CN114206329A - 组合疗法方法、组合物和试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及组合，所述组合包括：a)式(I)的化合物
或其药学上或兽医学上可接受的盐，其中R1、R2和R3具有特定含义；和(b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物
或其药学上或兽医学上可接受的盐，其中R5和R6具有特定含义，ii)鞘氨醇‑1‑磷酸受体抑制剂(S1PR调节剂)，和iii)信号转导和转录激活子3(STAT3)抑制剂。公开了特定的组合和单一药物组合物以及多部分试剂盒。这些组合、单一药物组合物和多部分试剂盒用于在有需要的受试者中治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症。
Description
本申请要求2019年7月3日提交的欧洲专利申请EP19382566.8的权益。
技术领域
本发明涉及神经疾病领域，并涉及使用组合疗法治疗神经疾病的特定方法。
背景技术
能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症可以包括但不限于各种中枢神经系统(CNS)疾病，如多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)、视神经炎、巴洛病(Balodisease)、谢耳德病(Schilder’s disease)、横贯性脊髓炎、急性出血性白质脑炎(即，赫斯特病(Hurst’s disease))和马尔堡病(Marburg disease)(即，急性MS)。
MS是一种中枢神经系统(CNS)的退行性自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击并损伤轴突和神经纤维周围的髓鞘保护鞘，从而导致严重残疾。MS的特征在于脱髓鞘、多灶性炎症、反应性胶质增生以及少突胶质细胞和轴突丧失。患有MS的人通常会经历三个临床病程：复发性-缓解型MS(RRMS)、继发性-进展型MS(SPMS)、原发性-进展型MS(PPMS)。RRMS是最常见的病程，其影响大约85％患有MS的人，并且其特征在于使神经功能恶化的明确定义的发作(即，复发)。这些复发之后是部分或完全恢复期，在此期间症状部分或完全改善，并且没有疾病进展。大多数患有RRMS的人最终将转变到SPMS，这意味着在经历一段时间的复发和缓解后，该疾病将开始更稳定地进展，有或无任何复发。PPMS影响约10％患有MS的人，并且其特征在于从一开始神经功能就持续恶化，其中没有明显的复发或缓解。MS的症状、严重程度和病程将取决于受损髓鞘的部位和脱髓鞘程度而改变。
NMO(也称为德维克病(Devic’s disease)或德维克综合征(Devic’s syndrome))或NMO谱障碍(NMOSD)是CNS的自身免疫性障碍，其中免疫系统细胞和抗体错误地攻击和破坏视神经、大脑和脊髓中的星形胶质细胞，从而诱导继发性脱髓鞘和轴突丧失。视神经损伤导致视神经炎，其产生导致疼痛和视力丧失的肿胀和炎症。脊髓损伤导致腿部或手臂的无力或瘫痪、感觉丧失，以及膀胱和肠道功能问题。因为这两种疾病具有相似的症状并且可能导致视神经炎和脊髓炎的发作，因此NMO可能与MS混淆，并且直到最近，还被认为是MS的严重变体。然而，最近的研究表明，NMO病和MS是不同的疾病。
视神经炎是一种视神经的脱髓鞘炎症，其可能由多种不同情况导致，但通常与MS和NMO相关。炎症可能导致视力丧失或甚至失明，通常是因为覆盖视神经的髓鞘肿胀和破坏。视神经炎的症状包括视力模糊、颜色变暗、眼睛移动时疼痛、盲点和对比敏感度丧失。
目前尚无治愈MS的方法。可用的治疗是针对患有复发型MS患者的子集，其包括RRMS，以及患有经历复发的SPMS的那些患者。美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗的大多数都是免疫调节药物，其降低复发频率并延缓MS的进展。然而，这些治疗仅部分有效，并且仅靶向免疫系统激活，而不发挥神经保护或再生作用。此外，当前疗法与显著的副作用(如不良免疫反应或严重的机会性感染)相关。
此刻，NMO也没有治愈的方法。NMO的护理标准包括静脉内高剂量皮质类固醇治疗、用于治疗复发的血浆除去法，以及用于预防复发的利妥昔单抗、咪唑硫嘌呤和霉酚酸酯，其可能具有严重副作用，包括感染。NMO复发的可能性大于90％，并且发作通常很严重；因此，抑制免疫系统的持续治疗被认为是必要的。因此，本领域需要更有效的方法来治疗能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症，如MS、NMO、视神经炎、巴洛病、谢耳德病、横贯性脊髓炎、急性出血性白质脑炎(即，赫斯特病)和马尔堡病(急性MS)。
发明内容
发明人发现，包括式(I)的化合物(参见下文)与一种或多种具有免疫调节活性和/或抗氧化作用和/或抗炎活性的药物的组合，在能够导致受试者轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症中提供了有意义的治疗活性。令人惊讶的是，即使当式(I)的化合物或一种或多种附加药物中的至少一种以被认为和归类为亚治疗量的剂量施用时，化合物的所述组合使用也增强或提高了期望的效果。该组合被认为改善了治疗效果，并且还有意义地降低了相关的副作用。更令人惊讶的事实是，即使在作为单一活性剂施用时每种化合物的次最佳或亚治疗剂量下，也在能够导致受试者轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症中实现了有意义的治疗活性的这些效果。因此，式(I)的化合物与其他特定化合物的特定组合，在这些疾病中在亚治疗剂量下比单独施用每种化合物时表现出明显更大的改善。此外，以低于预期具有活性的剂量施用的式(I)的化合物和一种或多种附加药物的组合在炎性神经疾病或病症的慢性期或进展期或阶段中是有效的。
在组合使用化合物情况下的这种改善的和意想不到的效果已在广泛用于炎性神经疾病(小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE))的动物模型中显示。根据结果，本发明人发现，当组合使用时，式(I)的化合物和一种或多种具有免疫调节和/或抗氧化和/或抗炎活性的药物能够以降低神经疾病的那些致残作用的方式改善EAE小鼠的临床评分。这种增强或改善的效果被认为是由于每种药物激活了不同的生物途径，这些途径集中在预防导致细胞损伤的级联反应上，如氧化应激、细胞凋亡、细胞自噬、突触修剪、能量代谢平衡等。
因此，本发明的第一方面涉及一种组合，其包括：
式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐
其中：
R1是被卤素或三氟甲基取代的苯基，并且进一步任选地被一个或两个选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组的取代基取代；或者可替代地R1是吡咯烷-1-基；
R2是2-氧代-吡咯烷-1-基甲基或氨磺酰基苯基；并且
R3选自丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基和1-甲基戊基；以及
b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：
式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐
其中R5选自氢(H)和(C1-C6)烷基，R6选自H、(C1-C6)烷基和2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙基，并且其中如果R5是H，则R6不是H，
ii)鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂(S1PR调节剂)，以及
iii)信号转导和转录激活子3(STAT3)抑制剂。
本发明的化合物可以配制成不同类型的组合物/多部分试剂盒。因此，本发明的第二方面涉及一种单一药物或兽医组合物(即，单一药物组合物或单一兽医组合物)，其包括：
a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐；以及
b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂；
以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；其中式(I)的化合物和药物如第一方面所定义，并且其中组合的a)的量和b)的量是治疗有效的。
本发明的第三方面涉及一种多部分包或试剂盒，包括：
i)第一药物或兽医组合物，包括一定量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；
ii)第二药物或兽医组合物，其包括一定量的选自由式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、S1PR调节剂和STAT3抑制剂组成的组中的一种或多种药物，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；
iii)用于组合使用i)和ii)的说明；
其中第一组合物和第二组合物是单独的组合物，并且其中组合的i)的式(I)的化合物的量和ii)的一种或多种药物的量是治疗有效的。
此外，如上所述，本发明的组合可以用于能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症。
因此，本发明的第四方面涉及用于治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症的或如先前所定义的组合、单一药物或兽医组合物，多部分包或试剂盒。
附图说明
与实例1相关的图1(A)示出了研究EAE-C03的每日临床评分(CS)，其中将用不同剂量的BN201进行每日治疗的效果与用安慰剂进行了比较。在治疗17天后，用BN201(100mg/kg)和BN201(50mg/kg)治疗组的临床评分开始明显低于病理对照组(**p≤0.01；*p≤0.05)。与实例1相关的图1(B)示出了研究EAE-C05的每日临床评分(CS)，其中将用不同剂量的BN201和2种活性比较物(富马酸二甲酯DMF和芬戈莫德(fingolimod)FTY720)进行每日治疗的效果与用安慰剂进行了比较。在治疗5天后，用BN201(100mg/kg)和FTY720治疗组的临床评分开始明显低于病理对照组(**p≤0.01；*p≤0.05)。图1(C)示出了研究EAE-C06的每日临床评分(CS)，其中测试了五种不同浓度的BN201(12.5mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg和150mg/kg)。实验中还包括假治疗组、病理对照组和FTY720(2mg/kg)比较物组。对所有组进行每天施用。对于几乎所有观察/治疗日(第2天至第30天)，在BN201 50mg/kg、BN201100mg/kg和FTY720 2mg/kg中观察到动物的临床(CS)评分显著改善(**p≤0.01；*p≤0.05)。
与实例2相关的图2是用芬戈莫德(实心斜方形/菱形)、BN201(白色正方形)、芬戈莫德与BN201的组合(实心圆圈)和安慰剂(白色三角形)治疗的EAE小鼠的每日临床评分(CS)的图。箭头显示开始治疗的那天。X轴是C57BL/6小鼠免疫后形成EAE表型的天数。p<0.05是组合疗法(芬戈莫德0.1mg/kg+BN201 25mg/kg)与BN201(25mg/kg)之间的差异。
与实例3相关的图3是用富马酸二甲酯(DMF)(实心正方形)、BN201(实心菱形)、DMF与BN201的组合(十字)和安慰剂(三角形)治疗的EAE小鼠的每日临床评分(CS)的图。X轴是C57BL/6小鼠免疫后形成EAE表型的天数。
与实例4相关的图4是用STAT3抑制剂S31-201(十字)、BN201(三角形)、S31-201与BN201的组合(正方形)和安慰剂(圆形)治疗的EAE小鼠的每日临床评分(CS)的图。箭头显示开始治疗的那天。X轴是C57BL/6小鼠免疫后形成EAE表型的天数。
与实例6相关的图5是示出氧化应激条件后人成神经细胞瘤细胞系SH-SY5Y的生存力百分比的柱图。描述了用不同测定浓度的BN201(第一个柱)、BN201-富马酸单甲酯(第二个柱)或富马酸单甲酯(第三个柱)处理的细胞在细胞培养物(0.03μM、0.1μM、0.3μM、0.5μM、1μM、3μM、5μM、10μM、20μM和40μM)中的生存力与对照(未处理的人成神经细胞瘤细胞)的关系。图5显示，在相同的测试浓度下，相对于BN201或富马酸单甲酯，在用BN201-富马酸单甲酯盐预处理后，细胞活力(相对于对照的百分比)增加(*<0,0001，相对于仅BN201；#p<0,05或##p<0,0001，相对于仅富马酸酯)。
具体实施方式
除非另有说明，否则本申请中如本文所用的所有术语应以本领域已知的普通含义来理解。如在本申请中使用的某些术语的其他更具体的定义如下所述，并且旨在整个说明书和权利要求书中统一地应用，除非另外明确表示的定义提供了更宽泛的定义。
式(I)的化合物
如上所述，本发明涉及一种组合，包括：
式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，
如先前所定义，以及
