecuencia de la acción favorable de nefiracetam en la irrigación cerebral, según se sugiere por BE 883791 . También se sabe (K. Hirata er al. , Bram Topography 1996, 8/3,
279-284) que la nefiracetam actúa como un estimulador metabólico cerebral en la mejora del deterioro de la función mental en pacientes de apoplejía, confirmando de esta manera la sugerencia de BE 833791 , la cual describió las propiedades reguladoras de metabolismo del compuesto.
Sin embargo, Hirata et al. , concluyen que la mejora de las pruebas de función mental no fue significativa. Además, se sabe (US 5886023) que la nefiracetam mejora los síntomas cerebrovasculares o la demencia de tipo Alzheimer debido a una disminución en la función mental. Todos estos documentos indican que la eficacia de nefiracetam en el tratamiento característico de la función mental deteriorada se debe a su habilidad en la mejora de la irrigación cerebral o en sus propiedades reguladoras de metabolismo. Los síntomas psiquiátricos y el deterioro cognoscitivo se observan frecuentemente siguiendo la apoplejía y el efecto negativamente tanto del paciente y el dador de cuidado. En el artículo anteriormente citado de Ohtomo et al. , los resultados globales de un estudio clínico, conducidos en dos grupos de pacientes a los cuales se administró nefiracetam y, respectivamente, placebo, después de una apoplejía (infarto cerebral o hemorragia cerebral), mostraron que el compuesto mejora los síntomas psiquiátricos pero se concluye que no hubo diferencia significativa entre los dos grupos hasta las actividades de la vida diaria fueron de interés. De esta manera, de acuerdo a estos resultados el nefiracetam apareció como inactivo en la mejora de las alteraciones de estas actividades de la vida diaria en pacientes de post-apoplejía. Un efecto positivo en esta indicación podría sugerir un uso curativo de un fármaco para la recuperación de una apoplejía o, al menos, para una recuperación mejorada de la apoplejía.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado "ahora sorprendentemente que, si el nef?racetam se administra a un paciente, que padece de las consecuencias de una apoplejía, prematuramente después o en la mayoría dentro de los primeros seis meses después de la apoplejía, se observa una mejora significativa con respecto a las alteraciones globales de las actividades de la vida diaria. Más particularmente, se ha encontrado que el nefiracetam es capaz de inducir una mejora en la recuperación de los pacientes de postapoplejía, siempre que dicho nefiracetam se administre prematuramente después del caso, en la mayoría dentro de los primeros seis meses después de dicho caso. Además, se ha encontrado sorprendentemente que el nefiracetam posee una actividad neutrotrófica notable que permite la regeneración de las neuronas dañadas, siendo de este modo capaz de combatir la neurodegeneración, y que el nefiracetam es particularmente eficaz cuando la neurodegeneración es debido a una apoplejía (infarto cerebral o hemorragia cerebral). De esta manera, un objeto déla presente invención es proporcionar el uso de nefiracetam para la preparación de unos medicamentos para el tratamiento de la neurodegeneración. El mecanismo mediante el cual actúa el nefiracetam en la neurodegeneración, permitiendo de este modo, por ejemplo, una recuperación o al menos una mejora en la recuperación de la apoplejía, se
debido a que el nefiracetam no posee actividades bioquímicas conocidas que son predecibles y conocidas para esta acción, tal como por ejemplo, un agonismo para el receptor 5HT1 -A o una modulación positiva de receptores de glutamato AMPA-sensitivo (AMPA indica ácido a-amino-3- hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico). La propiedad neurotrófica, en particular antineurodegenerativa, de nefiracetam se concluyó en la base de la evidencia clínica de una mejora significativa en las Actividades de la Vida Diaria y se confirmó por las pruebas de animales y bioquímicas. De esta manera, otro objeto de la presente invención es proporcionar el uso de nefiracetam para la preparación de medicamentos para mejorar las Actividades de la Vida Diaria (ADL) en un paciente de post-apoplejía. El tratamiento comprende administrar a un paciente una dosis eficaz de nefiracetam, iniciándose dicha administración dentro de los primeros seis meses después de la apoplejía. A fin de representar la mejor actividad, el nefiracetam se administrará prematuramente o al menos lo más pronto posible, ventajosamente dentro de los tres meses, preferentemente un mes después de una apoplejía. El nefiracetam puede administrarse en diversas maneras para lograr el efecto deseado, por ejemplo, para mejorar la ADL en un paciente de post-apoplejía o para la recuperación de, o al menos