ES2270981T3 - Procedimiento de tratamiento de la neurodegeneracion. - Google Patents

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Abstract

Uso de nefiracetam para la preparación de un medicamento para el tratamiento precoz de neurodegeneración post-apoplejía.

Description

Procedimiento de tratamiento de la neurodegeneración.
Campo técnico
La presente invención se refiere al uso de un derivado de ácido gamma-aminobutírico cíclico (GABA), a saber, N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)acetamida, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de neurodegeneración post-apoplejía.
Técnica anterior
Es conocido que una forma de valorar el deterioro físico en pacientes post-apopléjicos, además del examen motor y sensorial neurológico, es cuantificar déficits en el desarrollo de la actividad cotidiana (AVC) de acuerdo con escalas de valoración, tales como el inventario de funcionalidades de John Hopkins (JHFI) o análogos, que determinan la capacidad del paciente para realizar operaciones normales, en particular mantenimiento de la posición sentada o de pie, caminar, asearse, vestirse, desvestirse, tomar alimentos, bañarse y usar el aseo. La valoración, el deterioro, así como también la necesidad de recuperar las AVC tras apoplejía se ilustran por parte de Robert G. Robinson "The Clinical Neuropsychiatry of Stroke", 1998, Cambridge University Press, páginas 143, 222 a 225 y 292 a 293).
La depresión es el trastorno principal asociado con apoplejía y hay una correlación entre la gravedad de la depresión y la gravedad del deterioro en las AVC. Para la mejora en el deterioro de las AVC y, como una consecuencia, para la mejora en la recuperación de la apoplejía, los pacientes son tratados principalmente con fármacos antidepresivos y, de acuerdo con la referencia citada anteriormente, no hay tratamientos farmacológicos documentos, aparte de dichos tratamientos con antidepresivos, que mejoren la recuperación física o cognitiva de la apoplejía completada (Robert G. Robinson, citada anteriormente, página 293).
Derivados de GABA cíclicos, de forma más particular derivados de 2-oxopirrolidina, son compuestos usados de forma extensiva en composiciones farmacéuticas para la mejora de la memoria y la atención y son conocidos como agentes mnemóticos o nootrópicos. Fármacos típicos de esta clase incluyen 2-oxo-1-pirrolidinacetamida (piracetam), 1-(4-metoxibenzoíl)-2-pirrolidinona (aniracetam) y 4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (oxiracetam).
Se conoce (documentos BE 883791 - US 4341790) que anilidas de 2-oxo-1-pirrolidinacetamida muestran propiedades vasoactivas centrales y tranquilizantes así como también la capacidad de regular el metabolismo e inhibición de la aglutinación de trombocitos. Por tanto, dichos compuestos son considerados útiles para el tratamiento de enfermedades cerebro-isquémicas o atróficas, trastornos de irrigación del cerebro, crisis atróficas del cerebro así como también de procesos de envejecimiento del cerebro. Entre estas anilidas de 2-oxo-1-pirrolidinacetamida, la 2,6-dimetilanilida, es decir, N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)acetamida, conocida y denominada en lo sucesivo como nefiracetam, representada por la fórmula (A)
1
se ha descrito que es efectiva en la prolongación del tiempo de supervivencia tras una disminución en el nivel de oxígeno en sangre y en alivio del fallo de la memoria debido a cerebropatía.
La bibliografía describe de forma extensiva (véase, por ejemplo, E. Ohtomo y col., J. Clin. Exp. Med., Suppl., 1994, 170/9, 777 a 816) la utilidad de nefiracetam en la mejora de trastornos psiquiátricos asociados con enfermedades cerebrovasculares tales como apoplejía (infarto cerebral o hemorragia cerebral), siendo esta actividad una consecuencia de la acción favorable de nefiracetam sobre la irrigación cerebral, tal como se sugiere en el documento BE 883791.
Se sabe también (K. Hirata y col., Brain Topography 1996, 8/3, 279 a 284) que el nefiracetam actúa como un potenciador metabólico cerebral en la mejora del deterioro de la función mental en pacientes con apoplejía, confirmando así la sugerencia del documento BE 883791 que describió las propiedades de regulación del metabolismo del compuesto. Hirata y col., sin embargo, concluyeron que la mejora de los ensayos de función mental no era significativa.