b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学或兽医学盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是氟苯基，更特别是2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基，甚至更特别是2-氟苯基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是氟苯基，其进一步被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基；优选地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素(C1-C4)烷基组成的组中的一个或两个的取代基；更优选地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是氯苯基，更特别是2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基，甚至更特别地R1是2-氯苯基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是氯苯基，其进一步被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基；优选地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素(C1-C4)烷基组成的组中的一个或两个取代基；更优选地选自由卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是溴苯基，更特别是2-溴苯基、3-溴苯基或4-溴苯基，并且甚至更特别是2-溴苯基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是溴苯基，其进一步被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基；优选地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素(C1-C4)烷基组成的组中的一个或两个取代基；更优选地选自由卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是碘苯基，更特别是2-碘苯基、3-碘苯基或4-碘苯基，并且甚至更特别是2-碘苯基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是碘苯基，其进一步被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基；优选地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素(C1-C4)烷基组成的组中的一个或两个取代基；更优选地选自由卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是三氟甲基苯基，更特别是2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基，并且甚至更特别是2-三氟甲基苯基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是三氟甲基苯基，其进一步被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基；优选地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素(C1-C4)烷基组成的组中的一个或两个取代基；更优选地选自由卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是吡咯烷-1-基。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R2是2-氧代-吡咯烷-1-基-甲基。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R2是氨磺酰基苯基，更特别是2-氨磺酰基苯基、3-氨磺酰基苯基或4-氨磺酰基苯基，甚至更特别是4-氨磺酰基苯基。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R3是2-甲基丙基。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是2-氟苯基或吡咯烷-1-基，并且R2是2-氧代-吡咯烷-1-基甲基或4-氨磺酰基苯基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，如上所述的本发明组合的式(I)的化合物选自由以下组成的组中：
[N-(2-(2'-氟苯基)乙基)甘氨酰基]-[N-(2-甲基丙基)甘氨酰基]-N-[3-(2'-氧代吡咯烷基)-丙基]甘氨酰胺(G79，也在以下实例中称为并标记为BN201)。化学式：C25H38FN5O4；MW 491.5987。
[N-(2-(2'-氟苯基)乙基)甘氨酰基]-[N-(2-甲基丙基)甘氨酰基]-N-[2-(4'-氨磺酰基-苯基)乙基]甘氨酰胺(G80，也称为BN119)。化学式：C26H36FN5O5S；MW549.658。
[N-(2-(1-吡咯烷基)乙基)甘氨酰基]-[N-(2-甲基丙基)甘氨酰基]-N-[2-(4'-氨磺酰基-苯基)乙基]甘氨酰胺(G81，也称为BN120)。化学式：C24H40N6OS；MW524.6766。
式(I)的化合物，并且特别是G79(BN201)、G80((BN119)和G81(BN120)，是一类新的类肽非手性化合物的成员，它们起营养因子激动剂的作用。它们的合成和特性公开于欧洲专利2611775“Agonists of neurotrophin receptors and their use as medicaments”中。类肽化合物的一个显著特征是它们缺乏负责肽和蛋白质的许多二级结构元素的酰胺氢。这些化合物中的其中一种，G79(BN201)，先前已在体外和体内的神经元损伤的多个不同模型中表现出神经保护作用。BN201的其他化学名称包括N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(2-(4-氟代苯乙基)氨基)-N-异丁基乙酰胺基-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)乙酰胺和N-({氨甲酰甲基-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨甲酰基}-甲基)-2-[2-(2-氟代-苯基)-乙胺基]-N-异丁基乙酰胺。
对可以使用的式(I)的化合物的盐类型没有限制，只要当用于治疗目的时，这些盐为药学上或兽医学上可接受的即可。术语“药学上或兽医学上可接受的盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。式(I)的化合物的药学上或兽医学上可接受的盐的制备可以通过本领域已知的方法进行。例如，它们可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物来制备。通常，此类盐例如通过使式(I)的化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的药学上或兽医学上可接受的碱或酸在水或有机溶剂或它们的混合物中反应来制备。式(I)的化合物及其相应的盐在一些物理特性上可能不同，但对于本发明的目的来说，它们是等同的。
本发明化合物可以呈作为游离溶剂化化合物或溶剂化物(例如，水合物)的结晶形式，并且旨在这两种形式都在本发明的范围内。溶剂化方法在本领域中是通常已知的。一般来说，出于本发明的目的，具有药学上、美容上或兽医学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)的溶剂化形式等同于未溶剂化形式。
在涉及式(I)的化合物的本发明的所有实施例中，其药学上或兽医学上可接受的盐总是被考虑的，即使它们没有被具体提及。
式(I)的化合物(例如，BN201)可以在小鼠中以0.5mg/kg至200mg/kg的剂量施用，其对应于0.04mg/kg至16.26mg/kg的人体等效剂量(HED)[本说明书中的HED计算基于Guidance for Industry estimating the maximum safe starting dose in initialclinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers；FDA,CDER，2005年7月]。治疗或最佳剂量特别是约200mg/kg或更少、约200mg/kg、约175mg/kg或更少、约175mg/kg、约150mg/kg或更少、约150mg/kg、约125mg/kg或更少、约125mg/kg、约100mg/kg或更少、约100mg/kg、约75mg/kg或更少、约75mg/kg、约60mg/kg或更少、约60mg/kg、约55mg/kg或更少、约55mg/kg、约50mg/kg或更少、约50mg/kg、约45mg/kg或更少、约45mg/kg、约40mg/kg或更少、约40mg/kg，约35mg/kg或更少、约35mg/kg、约30mg/kg或更少或约30mg/kg。亚治疗剂量或次最佳剂量特别是0.5mg/kg至25mg/kg。在某些实施例中，式(I)的化合物(例如BN201)在与一种或多种如上文所定义药物组合时的次最佳剂量可以是约25mg/kg或更少、约20mg/kg或更少、约20mg/kg、约15mg/kg或更少、约15mg/kg、约10mg/kg或更少、约10mg/kg、约5mg/kg或更少、约5mg/kg、约2.5mg/kg或更少、约2.5mg/kg、约2.0mg/kg或更少、约2.0mg/kg、约1.5mg/kg或更少、约1.5mg/kg、约1.0mg/kg或更少、约1.0mg/kg、约0.5mg/kg或更少或约0.5mg/kg的式(I)的化合物(例如BN201)。在某些实施例中，以次最佳剂量与式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、SP1R抑制剂(例如芬戈莫德)和STAT3抑制剂(例如S3I-201)中的一种或多种组合施用式(I)的化合物(例如BN201)导致与单独以最佳剂量施用式(I)的化合物(例如BN201)用于治疗相关的副作用(例如疼痛、癫痫发作、共济失调等)相比，副作用降低。
式(IV)的化合物及其盐
式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐是衍生自富马酸的化合物。这些化合物对应于下式：
其中R5选自氢(H)和(C1-C6)烷基，R6选自H、(C1-C6)烷基和2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙基，并且其中如果R5是H，则R6不是H。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(IV)的化合物中，R6和R5独立地选自氢(H)和(C1-C6)烷基，并且其中R6和R5中的至少一个是(C1-C6)烷基。
(C1-C6)烷基涉及选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基和新己基的直链和支链烷基。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(IV)的化合物中，R5和R6独立地是(C1-C4)烷基；或者R5是(C1-C4)烷基且R6是氢(H)；当R5和R6之一或两者是(C1-C4)烷基时，在更具体的实施例中是选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基组成的组中的(C1-C4)烷基。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(IV)的化合物中，R5和R6独立地是(C1-C4)烷基；更具体地选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基组成的组中。
在另一个具体实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(IV)的化合物中，R5和R6是相同的(C1-C4)烷基；更具体地是两者都是甲基(富马酸二甲酯)。关于富马酸二甲酯的更多信息见下文。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(IV)的化合物中，R5是(C1-C4)烷基且R6是氢(H)；更具体地，R5是乙基且R6是氢(H)(富马酸单乙酯)。在另一个更具体的实施例中，R5是甲基且R6是氢(H)(富马酸单甲酯)。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(IV)的化合物中，R6是2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙基，并且R5是(C1-C6)烷基，并且更具体地，R5是(C1-C4)烷基，并且甚至更具体地是甲基。当R6是2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙基且R5是甲基时，该化合物也被称为富马酸地洛西美(diroximelfumarate)。
在另一个实施例中，式(IV)的化合物的药学或兽医学盐是选自第I族金属和第VIII族金属的群组的金属的盐。更具体地，它是式(IV)的化合物的钠盐或铁(II)盐。
发明人认识到，除了式(IV)的化合物之外，选自第I族金属和第VIII族金属的群组的金属的富马酸盐(HO2CCH＝CHCO2H)也可以与式(I)的化合物以及任选地与鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂(S1PR调节剂)和信号转导和转录激活子3(STAT3)抑制剂中的任一种组合使用。在具体实施例中，这些盐选自富马酸钠和富马酸铁。
本说明书中式(IV)的化合物的所有具体实施例及其中包括的方面也适用于第I族金属和第VIII族金属的这些富马酸盐。
因此，还公开了一种组合，其包括：
式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐
其中：
R1是被卤素或三氟甲基取代的苯基，并且进一步任选地被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基取代；或者可替代地R1是吡咯烷-1-基；
R2是2-氧代-吡咯烷-1-基甲基或氨磺酰基苯基；并且
R3选自丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基和1-甲基戊基；以及
b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：
式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐
其中R5选自氢(H)和(C1-C6)烷基，R6选自H、(C1-C6)烷基和2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙基，并且其中如果R5是H，则R6不是H，
ii)鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂(S1PR调节剂)，
iii)信号转导和转录激活子3(STAT3)抑制剂，以及
iv)选自第I族金属和第VIII族金属的群组的金属的富马酸盐。
具体地，该组合包括：a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，和b)选自第I族金属和第VIII族金属的群组的金属的富马酸盐。
发明人还认识到，包括富马酸或如上所公开的式(IV)的化合物，或任何所述酸或式(IV)的化合物的任何药学上或兽医学上可接受的盐的药物制剂(即，胶囊、丸剂、片剂)，与其他活性成分组合，特别是与阿司匹林(即，乙酰水杨酸)组合，也可以与任何式(I)的化合物以及任选地与鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂(S1PR调节剂)以及信号转导和转录激活子3(STAT3)抑制剂中的一种或多种一起使用。
本说明书中式(IV)的化合物的所有具体实施例也适用于这些药物制剂，包括富马酸或式(IV)的化合物或其任何药学上或兽医学上可接受的盐与其他活性成分的组合，特别是与阿司匹林的组合。
富马酸二甲酯
富马酸二甲酯(即
)是一种富马酸的二甲酯，在美国和欧盟被批准用于治疗患有复发型MS的成人。除了其他途径之外，富马酸二甲酯已被证明通过激活核因子(红细胞衍生2)样(Nrf2)途径或GAPDH而具有免疫调节活性和抗氧化作用(参见Tecfidera.com)。然而，富马酸二甲酯对抗复发性MS的确切机制尚不清楚。富马酸二甲酯具有以下结构：
富马酸二甲酯一般以单独施用时能够产生免疫调节活性的剂量使用。富马酸二甲酯的批准用量是每天两次的120mg，持续一周(对于体重70kg的患者等同于每天两次的1.7mg/kg)，然后此后为每天两次的约240mg(对于体重70kg的患者等同于每天两次的3.4mg/kg)。在某些实施例中，富马酸酯(例如富马酸二甲酯)可以以这些用量(称为治疗用量或最佳剂量)如上所述地并与式(I)的化合物(例如BN201)组合施用来使用。富马酸二甲酯的亚治疗剂量是小于每天两次的120mg，持续一周，以及此后小于每天两次的约240mg、小于每天两次的约120mg，或小于每天一次的约120mg的剂量。在这些实施例中的某些实施例中，与以单独用于治疗的最佳剂量施用富马酸二甲酯相关的副作用相比，施用富马酸二甲酯可以导致副作用减少。在某些实施例中，来自用富马酸二甲酯治疗的副作用(其可能由于以低于通常单独施用的用量施用富马酸二甲酯而减少)，包括但不限于过敏反应和血管性水肿、进行性多灶性白质脑病(PML)、淋巴细胞减少症(即，淋巴细胞计数减少)、潮红(即，皮肤上的热或痒感和红晕)、胃肠反应(即，腹痛、腹泻和恶心)、尿中蛋白质、肝酶升高、皮疹或其一些组合。
富马酸二甲酯也可以以延缓释放制剂(胶囊)的形式使用，包括富马酸二甲酯与阿司匹林的组合(即VTS-72，Vitalis Pharma的专有组合)。这种组合被提议用于治疗经历富马酸盐冲洗的复发性MS患者。
富马酸单甲酯
富马酸单甲酯(即
)也称为富马酸一甲基酯，被指示用于治疗复发型多发性硬化(MS)，包括成人的临床孤立综合征、复发性-缓解型疾病和活动性继发进行性疾病。富马酸单甲酯由FDA批准的用量是每天两次的95mg(延缓释放胶囊)，口服，持续7天。7天后的维持剂量是每天两次的190mg(以两个95mg胶囊施用)，口服。
富马酸地洛西美
富马酸地洛西美(即
)也称为2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙基甲基富马酸酯，被指示用于治疗成人的复发型多发性硬化(MS)；特别是活动性继发进行性疾病和临床孤立综合征，以及复发性-缓解型MS。富马酸地洛西美具有以下结构：
富马酸地洛西美的批准用量是每天两次的231mg，口服，持续7天。7天后的维持剂量是每天两次的462mg(以两个231mg胶囊施用)，口服。
本领域技术人员能够使用他们自己的特定知识并且考虑到对以上所公开效果的指导来计算式(IV)的特定化合物的剂量。
S1P受体(SP1R)调节剂
出于本发明的目的，“S1P受体调节剂”包括能够减少淋巴细胞运输、调节自身免疫攻击程度的化合物或药剂。淋巴细胞运输使用流式细胞术作为血液中的淋巴细胞间接测量。要在S1PR调节剂下考虑，通过观察淋巴细胞相对于基线的减少或增加百分比(在用SP1R调节剂(即芬戈莫德)治疗之前)进行淋巴细胞运输。在具体实施例中，待与如上文所定义的式(I)的化合物组合的S1PR调节剂选自由芬戈莫德、西尼莫德(Siponimod)、奥扎莫德(ozanimod)、珀奈莫德(ponesimod)和瑟雷莫德(ceralifimod)组成的组中。(PatrickVermersch；“Sphingosine-1-phosphate Receptor Modulators in MultipleSclerosis”；European Neurological Review-2018；13(1):25–30)。
芬戈莫德是来源于多球壳菌素的鞘氨醇结构类似物。芬戈莫德(
诺华公司(Novartis)；也被称为FTY720)已被证明具有免疫调节活性，并且在美国和欧盟被批准用于减少患有复发型MS的受试者的复发并延缓残疾进展。虽然芬戈莫德减少复发的确切机制尚不清楚，但人们认为芬戈莫德通过将循环淋巴细胞隔离在淋巴结中来减少它们，这防止了它们参与自身免疫反应并攻击髓鞘(参见Gilenya.com)。芬戈莫德具有以下结构：
对于SP1R调节剂(例如芬戈莫德)，治疗剂量或最佳剂量是能够产生免疫调节活性的那些剂量。对于人，芬戈莫德的批准用量是0.5mg/天。在临床试验中，1.25mg/天和5mg/天的芬戈莫德用量被证明是最有效的用量；然而，芬戈莫德的副作用阻止了其在这些剂量下的使用。芬戈莫德的特定治疗剂量或最佳剂量是0.75mg/天至50mg克/天。更具体地，治疗剂量为约50mg/天或更少、约50mg/天、约45mg/天或更少、约45mg/天、约40mg/天或更少、约40mg/天、约35mg/天或更少、约35mg/天、约30mg/天或更少、约30mg/天、约25mg/天或更少、约25mg/天、约20mg/天或更少、约20mg/天、约15mg/天或更少、约15mg/天、约10mg/天或更少、约10mg/天、约5mg/天或更少、约5mg/天、约2.5mg/天或更少、约2.5mg/天、约2.0mg/天或更少、约2.0mg/天、约1.5mg/天或更少、约1.5mg/天、约1.25mg/天或更少、约1.25mg/天、约1.0mg/天或更少、约1.0mg/天、约0.75mg/天或更少或约0.75mg/天。如先前所述，芬戈莫德的批准用量是0.5mg/天。
本领域技术人员能够使用他们自己的特定知识并且考虑到对以上所公开效果的指导来计算特定S1PR调节剂的剂量。
芬戈莫德(S1PR调节剂的例子)的亚治疗或次最佳剂量可以是0.05mg/天至0.4mg/天。在某些实施例中，芬戈莫德可以以0.4mg/天或更少、约0.3mg/天或更少、约0.3mg/天、约0.2mg/天或更少、约0.2mg/天、约0.1mg/天或更少、约0.1mg/天、约0.05mg/天或更少或约0.05mg/天的次最佳用量施用。在这些实施例中的某些实施例中，与以单独用于治疗的最佳剂量施用芬戈莫德相关的副作用相比，施用芬戈莫德可以导致副作用减少。在某些实施例中，来自用芬戈莫德治疗的副作用(其可能由于以低于通常单独施用的用量施用芬戈莫德而减少)，包括但不限于头痛、流感、腹泻、背痛、肝功能异常、咳嗽、心率慢、严重感染风险增加、后部可逆性脑病综合征(PRES)、黄斑水肿、可能导致中风或出血的脑部血管肿胀和变窄、呼吸问题、黄斑水肿、心动过缓、带状疱疹再激活、噬血细胞综合征或其一些组合。
西尼莫德以商品名Mayzent(2019年3月获得FDA批准)上市，是一种口服使用的选择性鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂(S1P1和S1P5)，用于多发性硬化(MS)。预期将其用于每日一次口服施用。西尼莫德抑制淋巴细胞向炎症部位的迁移(例如在MS中)。它可能与芬戈莫德非常相似，但防止淋巴细胞减少症，这是它的主要副作用之一。
奥扎莫德(RPC-1063)是一种研究性免疫调节药物，目前正处于治疗复发性多发性硬化(RMS)和溃疡性结肠炎(UC)的III期临床试验中。
珀奈莫德(INN，代号ACT-128800)是一种治疗多发性硬化(MS)和银屑病的实验性药物。爱泰隆公司(Actelion)正在开发它。
瑟雷莫德(CAS号891859-12-4，或1-[[6-[(2-甲氧基-4-丙基苯基)甲氧基]-1-甲基-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸)与鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体S1P1和S1P5相互作用。瑟雷莫德在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的大鼠模型中延缓疾病发作并抑制脊髓的淋巴细胞浸润，并且在复发性-缓解型EAE的非肥胖糖尿病小鼠模型中防止疾病复发。
STAT3抑制剂
出于本发明的目的，“STAT3抑制剂”包括能够降低STAT3通过促炎细胞因子诱导信号传导的活性的化合物或药剂。STAT3抑制可以通过在体外和体内抑制炎性细胞因子的产生来测量。以剂量依赖性方式抑制髓鞘特异性CD4 T细胞中的pSTAT3表达和IL-17产生抑制髓鞘特异性CD4 T细胞中IL-6诱导的IL-17产生。
信号转导和转录激活子3基因(STAT3)是一种转录因子，其参与几种途径和细胞类型，包括作为轴突的损伤传感器，防止轴突横断或突触再循环。在免疫学水平下，STAT3是IL-10和IL-6信号传导途径的关键介导物，参与由调节性T细胞介导的抗炎反应以及由Th17细胞介导的促炎反应两者。STAT3抑制剂的非限制性例子包括(S,E)-3-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-(1-苯基乙基)丙烯酰胺(STAT3抑制剂III，WP1066，CAS 857064-38-1)、4-((3-(羧甲基磺酰基)-4-羟基-1-萘基)氨磺酰基)苯甲酸(STAT3抑制剂IX Cpd188-CAS 823828-18-8)、STAT3抑制剂肽(线性分子式：C38H63N8O13P或C92H157N20O24P或C92H156N20O21，SEQ ID NO:1)、6-硝基苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物(STAT3抑制剂V Stattic-CAS 19983-44-9)、2-羟基-4-[[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]-苯甲酸(STAT3抑制剂VI S3I-201-CAS 501919-59-1)、1-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(STAT3抑制剂VII-CAS 1041438-68-9)、5,15-二苯基卟啉(STAT3抑制剂VIII5,15-DPP-CAS 22112-89-6)、PIAS3(UniprotKB数据库访问号Q9Y6X2，2004年12月7日序列的版本2,-v2)、N-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(STAT3抑制剂XI STX-0119)、STAT3抑制剂XII SPI(SEQ ID NO:2)、N-(1′,2-二羟基-1,2′-联萘-4′-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(CAS号：432001-19-9，F1113-0789，STAT3抑制剂XIII C188-9)。
以上公开的SEQ ID NO:1是：H-Pro-Tyr-(PO3H2)-Leu-Lys-Thr-Lys-Ala-Ala-Val-Leu-Leu-Pro-Val-Leu-Leu-Ala-Ala-Pro-OH(也称为STAT3抑制剂肽)。
以上公开的SEQ ID NO:2是H2N-FISKERERAILSTKPPGTFLLRFSESSK-CO2H(也称为STAT3抑制剂XII SPI)。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，STAT3抑制剂是S3I-201，其是选择性抑制STAT3激活和STAT3依赖性转录的氨基水杨酸化合物。S3I-201的化学名称如上所示的：2-羟基-4-[[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]-苯甲酸。S3I-201具有以下结构：
STAT3抑制剂(例如S3I-201)的治疗剂量是在单独施用时能够产生免疫调节活性的那些剂量。特定的治疗剂量或最佳剂量是约5mg/kg。因此，小鼠的亚治疗量低于5mg/kg。具体地，小鼠的亚治疗量为0.1至低于5mg/kg(其对应于0.01mg/kg至低于0.4mg/kg的HED)。
