BG109701A - Комбиниран фармацевтичен състав за инхибиране на влошаването на познавателните функции - Google Patents

Abstract

Комбинираният фармацевтичен състав може да бъде използван за лечение на болестта на Alzheimer или други заболявания с подобни симптоми, както и на заболявания, съпътствани от влошени функции на интелектуалните способности, например умствено влошаване при шизофрения, деменции при възрастни хора, синдром на Korsakoff, синдром на Huntington, синдром на Parkinson или умствено влошаване, причинено от алкохолизъм. Съставът включва компонент А) - (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула или негова фармацевтично приемлива киселиннаприсъединителна сол и компонент В) - нутропик, инхибитор за ацетилхолинестеразния ензим и/или фармацевтично активен компонент, който проявява благотворен ефект върху познавателните процеси, в смес с подходящи инертни фармацевтични носители и/или допълнителни агенти.

Description

Област на изобретението

Изобретението се отнася до комбиниран фармацевтичен състав за инхибиране на влошаването на познавателните функции.

Предшестващо състояние на техниката с

(1И,28,4К)-(-)-2-[14,Ь1-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула

(международно несобствено наименование: дерамциклан) е анксиолитичен фармацевтично активен компонент който спада към общата формула от HU 179,174. Получаването на дерамциклана е описано в HU 212,574.

Дерамцикланът показва значителни въздействия на различни животински модели с потиснатост и стрес. В теста на Vogel при наложително пиене, дерамцикланът е активен при 1 и 10 mg/kg след прилагане през устата [Gacsalyi et al, Receptor binding profile and

PCT/HU2004/000022 anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev. Res. 40: p. 338-348, (1997)]. В социален модел на взаимодействие, времето на изразходването на съединението се увеличава със социалното взаимодействие след еднократно лечение през устата с 0.7 mg/kg. В модела светло-тъмно [Crawley, J. N. Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for the behavioural actions of benzodiazepin, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: p. 695-699 (1981)] осигуреният дерамциклан е активен при единична доза през устата от 3 mg/kg sc. В покрит с мрамор модел [Broekkamp, С. L. et al, Major Tranquillizers Can Be Distinguished from Minor Tranquillizers on the Basis of Effects on Marble Burying and Swim-Induced Grooming in Mice. Eur.

J. Pharmacol. 126: p. 223-229, (1986) ] молекулата е активна при 10 и 30 mg/kg след лечение през устата.

Относно механизма на действие, съединението значително се обвързва с централните рецептори 5-НТ_2с и 5-НТ_2А [Gacsalyi et al, Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev. Res. 40: p. 338348, (1997)].

Многобройни клинични изследвания и наблюдения поддържат, че заболявания характеризирани чрез влошаване на интелектуалните и умствени функции и/или старческа деменция на възрастните главно са придружени от ненормалност и неспособност на емоционалната сфера и разположение.

Промените в познавателните функции въздействуващи посилно на активността на нервната система произтичат в неспособност за адаптиране което води до потиснатост и/или депресия.

PCT/HU2004/000022

В съответствие с литературата, потиснатост присъства и ускорява влошаване на познанието при 68-71 % от пациентите страдащи от болестта на Алцхаймер [Ferretti et al., Anxiety and Alzheimer’s disease. J. Geriatr. Psychiatry. Neurol., Spring, 14(1), 52-58 (2001)].

При пациенти страдащи от болест на Huntington се срещат голям брой от невропсихиатрични симптоми между които главно са изтъкнати потиснатост и дисфория [Paulsen et al., Neuropsychiatric aspects of Huntington’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 71(3), 310-314, (2001)].

При деменциите от различен произход, потиснатостта се лекува със спомагателна фармакотерапия [Rojas-Fernandez et al., Pharmacotherapy of behavioural and psychological symptoms of dementia. Pharmacotherapy, 21(1) 74-102, (2001)].

Същност на изобретението

Съгласно настоящото изобретение е осигурен комбиниран фармацевтичен състав за инхибиране на влошаването на познавателните функции включващ като А) компонент (lR,2S,4R)-(-)2-[Н,Н-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като В) компонент нутропик, инхибитор за ацетил-холинестеразния ензим и/или по-нататък фармацевтично активен компонент, който проявява благотворен ефект върху

PCT/HU2004/000022 познавателните процеси, в смес с подходящи инертни фармацевтични носители и/или допълнителни агенти.