Además, se sabe (documento US 5886023) que el nefiracetam mejora los síntomas de la demencia cerebrovascular o del tipo Alzheimer debido a un declive en la función mental.
Todos estos documentos indican que la eficacia de nefiracetam en el tratamiento sintomático de función mental deteriorada es debida a su capacidad en la mejora de la irrigación cerebral o a sus propiedades de regulación del metabolismo. Se observan frecuentemente síntomas psiquiátricos y el deterioro cognitivo a continuación de apoplejía y afectan de forma negativa tanto al paciente como a los cuidadores.
En el artículo citado anteriormente de Ohtomo y col., los resultados globales de un estudio clínico, realizado en dos grupos de pacientes a los que se administraron nefiracetam y, respectivamente, placebo tras una apoplejía (infarto cerebral o hemorragia cerebral), mostraron que el compuesto mejora los síntomas psiquiátricos pero concluyeron que no había diferencia significativa entre los dos grupos en lo que se refiere a las actividades de la vida cotidiana. Por tanto, de acuerdo con estos resultados el nefiracetam apareció como inactivo en la mejora de las alteraciones de las actividades de la vida cotidiana en pacientes post-apopléjicos. Un efecto positivo en esta indicación pudo sugerir un uso curativo de un fármaco para la recuperación de una apoplejía o, al menos, para una recuperación mejorada de la apoplejía.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora de forma sorprendente que si se administra nefiracetam a un paciente que sufre de las consecuencias de una apoplejía, precozmente tras el evento o en la mayoría de los casos en los seis primeros meses tras la apoplejía, se observa una mejora significativa respecto a las alteraciones globales de las actividades de la vida cotidiana.
De forma más particular, se ha encontrado ahora que nefiracetam es capaz de inducir una mejora en la recuperación de pacientes post-apopléjicos, procurando que dicho nefiracetam se administre precozmente tras el evento, en la mayoría de los casos en los seis primeros meses tras dicho evento.
Además, se ha encontrado de forma sorprendente que nefiracetam posee una actividad neurotrófica reseñable que permite la regeneración de las neuronas dañadas, siendo así capaz de combatir la neurodegeneración, y ese nefiracetam es particularmente efectivo cuando la neurodegeneración es debida a una apoplejía (infarto cerebral o hemorragia cerebral).
Por tanto, la presente invención se refiere al uso de nefiracetam para la preparación de un medicamento para el tratamiento precoz de neurodegeneración post-apoplejía.
El mecanismo por el que nefiracetam actúa en la neurodegeneración, permitiendo así, por ejemplo, una recuperación o al menos una mejora en la recuperación de la apoplejía, es desconocido debido a que el nefiracetam no posee actividades bioquímicas conocidas que sean predecibles y conocidas para esta acción tales como, por ejemplo, un agonismo para el receptor 5HT1-A o una modulación positiva de receptores de glutamato sensibles a AMPA (AMPA significa ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico).
La propiedad neurotrófica, en particular antineurodegenerativa, de nefiracetam se dedujo en base a la evidencia clínica de una mejora significativa en las actividades de la vida cotidiana y se confirmó con los ensayos bioquímicos y animales.
Por tanto, de acuerdo con una realización de la presente invención el uso de nenraceiam es para la preparación de medicamentos para la mejora de actividades de la vida cotidiana (AVC) en un paciente post-apopléjico. El tratamiento comprende la administración a un paciente de una dosis efectiva de nefiracetam, iniciándose dicha administración dentro de los seis primeros meses tras la apoplejía.
Con el fin de exhibir la mejor actividad se administrará nefiracetam precozmente o al menos tan pronto como sea posible, de forma ventajosa en los tres meses, preferiblemente en un mes tras una apoplejía.