本发明的组合
如上所述，本发明涉及一种组合，其包括：
a)如先前所定义的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及
b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂，如先前所定义。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，本发明的组合包括：
a)如先前所定义的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及
b)选自由以下组成的组中的药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂，如先前所定义。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，本发明的组合包括：
a)如先前所定义的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及
b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂，如先前所定义，
其中组合的a)的量和b)的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在本发明的组合中，单独的a)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在本发明的组合中，单独的b)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在本发明的组合中，单独的a)的量和b)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，本发明的组合包括以下或由以下组成：a)如先前所定义的式(I)的化合物，其具体地选自由化合物G79(BN201)、G80(BN119)和G81(BN120)组成的组中，甚至更具体地是G79(BN201)；和b)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，更具体地，式(IV)的化合物选自富马酸二甲酯、富马酸单甲酯和富马酸单乙酯，甚至更具体地是富马酸二甲酯。
与如先前所定义的式(I)的化合物(其具体地选自由化合物G79(BN201)、G80(BN119)和G81(BN120)组成的组中，甚至更具体地是G79(BN201))组合的其他盐是富马酸盐富马酸二钠(富马酸钠)和富马酸铁(富马酸铁(II))。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，本发明的组合包括以下或由以下组成：a)如先前所定义的式(I)的化合物，其具体地选自由化合物G79(BN201)、G80(BN119)和G81(BN120)组成的组中，甚至更具体地是G79(BN201)；和b)S1PR调节剂，其具体地选自由芬戈莫德、西尼莫德和奥扎莫德组成的组中，甚至更具体地是芬戈莫德。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，本发明的组合包括以下或由以下组成：a)如先前所定义的式(I)的化合物，其具体地选自由化合物G79(BN201)、G80(BN119)和G81(BN120)组成的组中，甚至更具体地是G79(BN201)；和b)如本文所定义的STAT3抑制剂，其为S3I-201。
与(a)和(b)同时组合的其他药物
在第一方面的其他具体实施例中，组合中包括用于治疗多发性硬化的其他药物，该组合包括：(a)如上文所定义的式(I)的化合物(即包括如先前所述的其所有可能的药学上或兽医学上可接受的盐)；和b)选自由式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂(S1PR调节剂)以及信号转导和转录激活子3(STAT3)抑制剂组成的组中的一种或多种药物。在更具体的实施例中，这些药物包括选自干扰素-β、醋酸格拉替雷、那他珠单抗、阿仑单抗、特立氟胺、克拉屈滨、奥瑞利珠单抗及其组合的药物。可以组合的其他药物选自富马酸地洛西美(ALKS 8700)、依沃卢替尼(Evobrutinib)、奥法木单抗、乌利妥昔单抗(Ublituximab)、阿米洛利、氟西汀、异丁司特、马赛替尼、MD1003(生物素)、奥匹单抗(抗LINGO-1、BIIB033)、利鲁唑、辛伐他汀、艾地苯醌、Temelimab(GNbAC1)、英比利珠单抗(Inebilizumab)(MEDI-551)、纳曲酮等。
药物和兽医组合物、多部分包或试剂盒
本发明还涉及药物和兽医组合物或多部分包或试剂盒，其包括：a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐；和b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂；
以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；其中式(I)的化合物和药物如上文在任何方面和相关具体实施例中所定义。
表述“药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体”是指药学上或兽医学上可接受的材料、组合物或媒介物。每种组分在可与药物或兽医用组合物的其他成分相容的意义上必须是药学上和兽医学上可接受的。它们还必须适于被用于接触人类和动物的组织或器官，而不产生过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比例相当。
单一药物或兽医组合物构成本发明的一部分，其包括：
a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐；以及
b)选自由式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、S1PR调节剂和STAT3抑制剂组成的组中的一种或多种药物；
以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；其中式(I)的化合物和药物如先前所定义，并且其中组合的a)的量和b)的量是治疗有效的。
在本说明书中如本文所用的表述“治疗有效”是指化合物或化合物组合的当其被施用时足以预防待解决疾病的发展或在一定程度上减轻其一种或多种症状的量。在该具体描述中，化合物、化合物组合或组合物的量在受试者中产生所需的治疗效果，如治疗MS、NMO和/或视神经炎。精确的治疗有效量是将在治疗效果方面在给定受试者中产生最有效结果的组合物的量。获得治疗益处的本发明化合物的具体剂量可能因个别患者的具体情况而不同，所述具体情况尤其包括患者的体型、体重、年龄和性别、疾病的性质和阶段、疾病的侵占性以及施用途径等。当以所述组合、组合物或多部分试剂盒施用时，获得治疗益处的本发明化合物的具体剂量可能随着用作单一活性剂的化合物的具体剂量而不同。
上述组合的那些具体实施例也适用于作为本发明的单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒的具体实施例。
因此，在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上文所定义的单一药物或兽医组合物中，单独的a)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上文所定义的单一药物或兽医组合物中，单独的b)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上文所定义的单一药物或兽医组合物中，单独的a)的量和b)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上文所定义的单一药物或兽医组合物中，单独的a)的量和b)的量两者都是治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
如本说明书中使用的术语“亚治疗量”或“次最佳量”，以及“亚治疗剂量”或“次最佳剂量”，所有术语可互换用作同义词，是其单独为非治疗有效的量/剂量。因此，“次最佳剂量”或“亚治疗剂量”意指低于最佳(或治疗)剂量(或剂量范围)的剂量，当用于单一化合物疗法和特定的解决疾病(如MS、NMO病和/或视神经炎)时，该最佳(或治疗)剂量(或剂量范围)被卫生当局批准为对于该化合物是有效的。因此，当术语“亚治疗量”出现在本说明书的方面或实施例中时，应理解为特定化合物的低于在用于特定疾病的单一化合物疗法时被卫生当局(即欧洲联盟的欧洲药品管理局、美国食品和药品监督管理局等)批准为有效的治疗量的量。举例来说，如果在单一化合物疗法中BN201(式I的化合物)的有效剂量从高于25mg/kg至200mg/kg，则次最佳剂量是0.5mg/kg至25mg/kg。芬戈莫德(一种SP1R抑制剂)在人体内的批准剂量是0.5mg/天，这是根据1.25mg/天和5mg/天的临床试验的最有效的剂量。SP1R抑制剂(即芬戈莫德)的次最佳剂量是低于0.5mg/天，从0.05mg/天至0.4mg/天的那些剂量。同样地，富马酸二甲酯的批准用量是每天两次120mg持续一周，然后此后每天两次约240mg。富马酸二甲酯的次最佳剂量是小于每天两次约120mg持续一周并且此后小于每天两次约240mg的剂量。因此，在具体实施例中，当以所述组合、组合物或多部分试剂盒施用时，式(I)的化合物的量和选自由式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、S1PR调节剂和STAT3抑制剂组成的组中的一种或多种化合物的量低于在用作单一活性剂时的有效量。
短语“剂量”和“用量”在本文中可互换使用。
在另一个具体实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，本发明还涉及一种多部分包或试剂盒，其包括：
i)第一药物或兽医组合物，其包括一定量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；
ii)第二药物或兽医组合物，其包括一定量的选自由如先前所定义的式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、S1PR调节剂和STAT3抑制剂组成的组中的一种或多种药物，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；以及
iii)用于组合使用i)和ii)的说明；
其中第一组合物和第二组合物是单独的组合物，并且其中组合的i)的式(I)的化合物的量和ii)的一种或多种药物的量是治疗有效的。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上文所定义的多部分试剂盒中，单独的式(I)的化合物的量和ii)的一种或多种药物的量都是治疗量；并且组合的i)的式(I)的化合物和ii)的一种或多种药物的量是治疗有效的。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上文所定义的多部分试剂盒中，单独的i)的式(I)的化合物的量是亚治疗量；并且组合的i)的式(I)的化合物的量和ii)的一种多种药物的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上文所定义的多部分试剂盒中，单独的ii)的一种或多种药物的量是亚治疗量；并且组合的i)的式(I)的化合物和ii)的一种或多种药物的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上文所定义的多部分试剂盒中，单独的i)的式(I)的化合物的量和ii)的一种或多种药物的量是亚治疗量；并且组合的i)的式(I)的化合物和ii)的一种或多种药物的量是治疗有效的。
该多部分试剂盒的具体实施例，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，包括：具有包括药物或兽医组合物之一的独立隔室的药盒；以及用于组合使用i)和ii)的说明，所述说明具体地呈选自小册子、数据载体(即CD、QR码)的形式。
药物或兽医配制品的选择将取决于活性化合物的性质及其施用途径。可以使用任何施用途径，例如口服、肠胃外和局部施用。
例如，药物或兽医组合物可以配制成口服施用，并且可以含有一种或多种生理上相容的呈固体或液体形式的载体或赋形剂。这些制剂可以含有常规成分，如粘合剂、填充剂、润滑剂和可接受的润湿剂。
药物或兽医组合物可以与常规的可注射液体载体(如水或合适的醇)组合配制用于肠胃外施用。用于注射的常规药物或兽医赋形剂，如稳定剂、增溶剂和缓冲剂，可以包括在此类组合物中。这些药物或兽医组合物可以肌内、腹膜内或静脉内注射。
药物组合物可以被配制用于局部施用。配制品包括霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液和贴剂，其中该化合物分散或溶解在合适的赋形剂中。
药物组合物可以呈任何形式，尤其包括片剂、丸剂、胶囊、水性或油性溶液、悬浮液、乳液或干燥粉末形式，适于在使用前用水或其他合适的液体介质重构，以用于立即或延迟释放。
适当的赋形剂和/或载体及其量可以由本领域技术人员根据所制备配制品的类型容易地确定。
治疗导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症