para mejorar la recuperación de, un paciente de post-apoplejía. El compuesto puede administrarse solo o en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacológicamente eficaz de nefiracetam como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable al paciente a tratarse, preferentemente oralmente. La cantidad oral de nefiracetam administrada variará y puede ser cualquier cantidad eficaz de acuerdo a la prescripción del médico. Normalmente, dependiendo del paciente y el modo de administración, la cantidad de compuesto administrada oralmente puede variar sobre un amplio rango para proporcionar desde aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, usualmente 1.5 mg/kg a 1 5 mg/kg de peso en cuerpo del paciente por dosis. Las dosis de unidad de nefiracetam en las composiciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1200 mg, usualmente desde 100 hasta a 600 mg del compuesto y pueden administrarse de 1 a 4 veces diarias. La actividad de nefiracetam para mejorar la ADL en pacientes de post-apoplejía, se ha descubierto durante un ensayo clínico controlado contra el placebo. El compuesto se ha administrado oralmente a 32 pacientes de post-apoplejía dentro de los seis meses después del caso, mientras que concurrentemente, 27 pacientes recibieron placebo. Los dos grupos de pacientes se siguieron durante al menos 8 semanas y se siguieron hasta al final de la semana 4 y al final de la semana 8 en una escala de síntoma midiendo las Actividades de la Vida Diaria,. Los pacientes tratados de nefiracetam mostraron una mejora moderada o notable, mientras que ningún paciente en el grupo tratado con placebo mostró una mejora. Entre los 59 pacientes anteriores, 19 recibieron nefiracetam y 10 recibieron placebo dentro de los tres meses después de la apoplejía. Algún 70% de los pacientes tratados de nefiracetam mostró
una mejora moderada o notable mientras que ninguna mejora se hace notoria en los pacientes que recibieron placebo. La diferencia fue significativa (p = 0.035, prueba ?2). De esta manera, a diferencia de lo que la literatura parece sugerir, se ha descubierto que el nefiracetam tiene la propiedad única y sorprendente de mostrar una actividad dramáticamente buena cuando se da prematuramente después de la apoplejía. De acuerdo a los resultados de este estudio, el tratamiento prematuro con nefiracetam después de la apoplejía mejora objetivamente la recuperación de la apoplejía, según se muestra por el hecho de que, además de los síntomas psiquiátricos tales como alteración emocional y espontaneidad reducida, también la disfunción intelectual se mejoró dramáticamente en un alto por ciento de pacientes tratados de nefiracetam mientras que ninguna mejora se notó en los pacientes tratados con placebo. Además, el nefiracetam sorprendentemente tiende a mejorar los signos neurológicos y la incontinencia de orinas. De esta manera, el nefiracetam cuando se administra prematuramente después del caso, parece ser el primer fármaco que es capaz de inducir una recuperación de la apoplejía o, al menos, mejorar la recuperación de la apoplejía. El mecanismo de acción de nefiracetam para esta indicación, que no se une a la actividad nootrópica del fármaco, se desconoce, pero se cree que su efecto sorprendente en la mejora de ADL de un paciente después de una apoplejía o en la recuperación de, o al menos en la mejora de la recuperación de, un paciente de post-apoplejía, se debe a una acción en contra de la neurodegeneración y un verdadero reparo cerebral. Los estudios in vitro biológicos llevados a cabo en los cultivos
primarios de las neuronas del embrión de rata corticales e hipocampales mostraron que el nefiracetam, en concentraciones de 0.1 , 1 , 10 y 100 micromoles/1 , representa un efecto neurotrófico en dichas neuronas al aumentar significativamente el resultado de neuritas. Este efecto es similar a aquel inducido por el Factor de Crecimiento de Fibroblasto (bFGF), para el cual una función como un factor neurotrófico en el cerebro se ha sugerido (R.S. Morrison et al. , Proceedings of the National Academy of Sciences, 1986, 83, 7537-7541 ; K. Abe er al. , 1990, 53, 221 -227) y tal efecto se potencia sorprendentemente por bFGF en las neuronas hipocampales. Este encuentro sugiere sorprendentemente que el nefiracetam, el cual se absorbe bien y cruza la barrera hematoencefálica, podría permitir la regeneración de las neuronas cerebrales dañadas en los mamíferos, por ejemplo después de una apoplejía, favoreciendo de esta manera el reparo cerebral y puede utilizarse para combatir la neurodegeneración en los mamíferos, particularmente después de una apoplejía. Esta suposición se confirma por el efecto de nefiracetam en el aprendizaje espacial y retención en las ratas con embolismo cerebral, tratadas por 9 días con nefiracetam o vehículo, comenzando dentro de 24 horas de la embolización . Más particularmente, se observó una clara diferencia entre el nefiracetam y los animales tratados de vehículo en la prueba de laberinto bajo el agua de aprendizaje de lugar de 7 a 9 días después de la embolización. Además, el efecto de nefiracetam se mantiene aún después de lavarse (en el día 17 después de la embolización). Este resultado es predecible de un efecto de reparo