Se puede administrar nefiracetam de distintas formas para conseguir el efecto deseado, por ejemplo, para mejorar las AVC en un paciente post-apopléjico o para la recuperación de, o al menos para la mejora de la recuperación de, un paciente post-apopléjico. El compuesto se puede administrar sólo o en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de nefiracetam como un principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable al paciente que se trata, preferiblemente por vía oral. La cantidad por vía oral de nefiracetam administrada variará y puede ser cualquier cantidad efectiva de acuerdo con la prescripción del facultativo. Normalmente, en función del paciente y del modo de administración, la cantidad de compuesto administrada por vía oral puede variar en una amplio intervalo para proporcionar de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, normalmente de 1,5 mg/kg a 15 mg/kg del peso corporal del paciente por dosis. Las dosis unitarias de nefiracetam en las composiciones farmacéuticas por vía oral pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1200 mg, normalmente de 100 a 600 mg del compuesto y se puede administrar de 1 a 4 veces al día.
\newpage
La actividad de nefiracetam para mejorar las AVC en pacientes post-apopléjicos se ha descubierto durante un ensayo clínico controlado frente a placebo. El compuesto se ha administrado por vía oral a 32 pacientes post-apopléjicos en los seis meses tras el evento, a la vez que 27 pacientes recibieron placebo de forma concurrente. Se siguieron los dos grupos de pacientes durante al menos 8 semanas y se clasificaron al final de la semana 4 y al final de la semana 8 en una escala de síntomas que mide las actividades de la vida cotidiana. Los pacientes tratados con nefiracetam mostraron una mejora moderada o reseñable, mientras que ninguno de los pacientes del grupo tratado con placebo mostró una mejora. Entre los anteriores 59 pacientes, 19 recibieron nefiracetam y 10 recibieron placebo en los tres meses tras la apoplejía. En torno al 70% de los pacientes tratados con nefiracetam mostraron una mejora moderada o reseñable mientras que no se observó mejora en los pacientes que recibieron placebo. La diferencia era significativa (p = 0,035, ensayo X^{2}). Por tanto, a diferencia de la bibliografía que parece sugerirlo, se ha descubierto que el nefiracetam tiene la propiedad sorprendente y única de mostrar una actividad muy buena cuando se administra precozmente tras la apoplejía. De acuerdo con los resultados de este estudio, el tratamiento precoz con nefiracetam tras apoplejía mejora de forma objetiva la recuperación de la apoplejía, como se demuestra con el hecho de que junto a síntomas psiquiátricos tales como alteración emocional y espontaneidad reducida, también la disfunción intelectual mejoró mucho en un gran porcentaje de pacientes tratados con nefiracetam mientras que no se observó mejora en los pacientes tratados con placebo. Además, el nefiracetam tiende de forma sorprendente a mejorar los signos neurológicos e incontinencia de orinas. Por tanto, el nefiracetam, cuando se administra precozmente tras el evento, parece ser el primer fármaco que es capaz de inducir una recuperación de la apoplejía o, al menos, mejorar la recuperación de la
apoplejía.
El mecanismo de acción de nefiracetam para esta indicación, que no está relacionado con la actividad nootrópica del fármaco, es desconocido, pero se cree que su efecto sorprendente en la mejora de las AVC de un paciente después de una apoplejía o en la recuperación de, o al menos, en la mejora de la recuperación de, un paciente post-apopléjico, es debido a una acción contra la neurodegeneración y una reparación del cerebro verdadera.
Estudios in vitro biológicos llevados a cabo en cultivos primarios de hipocampo y neuronas embrionales de rata corticales mostraron que el nefiracetam, a concentraciones de 0,1, 1, 10 y 100 micromoles/l, exhiben un efecto neurotrófico sobre dichas neuronas mediante incremento significativo de la protuberancia de la neurita. Este efecto es similar al inducido por factor del crecimiento de fibroblasto básico (bFGF), para el que se ha sugerido una función como un factor neurotrófico en el cerebro (R.S. Morrison y col., Proceedings of the Nacional Academy of Sciences, 1986, 83, 7537 a 7541; K. Abe y col., 1990, 53, 221 a 227) y se potencia un efecto de esto tipo de forma sorprendente mediante el bFGF en neuronas del hipocampo. Este hallazgo sugiere muy fundamentadamente que el nefiracetam, que es bien absorbido y cruza la barrera hematoencefálica, debería permitir la regeneración de las neuronas del cerebro dañadas en mamíferos, por ejemplo, tras una apoplejía, favoreciendo así la reparación del cerebro y se puede usar para combatir la neurodegeneración en mamíferos, de forma particular tras una apoplejía.