该组合物、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒构成本发明的一部分，所述组合物、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒包括a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐；和b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂，其中式(I)的化合物和这些药物如上文所定义，用于在有需要的受试者中治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症。
这一方面也可以被表述成治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物受试者(包括人受试者)施用
a)治疗有效量的组合，其包括(a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐；和(b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂；其中式(I)的化合物和这些药物如上文所定义，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；或者可替代地
b)如以上实施例中所定义的多部分包或试剂盒。
组合用于制备治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症的药物的使用也构成本发明的一部分，所述组合包括：a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐；和b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂，其中式(I)的化合物和这些药物如上文所定义。。
在具体实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，该药物包括如以上实施例中所定义的单一药物或兽医组合物或也如上文所定义的多部分包或试剂盒。
在任何单一药物或兽医组合物、或多部分包或试剂盒的另一个具体实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，治疗包括同时、并行、单独或依次施用(a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐；和(b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂，其中式(I)的化合物和这些药物如上文所定义。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒，包括：
a)如先前所定义的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及
b)选自由以下组成的组中的药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂，如先前所定义。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒，包括：
a)如先前所定义的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及
b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，以及iii)STAT3抑制剂，如先前所定义，
其中组合的a)的量和b)的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，单独的a)的量和b)的量两者都是治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，单独的a)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，单独的b)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，单独的a)的量和b)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，a)的亚治疗量是0.5mg/kg至25mg/kg(其对应于0.04mg/kg至2mg/kg的人等效剂量(HED))。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，b)是式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，更具体地是富马酸二甲酯，并且式(IV)的化合物的亚治疗量小于每天两次120mg，持续一周(等同于体重70kg的人患者每天两次1.7mg/kg)，并且此后小于每天两次约240mg(等同于体重70kg的人患者每天两次3.4mg/kg)。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，b)是SP1R调节剂，并且在人中的亚治疗量是0.05mg/天至0.4mg/天。更具体地，0.05mg/天至0.1mg/天的量。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，b)是STAT3抑制剂，并且在小鼠中的亚治疗量是0.1至5mg/kg(其对应于0.01mg/kg至0.4mg/kg的HED)。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，包括以下或由以下组成：a)如先前所定义的式(I)的化合物，其具体地选自由化合物G79(BN201)、G80(BN119)和G81(BN120)组成的组中，甚至更具体地是G79(BN201)；和b)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，其具体地选自富马酸二甲酯、富马酸单甲酯和富马酸单乙酯，甚至更具体地是富马酸二甲酯。
与如先前所定义的式(I)的化合物(其具体地选自由化合物G79(BN201)、G80(BN119)和G81(BN120)组成的组中，甚至更具体地是G79(BN201))组合的其他盐是富马酸盐富马酸二钠(富马酸钠)和富马酸铁(富马酸铁(II))，发明人认识到它们在组合中也是有活性的。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，包括以下或由以下组成：a)如先前所定义的式(I)的化合物，其具体地选自由化合物G79(BN201)、G80(BN119)和G81(BN120)组成的组中，甚至更具体地是G79(BN201)；和b)S1PR调节剂，其具体地选自由芬戈莫德、西尼莫德和奥扎莫德组成的组中，甚至更具体地是芬戈莫德。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，包括以下或由以下组成：a)如先前所定义的式(I)的化合物，其具体地选自由化合物G79(BN201)、G80(BN119)和G81(BN120)组成的组中，甚至更具体地是G79(BN201)；和b)如本文所定义的STAT3抑制剂，其为S3I-201。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在如上所述的用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、多部分包或试剂盒中，包括以下或由以下组成：a)如先前所定义的式(I)的化合物；其具体地选自由化合物G79(BN201)、G80(BN119)和G81(BN120)组成的组中，甚至更具体地是G79(BN201)；和b)如本文所定义的STAT3抑制剂，其具体地是S3I-201，其中组合的a)的量和b)的量是治疗有效的；并且用于能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症的慢性期或进展期，具体地是选自多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)、视神经炎、巴洛病、谢耳德病、横贯性脊髓炎、急性出血性白质脑炎、马尔堡病或其一些组合的疾病或病症的慢性或进展期。
以下也构成本发明的一部分：式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体，用于与一种或多种药物以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体组合施用，这些药物选自由以下组成的组中i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，和iii)STAT3抑制剂；用于同时、并行、单独或依次用于在有需要的受试者中治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症，其中式(I)的化合物和一种或多种药物如先前所定义。
以下也构成本发明的一部分：选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，ii)S1PR调节剂，和iii)STAT3抑制剂；以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体，用于与式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体组合施用，用于同时、并行、单独或依次用于在有需要的受试者中治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症，其中式(I)的化合物和所述药物如先前所定义。
在如上所述用于所述使用的组合、单一药物或兽医组合物、或多部分包或试剂盒的另一个具体实施例中，能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症选自由多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)、视神经炎、巴洛病、谢耳德病、横贯性脊髓炎、急性出血性白质脑炎、马尔堡病或其一些组合组成的组中。
如本文所用(参见以下实例)，术语“神经保护”、“神经保护的”或“神经保护作用”是指防止或减少神经细胞(包括神经元和神经胶质)死亡或损伤，或在损伤(例如，由脑、中枢神经系统或外周神经系统中的病理或有害状况引起或与其相关的损伤)后挽救、复苏或恢复神经细胞及其延伸部分(如轴突、树突和突触)的能力。因此，这种神经保护作用包括赋予神经元细胞维持或恢复其神经元功能的能力。神经保护作用稳定神经元细胞的细胞膜或有助于神经元细胞功能的正常化。它防止神经元细胞活力或功能的丧失。它包括抑制导致细胞死亡的神经元进行性退化。它是指使神经元免受压力的任何可检测的保护。神经保护包括神经细胞和髓鞘的再生，即疾病或创伤后神经细胞群的再生长。
如本文所述的药物组合物可以每天一次或多次至每月一次或每几个月一次施用至有需要的受试者。
另外还可以考虑将接受以上公开的组合、单一药物或兽医组合物的受试者的体重来调节如先前所述的每种式(I)的化合物和一种或多种药物的治疗量或亚治疗量。考虑到本说明书中的指导，本领域技术人员将能够确定这样的量。
出于本发明的目的，术语“治疗”或该词的变体意指减少、稳定或抑制炎性神经疾病或病症的发展，这些疾病或病症能够导致已患有该疾病的患者的轴突或髓鞘的破坏或退化。术语“预防”在本文中用于指既包括预防如上所述的临床上明显的炎性神经疾病或病症的发作，又包括延缓其发作。因此，如本文所用的术语“治疗(treat/treating/treatment)”可以指产生疾病的完全或部分消退；消除、减少、预防或延缓与疾病相关的症状的发展；预防、延缓或降低疾病发展或发作的风险；预防、延缓或降低复发率和/或复发的发生；预防、延缓或减少残疾进展的增加时间；提供神经保护作用；或其一些组合。例如，治疗可以指减少有需要的受试者的残疾累积。在某些实施例中，治疗也可以指提供神经保护作用、免疫调节反应或其一些组合。
短语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
如本文所用的术语“约”意指在设定的值或值范围的5％或10％以内。
式(II)的盐：式(I)的化合物的富马酸衍生物盐
本发明还涉及式(II)的盐，其是式(I)的特定化合物的富马酸衍生物盐：
其中R1、R2和R3如上文对于式(I)的化合物所定义，并且R4是(C1-C6)烷基。
可以通过本领域已知的方法进行式(II)的盐的制备。例如，它们可以通过常规化学方法由含有碱性部分的式(I)的母体化合物来制备。通常，此类盐例如通过使这些式(I)的化合物的游离酸形式与化学计量的适当的药学上或兽医学上可接受的式(III)的酸在水或有机溶剂(如甲醇、乙醇)或它们(水和有机溶剂)的混合物中反应来制备：