cerebral y muestra que la administración de nefiracetam después de una apoplejía provocada por un embolismo induce una recuperación del conocimiento después de la apoplejía. De esta manera, un tercer objeto de la presente invención es proporcionar el uso de nefiracetam para la preparación de medicamentos para la recuperación, o al menos para mejorar la recuperación de, un paciente de post-apoplejía. El tratamiento consiste de administrar a un paciente una cantidad eficaz de nefiracetam, iniciándose dicha administración dentro de los seis meses, ventajosamente, dentro de los tres meses, preferentemente un mes, de la apoplejía. Más particularmente, el medicamento consiste de una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacológicamente eficaz de nefiracetam, como un ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha cantidad eficaz de nefiracetam es ventajosamente desde 50 a 1200 mg, preferentemente desde 100 a 600 mg por dosis de unidad. Un cuarto objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para tratar la neurodegeneración que comprende una cantidad particularmente eficaz de nefiracetam, como un ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un quinto objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la mejora de ADL en pacientes de postapoplejía, que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de nefiracetam, como un ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un sexto objeto de la presente invención es proporcionar una R^tíón farmacéutica para la recuperación de, o al menos para ía mejora de la recuperación de, un paciente de post-apoplejía, que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de nefiracetam, como un ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Según se establece anteriormente, dichas composiciones son preferentemente de forma de unidad de dosis oralmente administrable, conteniendo dichas formas de unidad preferentemente 50-1 200 mg, preferentemente 100-600 mg, de nefiracetam por unidad de dosis. Un séptimo objeto de la presente invención es proporcionar un método para tratar la neurodegeneración en un mamífero comprendiendo administrar a dicho mamífero en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad eficaz de nefiracetam, más particularmente una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológica eficaz de nefiracetam, como un ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a un método preferido, el nefiracetam se administra para tratar la neurodegeneración como una consecuencia de una apoplejía. Los mamíferos preferidos a tratarse son pacientes humanos de post-apoplejía, ventajosamente pacientes de post-apoplejía que tiene ADL deteriorada. Un octavo objeto de la presente invención es proporcionar un método para mejorar la ADL en un paciente de post-apoplejía que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de nefiracetam, iniciándose dicha administración dentro de los seis meses, ventajosamente dentro de los tres meses, preferentemente dentro de un mes después de la apoplejía.
Un noveno objeto de la presente invención es proporcionar un método para recuperar, o al menos para mejorar la recuperación de, un paciente de post-apoplejía que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de nefiracetam, iniciándose dicha administración dentro de los seis meses, ventajosamente dentro de los tres meses, preferentemente dentro de un mes después de la apoplejía. Estos métodos se llevan a cabo al administrar el nefiracetam en composiciones farmacéuticas según se ilustra anteriormente. Un décimo objeto de la presente invención es proporcionar el uso de nefiracetam para la preparación de un medicamento para el tratamiento prematuro de la apoplejía. Las composiciones farmacéuticas orales en las cuales se forma el nefiracetam se utilizarán normalmente, se preparan en una manera bien conocida per se en la materia farmacéutica y comprenden usualmente nefiracetam, como un ingrediente activo, en la mezcla u otra forma de asociación con unos aditivos farmacéuticamente aceptables. Para elaborar aquellas formulaciones se mezclarán usualmente con dicho ingrediente activo, tal como, excipientes, medios de desintegración o desintegradores, aglutinantes, lubricantes, agentes de revestimiento, agentes colorantes, y diluyentes. Como aditivos farmacéuticamente aceptables para la elaboración de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, pueden utilizarse excipientes tales como glucosa, lactosa, D-manitol, almidón y celulosa cristalina; medios de desintegración o desintegradores tales como carboximetilcelulosa, almidón, y calcio de carboximetilcelulosa;