Esta estimación se confirma con el efecto de nefiracetam en aprendizaje espacial y retención en ratas con embolismo cerebral, tratadas durante 9 días con nefiracetam o vehículo, partiendo de las 24 horas de embolización. De forma más particular, se observó una clara diferencia entre animales tratados con nefiracetam y con vehículo en el ejercicio de aprendizaje espacial del laberinto de agua 7 ó 9 días tras embolización. Además, el efecto de nefiracetam se mantiene incluso tras lavado (en el día 17 tras embolización). Este resultado es predictivo de un efecto de reparación del cerebro y muestra que la administración de nefiracetam tras una apoplejía provocada por un embolismo induce una recuperación del conocimiento tras la apoplejía.
Por tanto, de acuerdo con una realización adicional de la presente invención el uso de nefiracetam es para la preparación de medicamentos para la recuperación, o al menos para la mejora de la recuperación de un paciente post-apopléjico. El tratamiento comprende la administración a un paciente de una cantidad efectiva de nefiracetam, iniciándose dicha administración en los seis meses, de forma ventajosa en los tres meses, preferiblemente en un mes, desde la apoplejía. De forma más particular, el medicamento comprende una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacológicamente efectiva de nefiracetam, como un principio activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha cantidad efectiva de nefiracetam es de forma ventajosa de 50 a 1200 mg, preferiblemente de 100 a 600 mg por dosis unitaria.
Como se indicó anteriormente, dichas composiciones están preferiblemente en forma unitaria de dosificación que se puede administrar por vía oral, comprendiendo dichas formas unitarias de dosificación de 50 a 1200 mg, preferiblemente de 100 a 600 mg, de nefiracetam por dosis unitaria.
De acuerdo con la presente invención el tratamiento de neurodegeneración en un mamífero comprende la administración a dicho mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de nefiracetam, de forma más particular una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva farmacológica de nefiracetam, como un principio activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El nefiracetam se administra para tratar la neurodegeneración como una consecuencia de una apoplejía. Mamíferos preferidos para ser tratados son pacientes humanos post-apopléjicos, de forma ventajosa pacientes post-apopléjicos que tienen las AVC deterioradas.
De acuerdo con la presente invención la mejora de las AVC en un paciente post-apopléjico comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de nefiracetam, iniciándose dicha administración en los seis meses, de forma ventajosa en los tres meses, preferiblemente en un mes tras la apoplejía.
De acuerdo con la presente invención la recuperación, o al menos la mejora de la recuperación de, un paciente post-apopléjico comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de nefiracetam, iniciándose dicha administración en los seis meses, de forma ventajosa en los tres meses, preferiblemente en un mes tras apoplejía.
De acuerdo con una realización adicional de la presente invención el uso de nefiracetam es para la preparación de un medicamento para el tratamiento temprano de la apoplejía.
Las composiciones farmacéuticas por vía oral en cuya forma se usará normalmente nefiracetam, se preparan de una forma bien conocida de por sí en la técnica farmacéutica y normalmente comprenden nefiracetam, como un principio activo, en mezcla o de otra forma en asociación con un aditivo farmacéuticamente aceptable. Para la preparación de estas formulaciones dicho principio activo se mezclará normalmente con excipientes tales como coadyuvantes disgregantes o desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, agentes colorantes y diluyentes.
Como aditivos farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, se pueden usar excipientes tales como glucosa, lactosa, D-manitol, almidón, y celulosa cristalina; coadyuvantes disgregantes o desintegrantes tales como carboximetilcelulosa, almidón, y carboximetilcelulosa cálcica; aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y gelatina; lubricantes tales como estearato de magnesio y talco; y agentes de recubrimiento tales como hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, polietilenglicol, y óxido de titanio.
Las composiciones se pueden administrar al paciente post-apopléjico, por ejemplo, en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos refinados, gránulos, grageas, solución, jarabes o suspensiones.