Подробно описание на изобретението

Предимството на комбинирания фармацевтичен състав от настоящото изобретение е, че значително повишава качеството на живот на лекуваните пациенти чрез притежавания благоприятен ефект върху познавателните функции (памет, внимание, възприемане, познания) и имащ в същото време благоприятно въздействие върху емоционалната сфера и разположение. По-нататък ползата от комбинирания фармацевтичен състав от настоящото изобретение е, че лекуваните пациенти са обикновено възрастни лица за които вземане на няколко вида лекарства е проблематично. Това може да бъде решено с помоща на комбинирания фармацевтичен състав от настоящото изобретение с което едно единствено лекарство е подходящо да управлява техните състояния което произтича в подобро обслужване на пациентите.

Настоящото изобретение се основава на наблюдението, че потиснатостта, антистреса и страха намаляват като се въздейства с дерамциклан с формула I или негови подходящи киселинни присъединителни соли приложени като компонент А) и се въздейства с нутропици, инхибитори на ацетил холинестеразен ензим, или други лекарства имащи благоприятен ефект върху познавателните процеси приложени като компонент В) общо подсилващ всеки друг ефект.

PCT/HU2004/000022

Комбинираният фармацевтичен състав от настоящото изобретение може да бъде приложен спрямо следните показания: болест на Alzheimer или заболявания показващи подобни симптоми на болестта на Alzheimer, заболявания придружени от неправилни функции на интелектуалните способности (например, умствено влошаване при шизофрения), умствено влошаване при възрастни (деменции при възрастни), синдром на Korsakoff, синдром на Huntington, синдром на Parkinson или умствено влошаване продуцирано от алкохолизъм.

Комбинираният фармацевтичен състав в съответствие с настоящото изобретение включва като компонент А) за предпочитане (1К,28,4К)-(-)-2-[Н,Н-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-(Е)-бутендиоат (1 : 1).

Комбинираният фармацевтичен състав в съответствие с настоящото изобретение включва като компонент А) особено за предпочитане (1К,28,4К)-(-)-2-[К,М-(диметиламиноетокси)]-2-фенил1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол, която съдържа не повече от 0.2 % (lR,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(nHMeranaMHHoeTHfl)]-l,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-он с формула (») или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол.

PCT/HU2004/000022

В съответствие с особено предпочитан случай от настоящото изобретение комбинираният фармацевтичен състав включва като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-(Е)бутендиоат (1 : 1), който съдържа не повече от 0.2 % (lR,3S,4R)-(-)-

3-[2-М,Т4-(диметиламиноетил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хсптан-2-он-2(Е)-бутендиоат (1 : 1).

Комбинираният фармацевтичен състав в съответствие с настоящото изобретение включва като компонент В) нутропик, инхибитор на ацетил холинестеразния ензим и/или по-натътк фармацевтично активен компонент имащ благоприятен ефект върху познавателните процеси.

Като нутропик за предпочитане може да бъде използван пирацетам, анирацетам, оксирацетам или прамирацетам.

Като инхибитор на ацетил холинестеразния ензим за предпочитане може да бъде използван галантамин, ривастигмин или донезепил.

Като компонент В) по-нататък може да бъде използван винпоцетин, калциев антагонист (например, нифедипин, нимодипин, амплодипин, фелодипин и др.) или антиоксидант (например витамин Е).

Терминът „фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол“ се отнася до соли образувани с фармацевтично приемливи неорганични или органични киселини. За образуването на

PCT/HU2004/000022 сол, например, може да бъде използвана солна киселина, бромоводород, сярна киселина, фосфорна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, сукцинова киселина, бензенсулфонова киселина, ртолуенсулфонова киселина и други. (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула I може да бъде особено изгодно използван под формата на фумарат, т.е. като (1К,28^)-(-)-2-[Г4,14-(диметиламиноетокси)]-2-фенил1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-(Е)-бутендиоат (1 : 1).