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como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, po v n p rro ona, y gelatina; lubricantes tales como estearato de magnesio y talco; y agentes de revestimiento tales como hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, glicol de polietileno, y óxido de titanio. Las composiciones pueden administrarse en el paciente de post-apoplejía por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos sutilizados, granulos, grageas, solución, jarabes o suspensiones. El ejemplo de la composición farmacéutica; Tabletas Nefiracetam 1 00 mg Lactosa 60 mg Almidón de Maíz 30 mg Hiroxipropilcelulosa 4.5 mg Hidroxipropilcelulosa baja sustituida 5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg 200 mg
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN El siguiente Ejemplo ilustra la invención, sin embargo, sin limitarla. EJEMPLO 1 Efecto de Nefiracetam en el Aprendizaje Espacial de Ratas con Embolismo Cerebral En las ratas Wistar macho que pesan 190-220 g un total de 700 microesferas (48 µm en diámetro) se inyectaron en la arteria carótida
--*-H« t co ún derecha de cada animal, mediante la cual ocurre un embolismo casi inmediato. Los animales embolizados se dividieron al azar en 2 grupos, cada uno de 13 animales con el mismo déficit neurológico, designado como "Control" (embolismo más Vehículo), o "Nefiracetam"
I (embolismo más nefiracetam 10 mg/kg/día). Además, un grupo de 13 anímales no embolizados "Normales (Sham)", se utilizaron. La administración de nefiracetam o de su vehículo comenzó dentro del mismo día de la embolización y el tratamiento duró 9 días. Siete días después de la embolización, las ratas embolizadas se sometieron a una prueba de 0 laberinto bajo el agua, adaptándose dicho laberinto bajo el agua de la prueba de agua Morris. Se determinó el tiempo tomado para encontrar la plataforma (latencia). Si una rata fallaba para encontrar la plataforma dentro de los 1 80 segundos, el ensayo se terminaba y se le asignaba a la rata una puntuación de 180 segundos. El experimento se llevó a cabo en
15 dos diferentes sesiones. En la primera sesión , en las ratas embolizadas del séptimo día se sometieron a la prueba de aprendizaje espacial realizada tres ensayos por día durante tres días (desde el día 7 al día 9). En la segunda sesión, una semana después del último d ía de la prueba de aprendizaje espacial (es decir, en el día 17), se realizó una prueba de 0 retención mediante la cual se dio a cada rata tres ensayos para aprender y recordar la ubicación de la plataforma. La Tabla 1 muestra la latencia promedio (en segundos) para alcanzar la plataforma tanto en las pruebas de aprendizaje espacial como de retención. Esta tabla muestra la diferencia clara en la habilidad de aprendizaje entre los animales 5 lesionados del cerebro tratados de vehículo o de nefiracetam (control)
á_ _!_„___ __„.M— _-__— t_-_ », . . .. . ,M_ , - cuando se prueban en los días 7-9 post-embolismo. Esta diferencia es estadísticamente significativa (p < 0.05 comparada al control, t-prueba). Esta tabla también muestra un efecto claro de nefiracetam en la prueba de retención, en donde se observa una diferencia notable entre los animales embolizados, tratados de vehículo o de nefiracetam. Tabla 1 Latencia (Seg.)
La Tabla 2 resume el número de animales que, bajo las condicione anteriormente descritas, fallaron en encontrar la plataforma dentro de 180 segundos. Tabla 2 Número de ratas que fallaron en encontrar la plataforma dentro de 180 seg. Grupo n Prueba de Aprendizaje Prueba de Espacial Retención Día 7 Día 8 Día 9 Día 17 Normal (Sham) 13 5 1 0 1 Control 1 3 10 7 5 7 Nefiracetam 1 3 8 2 2 2
La Tabla 2 muestra la diferencia clara entre los animales tratados de nefiracetam y los controles.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL Se utiliza N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-1 -pirrolidinil)acetamida para la preparación de medicamentos, particularmente de composiciones farmacéuticas que la contienen como un ingrediente activo, para el tratamiento de la neurodegeneración, en particular en los pacientes humanos de post-apoplejía. La administración prematura de nefiracetam en las composiciones farmacéuticas después de una apoplejía permite una mejora de las Actividades de la Vida Diaria y la recuperación, o al menos en la mejora en la recuperación de, pacientes de post-apoplejía.