El ejemplo de la composición farmacéutica;
Comprimidos
Nefiracetam 100,0 mg
Lactosa 60,0 mg
Almidón de maíz 30,0 mg
Hidroxipropilcelulosa 4,5 mg
Hidroxipropilcelulosa poco sustituida 5,0 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
200,0 mg
Mejor modo para llevar a cabo la invención
El siguiente ejemplo ilustra la invención pero sin limitarla.
Ejemplo 1
Efecto de nefiracetam en aprendizaje espacial de ratas con embolismo cerebral
Se inyectaron a ratas Wistar macho que pesan de 190 a 220 g un total de 700 microesferas (48 \mum de diámetro) en la arteria carótida común derecha de cada animal, con lo que tiene lugar un embolismo cuasi-inmediato. Los animales embolizados se dividieron de forma aleatoria en 2 grupos, cada uno de 13 animales con igual déficit neurológico, denominados como "control" (embolismo más vehículo), o "nefiracetam" (embolismo más nefiracetam 10 mg/kg/día). Además se usó un grupo de 13 animales no embolizados "normales (tratamiento simulado)". La administración de nefiracetam o de su vehículo comenzó en el mismo día de la embolización y tratamiento que duró 9 días. Siete días tras la embolización se sometieron las ratas embolizadas a un ensayo de laberinto de agua, adaptándose dicho ensayo de laberinto de agua del ejercicio de laberinto de agua de Morris. Se determinó el tiempo que llevó encontrar la plataforma (latencia). Si una rata fracasaba al encontrar la plataforma en los 180 segundos, se finalizaba el ensayo y se asignaba a la rata un valor de 180 segundos. Se llevó a cabo el experimento en dos sesiones diferentes. En la primera sesión, al decimoséptimo día se sometieron las ratas embolizadas al ensayo de aprendizaje espacial realizándose tres ensayos por día durante tres días (desde el día 7 al día 9). En la segunda sesión, una semana después del último día del ensayo de aprendizaje espacial (es decir en el día 17), se realizó un ensayo de retención con el que se sometió a cada rata a tres entrenamientos consecutivos para aprender y recordar la localización de la plataforma. La tabla 1 muestra la latencia media (en segundos) para alcanzar la plataforma en ensayos tanto de aprendizaje espacial como de retención. Esta tabla muestra la clara diferencia en capacidad de aprendizaje entre los animales con lesión en cerebro tratados con nefiracetam y con vehículo (control) cuando se ensayaron en los días 7 a 9 post-embolismo. Esta diferencia es estadísticamente significativa (p < 0,05 en comparación con el control, ensayo t). Esta tabla también muestra un efecto claro del nefiracetam en el ensayo de retención, en el que se observa una diferencia reseñable entre los animales embolizados tratados con nefiracetam y con vehículo.
TABLA 1
2
La tabla 2 resume el número de animales que, en las condiciones anteriormente descritas, fracasan al encontrar la plataforma en 180 segundos.
TABLA 2
3
La tabla 2 muestra la diferencia clara entre los animales tratados con nefiracetam y los controles.
Aplicabilidad industrial
Se usa N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)acetamida para la preparación de medicamentos, en particular composiciones farmacéuticas que lo contienen como un principio activo, para el tratamiento precoz de neurodegeneración post-apoplejía, en particular en pacientes humanos post-apoplejía. La administración precoz de nefiracetam en las composiciones farmacéuticas tras una apoplejía permite una mejora de las actividades de la vida cotidiana y la recuperación, o al menos la mejora en la recuperación de, pacientes post-apopléjicos.

Claims (6)

1. Uso de nefiracetam para la preparación de un medicamento para el tratamiento precoz de neurodegeneración post-apoplejía.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento se inicia dentro de los seis meses tras dicha apoplejía.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento se inicia dentro de los tres meses tras dicha apoplejía.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento se inicia dentro de un mes tras dicha apoplejía.
5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un medicamento para la mejora de las actividades de la vida cotidiana (AVC) en un paciente post-apopléjico.
6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un medicamento para la recuperación, o al menos para la mejora de la recuperación, de un paciente post-apopléjico.
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