其中R4如上文所定义。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R1是氟苯基，更特别是2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基，甚至更特别是2-氟苯基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R1是氟苯基，其进一步被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基；优选地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素(C1-C4)烷基组成的组中的一个或两个取代基；更优选地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R1是氯苯基，更特别是2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基，甚至更特别地R1是2-氯苯基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R1是氯苯基，其进一步被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基；优选地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素(C1-C4)烷基组成的组中的一个或两个取代基；更优选地选自由卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(I)的化合物中，R1是溴苯基，更特别是2-溴苯基、3-溴苯基或4-溴苯基，并且甚至更特别是2-溴苯基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R1是溴苯基，其进一步被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基；优选地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素(C1-C4)烷基组成的组中的一个或两个取代基；更优选地选自由卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R1是碘苯基，更特别是2-碘苯基、3-碘苯基或4-碘苯基，并且甚至更特别是2-碘苯基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R1是碘苯基，其进一步被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基；优选地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素(C1-C4)烷基组成的组中的一个或两个取代基；更优选地选自由卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R1是三氟甲基苯基，更特别是2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基，并且甚至更特别是2-三氟甲基苯基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R1是三氟甲基苯基，其进一步被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基；优选地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素(C1-C4)烷基组成的组中的一个或两个取代基；更优选地选自由卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基和三氟甲基组成的组中的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R1是吡咯烷-1-基。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R2是2-氧代-吡咯烷-1-基-甲基。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R2是氨磺酰基苯基，更特别是2-氨磺酰基苯基、3-氨磺酰基苯基或4-氨磺酰基苯基，甚至更特别是4-氨磺酰基苯基。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R3是2-甲基丙基。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，R1是2-氟苯基或吡咯烷-1-基，并且R2是2-氧代-吡咯烷-1-基甲基或4-氨磺酰基苯基。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，并且因此在式(III)的化合物中，R4是(C1-C4)烷基，更优选地选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基组成的组中。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，在式(II)的化合物中，并且因此在式(III)的化合物中，R4是甲基。
在另一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，式(II)的化合物是：
生成式(II)的特定盐，更具体地是BN201的富马酸盐(在此称为BN201-富马酸盐，或式(IIa)的化合物)(参见实例5)，并评价其相对于单独的BN201或富马酸盐的神经保护作用(参见实例6)。结果表明，BN201和富马酸盐两者都部分挽救了神经元于由氧化应激诱导的死亡中。然而，BN201-富马酸盐表现出比单独的任一化合物显著更高的保护水平，这表明存在协同的神经保护作用。
因此，式(II)的所有这些盐可以作为活性剂添加到药物或兽医组合物中，用于保护神经元的健康和/或挽救受损的神经元。
因此，本发明还涉及一种包括治疗有效量的式(II)的化合物以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体的药物或兽医组合物。
本发明还涉及式(II)的盐，或包括所述式(II)的盐的药物或兽医组合物，其用于在有需要的受试者中治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症。
这一方面也可以被表述成治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物受试者(包括人受试者)施用治疗有效量的式(II)的盐或包括所述式(II)的盐的药物或兽医组合物，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体。
式(II)的盐的用途也构成本发明的一部分；其用于制备治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症的药物。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，如上所公开的用于所述使用的式(II)的盐、或药物或兽医组合物、或包括它的多部分试剂盒，用于能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症，所述疾病或病症选自由多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)、视神经炎、巴洛病、谢耳德病、横贯性脊髓炎、急性出血性白质脑炎、马尔堡病或其一些组合组成的组中。
在一个实施例中，任选地与整个说明书中以上或以下所述的各种实施例的一个或多个特征组合，式(II)的盐或者药物或兽医组合物是式(IIa)的盐。
在整个说明书和权利要求中，单词“包括”和该单词的变型并不旨在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。此外，单词“包括”涵盖“由……组成”的情况。本发明的其他目的、优点和特征对于本领域的技术人员来说，在检查说明书后将变得显而易见，或者可以通过本发明的实践来学习。通过举例的方式提供以下实例和附图，但是它们不旨在限制本发明。此外，本发明涵盖本文描述的特定和优选实施例的所有可能的组合。
实例
实例1：BN201(式(I)的化合物的实例)的功效药理学
进行了支持BN201在治疗MS和视神经炎方面的医学合理性的三项体内研究。这些研究试图测试BN201的神经保护作用，并在神经变性和脱髓鞘实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中进行。对髓鞘碱性蛋白(MBP)或髓鞘蛋白脂质蛋白(PLP)的免疫反应诱导主要位于脊髓的损伤，而对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)的免疫产生主要位于视神经和脊髓的损伤。在文献中，EAE模型通常被用作MS和视神经炎的模型，因为它可以导致不可逆的视力丧失(Kezuka等人,Analysis of the pathogenesis of experimental autoimmuneoptic neuritis.J Biomed Biotechnol.2011；2011:294046；Guo等人,Decreased neuralstem/progenitor cell proliferation in mice with chronic/nonremittingexperimental autoimmune encephalomyelitis.Neurosignals.2010；18(1):1-8)。
研究EAE-C03：根据以下实验设计，相比于安慰剂测试了每日腹腔注射(i.p.administration)施用两种不同浓度的BN201：
EAE影响的安慰剂治疗的动物(病理对照组)；
用50mg/kg剂量的BN201治疗的EAE影响的动物，以及
用100mg/kg剂量的BN201治疗的EAE影响的动物。
治疗从疾病的慢性期开始，以便测试分子的治疗特性。数据描绘于图1(A)中，其是绘制每个测试组在免疫后天数的临床评分(每组动物临床评分的平均值)的图表。结果显示，在治疗的第17天后，与安慰剂相比，剂量为50或100mg/kg的BN201显著降低临床评分。
EAE动物模型的特征在于最初的尾部瘫痪，随后是后肢瘫痪，并进一步发展为前肢瘫痪。使用以下评级分配临床评分以评估疾病严重程度：0＝正常；0.5＝轻度软尾；1＝软尾；2＝后肢轻度瘫痪，步态不稳；3＝中度瘫痪，仍可随意活动；4＝严重瘫痪，几乎完全后肢瘫痪；5＝截瘫或四肢瘫痪；6＝死亡。
一旦70％的小鼠表现出2或更高的临床评分，则治疗性治疗在第11天开始。
人们普遍认为，EAE是一种复杂的模型，因为个体之间的发病率以及体征和症状的严重程度存在可变性。因此，一旦在临床水平上疾病已经开始，因此在免疫后一些天，并且当所有动物在临床评分方面的行为高于某一水平(将在方案中确定)时，则确定测试药物的任何效果。如果观察到的参数(例如临床评分)在测试组(测定、对照等)之间保持有意义且持续数天的时间段，并且在各组内相邻天数之间保持有意义，则认为实现了特定测试化合物或方案的进一步有意义数据。
根据结果的这种解释规则，并且适用于本说明书中的所有其他图，在图1(A)中，用不同剂量的BN201治疗的EAE影响的动物的有意义和结论性的数据是标有星号(*)的数据。统计显著性的p值是在每个图的脚注或图例中定义的。这组标记的数据对应于研究参数(在这种情况下是临床评分)的值，其中每组中的动物在相邻天数之间以稳定形式保持参数，并且作为测定组的整体数据有效地区别于对照(测定组之间的统计差异；例如，与安慰剂、媒介物或假治疗动物相关的化合物的测试剂量)。
然后使用相同的小鼠模型进行第二个实验(研究EAE-C05)。
研究EAE-C05：除了两个剂量水平的BN201和安慰剂治疗组(病理对照组)之外，该研究设计引入了两种活性比较物，富马酸二甲酯(DMF)和芬戈莫德(FTY720)，以及一个假治疗组(动物被如病理组一样操纵，但没有注射MOG的组)。所有组均每天施用。
假治疗对照未患病的安慰剂治疗的动物(健康对照组)；
EAE影响的安慰剂治疗的动物(病理对照组)；
用口服15mg/kg的DMF治疗的EAE影响的动物；
用2mg/kg的FTY720治疗的EAE影响的动物；
用50或100mg/kg的BN201治疗的EAE影响的动物。
使用以下评级分配临床评分以评估疾病严重程度：0＝正常；0.5＝部分尾部瘫痪；1＝完全尾部瘫痪；1.5＝尾部瘫痪和翻正反射丧失；2＝部分后肢瘫痪/一肢瘫痪；2.5＝一肢瘫痪和另一肢部分丧失活动；3＝双侧后肢瘫痪；4＝垂死；5＝死亡。
一旦每只小鼠开始出现完全尾部瘫痪(评分1)，则治疗性治疗在第12或13天开始。
数据描绘于图1(B)中，其是绘制从治疗开始每天的临床评分(CS)的图表，其示出了每个测试组的临床评分(同一组中动物每天的平均临床评分)。
然后使用相同的小鼠模型进行第三个实验(研究EAE-C06)以测试BN201的剂量反应。
研究EAE-C06：五种不同浓度的BN201：12.5mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg和150mg/kg。实验中还包括假治疗组、病理对照组和FTY720(2mg/kg)比较物组。所有组均每天施用。
使用以下评级分配临床评分以评估疾病严重程度：0＝正常；0.5＝部分尾部瘫痪；1＝完全尾部瘫痪；1.5＝尾部瘫痪和翻正反射丧失；2＝部分后肢瘫痪/一肢瘫痪；2.5＝一肢瘫痪和另一肢部分丧失活动；3＝双侧后肢瘫痪；4＝垂死；5＝死亡。
一旦每只小鼠开始出现完全尾部瘫痪(评分1)，则治疗性治疗在第12天开始。
数据描绘于图1(C)中，其中每个测试组的临床评分在疾病发作后每天进行绘制。结果显示对于几乎所有观察/治疗日(第2天至第30天)，BN201 50mg/kg、BN201 100mg/kg和FTY720 2mg/kg中的动物临床评分的显著改善(表1)。
表1
实例2.BN201与芬戈莫德的组合相比于单独的BN201或芬戈莫德的比较
评价了对8-12周龄雌性C57BL/6小鼠中的EAE临床进展的效果。小鼠以次最佳用量每周六天每天施用一次：
假治疗对照未患病的安慰剂治疗的动物(健康对照组)；
EAE影响的安慰剂治疗的动物(病理对照组)；
用0.1mg/kg的FTY720治疗的EAE影响的动物，
用25mg/kg的BN201治疗的EAE影响的动物，或
用其组合治疗的EAE影响的动物
评价BN201与芬戈莫德的组合对8-12周龄雌性C57BL/6小鼠中的EAE临床进展的效果。EAE动物模型的特征在于最初的尾部瘫痪，随后是后肢瘫痪，并进一步发展为前肢瘫痪。
使用以下评级分配临床评分以评估疾病严重程度：0＝正常；0.5＝轻度软尾；1＝软尾；2＝后肢轻度瘫痪，步态不稳；3＝中度瘫痪，仍可随意活动；4＝严重瘫痪，几乎完全后肢瘫痪；5＝截瘫或四肢瘫痪；6＝死亡。
如实例1中那样进行基于体重和免疫的驯化、小鼠分布。
从第15天开始，当70％的动物的临床评分≥1时，小鼠以次最佳用量(对于芬戈莫德为0.1mg/kg，对于BN201为25mg/kg)每周六天每天施用一次芬戈莫德、BN201或其组合。