(1К,28,4К)-(-)-2-[М,Т4-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол, която съдържа не повече от 0.2 % (Ш,38,4К)-(-)-3-[2-К,]Ч-(диметиламиноетил)]-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-он с формула II или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол е описан в Унгарска патентна заявка HU 1559/99.

фармацевтичният състав съгласно настоящото изобретение може да бъде получен в галенични форми обикновено използвани във фармацевтичната индустрия. Съставите могат да бъдат твърди или течни (например, таблетки, покрити таблетки, дражета, капсули, разтвори и други), фармацевтичните състави могат да бъдат прилагани през устата или парентерално, за предпочитане през устата. Комбинираните фармацевтични състави, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени по процедури на фармацевтичната индустрия известни per se.

PCT/HU2004/000022

Съгласно по-нататъшен аспект на настоящото изобретение

е осигурен метод за получаването на фармацевтични състави за инхибиране на влошаването на познавателните функции който включва смесване като А) компонент (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като В) компонент нутропик, инхибитор на ацетил холинестеразния ензим и/или по-натътк фармацевтично активен компонент имащ благоприятен ефект върху познавателните процеси с инертни фармацевтични носители и/или допълнителни агенти и довеждане на сместа до галенична форма.

Съгласно още по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурено използването на комбинация включваща като компонент A) (1К,28,4И)-(-)-2-[М,К-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) нутропик, инхибитор на ацетил холинестеразния ензим и/или по-натътк фармацевтично активен компонент имащ благоприятен ефект върху познавателните процеси за инхибиране на влошаването на познавателните функции.

Съгласно още по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурено използването на комбинация включваща като компонент А) (1В,28,4В)-(-)-2-[М,14-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) нутропик, инхибитор на ацетил холинестеразния ензим и/или по-натътк фармацевтично активен компонент имащ благоприятен ефект върху

PCT/HU2004/000022 познавателните процеси за получаването на фармацевтичен състав за инхибиране на влошаването на познавателните функции.

Съгласно още по-нататъшен аспект на настоящото

изобретение е осигурен метод за инхибиране на влошаването на познавателните функции, който включва прилагане спрямо пациент в нужда от такова лечение на фармацевтично ефективна доза от комбинация включваща като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил- 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) нутропик, инхибитор на ацетил холинестеразния ензим и/или по-натътк фармацевтично активен компонент имащ благоприятен ефект върху познавателните процеси.

Съгласно още по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурено използването на (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол за увеличването на ефекта на нутропици, инхибитори на ацетил холинестеразния ензим и/или по-натътк фармацевтично активни компоненти които проявяват благоприятен ефект върху познавателните процеси.

По-нататъшни подробности от настоящото изобретение се намират в следващите примери без ограничаване на обхвата на защита до споменатите примери.

PCT/HU2004/000022

Примери

Пример 1

Комбинация от дерамциклан и галантамин

Предпочитан дозов обхват е 0.1-50 mg/матрица дерамциклан и 8-32 mg/матрица галантамин. Повече предпочитан дозов обхват е 1-30 mg/матрица дерамциклан и 10-25 mg/матрица галантамин. Най-много предпочитан дозов обхват е 2-10 mg/матрица дерамциклан и 10-20 mg/матрица галантамин.

Пример 2

Комбинация от дерамциклан и пирацетам

Предпочитан дозов обхват е 0.1-50 mg/матрица дерамциклан и 100-1500 mg/матрица пирацетам. Повече предпочитан дозов обхват е 1-30 mg/матрица дерамциклан и 500-1200 mg/матрица пирацетам. Най-много предпочитан дозов обхват е 2-10 mg/матрица дерамциклан и 750-1000 mg/матрица пирацетам.

Пример 3

Комбинация от дерамциклан и донезепил

Предпочитан дозов обхват е 0.1-50 mg/матрица дерамциклан и 0.5-10 mg/матрица донезепил. Повече предпочитан дозов обхват е 1-30 mg/матрица дерамциклан и 1-10 mg/матрица

PCT/HU2004/000022 донезепил. Най-много предпочитан дозов обхват е 2-10 mg/матрица дерамциклан и 5-10 mg/матрица донезепил.