结果汇总于图2中。与单独施用任一化合物的小鼠相比，施用BN201与芬戈莫德组合的小鼠在第30天至第35天的平均每日临床评分方面表现出显著更大的改善(p≤0.05)。这些差异大于来自每种化合物的效果总和，这表明了在一起施用时，远低于单独施用的每种化合物的治疗剂量的剂量是有效的。
实例3：BN201与富马酸二甲酯(DMF)的组合相比于单独的BN201或DMF的比较
与实例2类似，在MS动物模型(即，用MOG35-55免疫的C57BL6小鼠中的EAE)中的效果。
从第15天开始，对小鼠以次最佳用量(对于DMF为10mg/kg，对于BN201为25mg/kg)每周六天每天一次施用：
-富马酸二甲酯(DMF)(A组，10只小鼠)，
-BN201(B组，10只小鼠)，
-其组合(C组，10只小鼠)。
DMF以在盐水媒介物中的10mL/kg的体积通过刚性套管口服施用，而BN201以在盐水媒介物中的5mL/kg的体积经由腹腔注射施用。对照小鼠经由口服和腹腔注射二者仅接受媒介物(D组，10只小鼠)，或者根本不接受任何东西(E组，2只小鼠)。
本研究的目的是评价使用次最佳剂量的BN201(25mg/kg)和富马酸二甲酯(DMF)(10mg/kg)的组合疗法在小鼠中慢性EAE进展方面的有效性和安全性。
在从第-7天开始的为期一周的驯化期内，基于体重分层将小鼠分配到不同的实验组。第0天，在两个后肉掌中用150μg的在不完全弗氏佐剂(IFA)中用50μg结核分支杆菌(H37Ra菌株；Difco，密西根州底特律)乳化的MOG肽35-55(Spikem，佛罗伦萨)皮下免疫小鼠。在免疫时和两天后再次向小鼠腹腔(i.p.)注射百日咳毒素(Sigma)(500ng)。使用以下评级分配临床评分以评估疾病严重程度：0＝正常；0.5＝轻度软尾；1＝软尾；2＝后肢轻度瘫痪，步态不稳；3＝中度瘫痪，仍可随意活动；4＝截瘫或四肢瘫痪；5＝垂死状态；6＝死亡。到第14天，70％的小鼠表现出1或更高的临床评分。
从第15天开始，小鼠以次最佳用量(对于DMF为10mg/kg，对于BN201为25mg/kg)每周六天每天施用一次富马酸二甲酯(DMF)(A组，10只小鼠)、BN201(B组，10只小鼠)或其组合(C组，10只小鼠)。DMF以在盐水媒介物中的10mL/kg的体积通过刚性套管口服施用，而BN201以在盐水媒介物中的5mL/kg的体积经由腹腔注射施用。对照小鼠经由口服和腹腔注射仅接受媒介物(D组，10只小鼠)，或者根本不接受任何东西(E组，2只小鼠)。由盲法观察者每周六天对动物进行称重并检查疾病的临床体征。在第30天，将小鼠麻醉，并且心内灌注于0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.6)中的4％多聚甲醛。将眼睛、视神经、脊髓和大脑解剖并固定，直到使用。
如图3所示，以次最佳剂量用BN201或DMF治疗的动物遭受了与用安慰剂治疗的小鼠相似的EAE。相比之下，从第34天至第38天，次最佳剂量的BN201与DMF的组合以显著的方式改善了疾病病程(参见图3中带星号(*)的值表示p<0.05)。总之，BN201和DMF的组合疗法显示出改善EAE病程的协同作用。
实例4：BN201和STAT3抑制剂的组合相比于单独的BN201或STAT3抑制剂的比较
在多发性硬化的动物模型(即，用MOG35-55免疫的C57BL6小鼠的EAE)中的疾病慢性期期间的效果
使用最佳剂量的BN201(50mg/kg)和S31-201(5mg/kg)的组合疗法在小鼠中慢性EAE进展方面的有效性和安全性。
在疾病的慢性期开始时(第34天)，对小鼠以最佳用量(对于S31-201为5mg/kg，对于BN201为50mg/kg)每周六天每天一次施用：
-STAT3抑制剂S31-201(A组，7只小鼠)，
-BN201(B组，6只小鼠)，或
-其组合(C组，6只小鼠)。
S31-201和BN201在盐水媒介物中以5mL/kg的体积经由腹腔注射施用。对照小鼠经由口服和腹腔注射仅接受媒介物(D组，6只小鼠)，或者根本不接受任何东西(E组，2只小鼠)。从第34天(慢性EAE阶段)开始治疗小鼠，直到第54天实验结束。
评价BN201和STAT3抑制剂S31-201的组合在多发性硬化的动物模型(即，用MOG35-55免疫的C57BL6小鼠的EAE)中的疾病慢性期期间的效果。本研究的目的是评价使用最佳剂量的BN201(50mg/kg)和S31-201(5mg/kg)的组合疗法在小鼠中慢性EAE进展方面的有效性和安全性。
在从第-7天开始的为期一周的驯化期内，基于体重分层将小鼠分配到不同的实验组。第0天，在两个后肉掌中用150μg的在不完全弗氏佐剂(IFA)中用50μg结核分支杆菌(H37Ra菌株；Difco，密西根州底特律)乳化的MOG肽35-55(Spikem，佛罗伦萨)皮下免疫小鼠。在免疫时和两天后再次向小鼠腹腔(i.p.)注射百日咳毒素(Sigma)(500ng)。使用以下评级分配临床评分以评估疾病严重程度：0＝正常；0.5＝轻度软尾；1＝软尾；2＝后肢轻度瘫痪，步态不稳；3＝中度瘫痪，仍可随意活动；4＝截瘫或四肢瘫痪；5＝垂死状态；6＝死亡。到第17天，超过70％的小鼠表现出1或更高的临床评分。
从第34天开始，小鼠以最佳用量(对于S31-201为5mg/kg，对于BN201为50mg/kg)每周六天每天施用一次STAT3抑制剂S31-201(A组，7只小鼠，Sigma)、BN201(B组，6只小鼠)或其组合(C组，6只小鼠)。S31-201和BN201以5mL/kg的体积在盐水媒介物中经由腹腔注射施用。对照小鼠经由口服和腹腔注射仅接受媒介物(D组，6只小鼠)，或者根本不接受任何东西(E组，2只小鼠)。从第34天(慢性EAE阶段)开始治疗小鼠，直到第54天实验结束。在本研究开始时，将小鼠随机分配到每个治疗组。在开始疗法时，各组可能具有不同水平的EAE严重程度(例如，单独的BN201组从疗法开始比安慰剂组具有更严重的疾病)。因此，组间的比较基于疗法开始后EAE评分的变化。由盲法观察者每周六天对动物进行称重并检查疾病的临床体征。在第55天，将小鼠麻醉，并且心内灌注于0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.6)中的4％多聚甲醛。将眼睛、视神经、脊髓和大脑解剖并固定，直到使用。
如图4所示，在疾病的慢性期(即第34天，参见箭头)，单独使用最佳剂量的BN201或最佳剂量的S31-201的治疗在疾病的这一阶段无效。然而，使用最佳剂量的BN201和S31-201的组合的治疗以显著的方式改善了该疾病慢性期期间的EAE病程。在治疗期间，组合疗法的临床评分显著低于其他治疗。BN201和STAT3抑制剂S31-201的组合疗法显著保护小鼠免于遭受慢性期晚期的EAE。因为效果的大小高于每种药物单独效果的总和，这表明了两种药物之间存在协同活性。
实例5.BN201-富马酸单甲酯盐的制备
为了制备BN201-富马酸单甲酯盐，将100mg的AM-G79_03(BN201)(1当量)和26mg富马酸单甲酯(1当量)混合在甲醇中，并且将混合物搅拌1小时。之后在真空下进行浓缩，并且通过1H-NMR分析所获得的残余物。
1H-NMR的数据有效地证实获得了下式(IIa)的化合物：
实例6.BN201-富马酸单甲酯盐相比于单独的BN201或富马酸单甲酯的比较
本研究的目的是在神经保护测定中测试BN201-富马酸单甲酯盐的可能的协同作用。因此，使用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)细胞增殖测定，测试如实例5所示获得的BN201-富马酸单甲酯盐的保护人成神经细胞瘤细胞系SH-SY5Y免受由氧化应激(即过氧化氢(H2O2))诱导的死亡的能力。
将SH-SY5Y细胞在50％Eagle最低必需培养基(Eagle’s minimum essentialmedium，EMEM)、50％Ham F12营养混合物(Ham’s F12 Nutrient Mixture)、10％胎牛血清(FBS)、2mM L-Glu和1％青霉素/链霉素中培养。将所有细胞培养物都保持在5％CO2和37℃下的加湿培养箱中。将SH-SY5Y细胞用不同浓度(n＝5；浓度：0.03μM、0.1μM、0.3μM、0.5μM、1μM、3μM、5μM、10μM、20μM、40μM)的单独的BN201、单独的富马酸单甲酯或BN201-富马酸单甲酯盐预孵育1小时，然后添加H2O2(15μM)以诱导应激。将用丙酮酸钠(10mM)进行预孵育用作阳性对照。在H2O2孵育30分钟后，更换培养基，并且以0.5mg/ml的最终浓度向每个孔中添加溴化噻唑蓝四唑(MTT；Sigma Aldrich；储备浓度10mg/ml)。在MTT孵育2小时后，取出细胞培养基，并且将细胞重悬于纯二甲基亚砜(DMSO)中。通过读取570nm处的吸光度来确定细胞活力。一式五份地进行了每个实验。
结果显示，与相同浓度下单独测试的BN201或富马酸盐相比，在用BN201-富马酸单甲酯盐预处理后，以与对照相比的百分比形式提供的细胞活力增加。数据描绘于图5中。
BN201和富马酸盐两者都提供了部分挽救神经元免于由氧化应激诱导的死亡，其功效类似于熟知的抗氧化剂，如丙酮酸钠。另一方面，BN201-富马酸单甲酯表现出比单独的任一化合物显著更高的神经保护水平，这表明了BN201-富马酸单甲酯盐发挥协同的神经保护作用。
本发明的其他方面/实施例可以在以下条目中找到：
条目1.一种组合，包括：
式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐
其中：
R1是被卤素或三氟甲基取代的苯基，并且进一步任选地被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基取代；或者可替代地R1是吡咯烷-1-基；
R2是2-氧代-吡咯烷-1-基甲基或氨磺酰基苯基；并且
R3选自丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基和1-甲基戊基；以及
b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：
(i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐
其中R6和R5独立地选自氢(H)和(C1-C6)烷基；
(ii)鞘氨醇-1-磷酸受体抑制剂(S1PR调节剂)；以及
(iii)信号转导和转录激活子3(STAT3)抑制剂。
条目2.根据条目1所述的组合，其包括式(I)的化合物和选自由式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、S1PR调节剂和STAT3抑制剂组成的组中的药物。
条目3.根据条目1-2中任一项所述的组合，其中在式(I)的化合物中，R3是2-甲基丙基，并且R1和R2如权利要求1所定义。
条目4.根据条目3所述的组合，其中式(I)的化合物选自由以下组成的组中：
条目5.根据条目1-4中任一项所述的组合，其中式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐选自富马酸二甲酯、富马酸单乙酯、富马酸钠和富马酸铁(II)。
条目6.根据条目1-5中任一项所述的组合，其中S1PR调节剂选自由芬戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德、珀奈莫德和瑟雷莫德组成的组中。
条目7.根据条目1-6中任一项所述的组合，其中STAT3抑制剂选自由以下组成的组中：2-羟基-4-[[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]-苯甲酸、(S,E)-3-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-(1-苯基乙基)丙烯酰胺、4-((3-(羧甲基磺酰基)-4-羟基-1-萘基)氨磺酰基)苯甲酸、SEQ ID NO:1的STAT3抑制剂肽、6-硝基苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物、1-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、5,15-二苯基卟啉、PIAS3蛋白、N-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺、SEQ IDNO:2的STAT3抑制剂XII SPI，和N-(1',2-二羟基-1,2'-联萘-4'-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
条目8.根据条目1-7中任一项所述的组合，其选自：
式(I)的化合物[N-(2-(2'-氟苯基)乙基)甘氨酰基]-[N-(2-甲基丙基)甘氨酰基]-N-[3-(2'-氧代吡咯烷基)-丙基]甘氨酰胺和富马酸二甲酯；或者可替代地，
式(I)的化合物[N-(2-(2'-氟苯基)乙基)甘氨酰基]-[N-(2-甲基丙基)甘氨酰基]-N-[3-(2'-氧代吡咯烷基)-丙基]甘氨酰胺和芬戈莫德；或者可替代地
式(I)的化合物[N-(2-(2'-氟苯基)乙基)甘氨酰基]-[N-(2-甲基丙基)甘氨酰基]-N-[3-(2'-氧代吡咯烷基)-丙基]甘氨酰胺和2-羟基-4-[[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]-苯甲酸。
条目9.根据条目1-8中任一项所述的组合，其包括：
a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及
b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：如先前所定义的i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、ii)S1PR调节剂以及iii)STAT3抑制剂，
其中组合的a)的量和b)的量是治疗有效的。
条目10.根据条目1-9中任一项所述的组合，其中单独的a)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
条目11.根据条目1-9中任一项所述的组合，其中单独的b)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
条目12.根据条目1-9中任一项所述的组合，其中单独的a)的量和b)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的。
条目13.一种单一药物或兽医组合物，其包括治疗有效量的：
a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐
b)选自由式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、S1PR调节剂和STAT3抑制剂组成的组中的一种或多种药物
以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；其中式(I)的化合物和一种或多种药物如条目1-9中任一项所定义，并且其中组合的a)的量和b)的量是治疗有效的。
条目14.一种多部分包或试剂盒，其包括：
i)第一药物组合物或第一兽医组合物，其包括一定量的如条目1-9中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；以及
ii)第二药物组合物或第二兽医组合物，其包括一定量的选自由式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、S1PR调节剂和STAT3抑制剂组成的组中的一种或多种药物，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；
其中所述第一组合物和第二组合物是单独的组合物，并且其中组合的i)的式(I)的化合物的量和ii)的一种或多种药物的量是治疗有效的。
条目15.如条目1-12中任一项所定义的组合，如条目13所定义的单一药物或兽医组合物，或如条目14所定义的多部分包或试剂盒，用于在有需要的受试者中治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症。
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<212> PRT
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<220>
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<220>
<221> misc_特征
<222> (2)..(2)
<223> X意指磷酸化酪氨酸（Tyr(PO3H2)）
<400> 1
Pro Xaa Leu Lys Thr Lys Ala Ala Val Leu Leu Pro Val Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Pro
<210> 2
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> STAT3抑制剂 XII SPI
<400> 2
Phe Ile Ser Lys Glu Arg Glu Arg Ala Ile Leu Ser Thr Lys Pro Pro
1 5 10 15
Gly Thr Phe Leu Leu Arg Phe Ser Glu Ser Ser Lys
20 25
Claims (17)
1.一种组合，包括：
a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，
其中：
R1是被卤素或三氟甲基取代的苯基，并且进一步任选地被选自由卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基取代；或者可替代地，R1是吡咯烷-1-基；
R2是2-氧代-吡咯烷-1-基甲基或氨磺酰基苯基；并且
R3选自丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基和1-甲基戊基；以及
b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：
(i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，
其中R5选自氢(H)和(C1-C6)烷基，R6选自H、(C1-C6)烷基和2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙基，其中如果R5是H，则R6不是H；
(ii)鞘氨醇-1-磷酸受体抑制剂(S1PR调节剂)；以及
(iii)信号转导和转录激活子3(STAT3)抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合，包括式(I)的化合物和选自由式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、S1PR调节剂和STAT3抑制剂组成的组中的药物。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合，其中在式(I)的化合物中，R3是2-甲基丙基，并且R1和R2如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的组合，其中式(I)的化合物选自由以下组成的组中：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合，其中在式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐中，R6和R5独立地选自氢(H)和(C1-C6)烷基，并且其中R6和R5中的至少一个是(C1-C6)烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合，其中式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐选自由富马酸二甲酯和富马酸单乙酯组成的组中。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的组合，其中在式(IV)的化合物中，R6是2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙基，并且R5是甲基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合，其中所述S1PR调节剂选自由芬戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德、珀奈莫德和瑟雷莫德组成的组中。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合，其中所述STAT3抑制剂选自由以下组成的组中：2-羟基-4-[[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]-苯甲酸、(S,E)-3-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-(1-苯基乙基)丙烯酰胺、4-((3-(羧甲基磺酰基)-4-羟基-1-萘基)氨磺酰基)苯甲酸、SEQ ID NO:1的STAT3抑制剂肽、6-硝基苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物、1-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、5,15-二苯基卟啉、PIAS3蛋白、N-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺、SEQ IDNO:2的STAT3抑制剂XII SPI以及N-(1',2-二羟基-1,2'-联萘-4'-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合，其选自：
式(I)的化合物[N-(2-(2'-氟苯基)乙基)甘氨酰基]-[N-(2-甲基丙基)甘氨酰基]-N-[3-(2'-氧代吡咯烷基)-丙基]甘氨酰胺和富马酸二甲酯；或者可替代地，
式(I)的化合物[N-(2-(2'-氟苯基)乙基)甘氨酰基]-[N-(2-甲基丙基)甘氨酰基]-N-[3-(2'-氧代吡咯烷基)-丙基]甘氨酰胺和芬戈莫德；或者可替代地，
式(I)的化合物[N-(2-(2'-氟苯基)乙基)甘氨酰基]-[N-(2-甲基丙基)甘氨酰基]-N-[3-(2'-氧代吡咯烷基)-丙基]甘氨酰胺和2-羟基-4-[[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]-苯甲酸。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合，包括：
a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及
b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：如先前所定义的i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、ii)S1PR调节剂以及iii)STAT3抑制剂，
其中组合的a)的量和b)的量是治疗有效的。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合，其中单独的a)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的，亚治疗量定义为特定化合物的低于用于特定疾病的治疗有效量的量。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的组合，其中单独的b)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的，亚治疗量定义为特定化合物的低于用于特定疾病的治疗有效量的量。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的组合，其中单独的a)的量和b)的量是亚治疗量；并且组合的a)和b)的量是治疗有效的，亚治疗量定义为特定化合物的低于用于特定疾病的治疗有效量的量。
15.一种单一药物或兽医组合物，其包括治疗有效量的：
a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐
b)选自由式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、S1PR调节剂和STAT3抑制剂组成的组中的一种或多种药物
以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；
其中式(I)的化合物和一种或多种药物如权利要求1-11中任一项所定义，并且其中组合的a)的量和b)的量是治疗有效的。
16.一种多部分包或试剂盒，包括：
i)第一药物或兽医组合物，包括一定量的如权利要求1-11中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；
ii)第二药物或兽医组合物，包括一定量的选自由式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、S1PR调节剂和STAT3抑制剂组成的组中的一种或多种药物，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体；以及
iii)用于组合使用i)和ii)的说明；
其中第一组合物和第二组合物是单独的组合物，并且其中组合的i)的式(I)的化合物的量和ii)的一种或多种药物的量是治疗有效的。
17.如权利要求1-14中任一项所定义的组合，如权利要求15所定义的单一药物或兽医组合物，或如权利要求16所定义的多部分包或试剂盒，用于在有需要的受试者中治疗和/或预防能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症。
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| CN103270022A (zh) * | 2010-08-31 | 2013-08-28 | 巴勃罗·比咯斯拉达 | 神经营养蛋白受体激动剂及其作为药物的应用 |
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2020
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2021
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103270022A (zh) * | 2010-08-31 | 2013-08-28 | 巴勃罗·比咯斯拉达 | 神经营养蛋白受体激动剂及其作为药物的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SEOK J. KIM等: "Urinary Trypsin Inhibitors Afford Cardioprotective Effects through Activation of PI3K-Akt and ERK Signal Transduction and Inhibition of p38 MAPK and JNK", CAROIOLOGY, vol. 114, no. 4, 1 January 2009 (2009-01-01), pages 264 - 270, XP055727192, DOI: 10.1159/000234321 * |
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