Пример 4

Комбинация от дерамциклан и винпоцетин

Предпочитан дозов обхват е 0.1-50 mg/матрица дерамциклан и 1-50 mg/матрица винпоцетин. Повече предпочитан дозов обхват е 1-30 mg/матрица дерамциклан и 5-40 mg/матрица винпоцетин. Най-много предпочитан дозов обхват е 2-10 mg/матрица дерамциклан и 10-30 mg/матрица винпоцетин.

Пример 5

Комбинация от дерамциклан и витамин Е (антиоксидант)

Предпочитан дозов обхват е 0.1-50 mg/матрица дерамциклан и 1-1300 mg/матрица витамин Е. Повече предпочитан дозов обхват е 1-30 mg/матрица дерамциклан и 50-300 mg/матрица витамин Е. Най-много предпочитан дозов обхват е 2-10 mg/матрица дерамциклан и 100-300 mg/матрица витамин Е.

Claims (11)

1. Комбиниран фармацевтичен състав за инхибиране на влошаването на познавателните функции включващ като А) компонент (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(flHMeTiM аминоетокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан с формула или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като В) компонент нутропик, инхибитор за ацетил-холинестеразния ензим и/или по-нататък фармацевтично активен компонент, който проявява благотворен ефект върху познавателните процеси, в смес с подходящи инертни фармацевтични носители и/или допълнителни агенти.

2. Комбиниран фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, за лечение на болест на Alzheimer или други заболявалия показващи подобни симптоми ,заболявалия придружени от неправилни функции на интелектуалните способности (например, умствено влошаване при шизофрения), умствено влошаване при възрастни (деменции при възрастни), синдром на Korsakoff, синдром на Huntington, синдром на Parkinson или умствено влошаване продуцирано от алкохолизъм.

PCT/HU2004/000022

3. Комбиниран фармацевтичен състав, съгласно претенция 1 или 2, включващ като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-(Е)бутендиоат (1 : 1).

4. Комбиниран фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, включващ като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил- 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол, която съдържа не повече от 0.2 % (lR,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N- (диметиламиноетил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-он с формула или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол.

5. Комбиниран фармацевтичен състав, съгласно претенция 4, включващ (1К,28,4И)-(-)-2-[М,К-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-(Е)-бутендиоат (1 : 1), който съдържа не повече от 0.2 % (Ш,38,4К)-(-)-3-[2-М,М-(диметиламиноетил)]-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан-2-он-2-(Е)-бутендиоат (1 : 1).

6. Комбиниран фармацевтичен състав, съгласно всяка от претенции 1-5, включващ като компонент В) пирацетам, анирацетам,

PCT/HU2004/000022 оксирацетам, прамирацетам, галантамин, ривастигмин, донезепил, винпоцетин, калциев антагонист или антиоксидант.

7. Метод за получаването на фармацевтични състави за инхибиране на влошаването на познавателните функции който включва смесване като А) компонент (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като В) компонент нутропик, инхибитор на ацетил холинестеразния ензим и/или по-натътк фармацевтично активен компонент имащ благоприятен ефект върху познавателните процеси с инертни фармацевтични носители и/или допълнителни агенти и довеждане на сместа до галенична форма.

8. Използване на комбинация включваща като компонент

А) (1 И,28,4И)-(-)-2-[М,Н-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) нутропик, инхибитор на ацетил холинестеразния ензим и/или по-натътк фармацевтично активен компонент имащ благоприятен ефект върху познавателните процеси за инхибиране на влошаването на познавателните функции.

9. Използване на комбинация включваща като компонент А)( 1И,28,4Е)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) нутропик, инхибитор на ацетил холинестеразния ензим и/или по-натътк фармацевтично активен компонент имащ благоприятен ефект върху

PCT/HU2004/000022 познавателните процеси за получаването на фармацевтичен състав за инхибиране на влошаването на познавателните функции.

10. Метод за инхибиране на влошаването на познавателните функции, който включва прилагане спрямо пациент в нужда от такова лечение на фармацевтично ефективна доза от комбинация включваща като компонент A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и като компонент В) нутропик, инхибитор на ацетил холинестеразния ензим и/или по-натътк фармацевтично активен компонент имащ благоприятен ефект върху познавателните процеси.

11. Използване на (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноетокси)]-2-фенил- 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол за увеличването на ефекта на нутропици, инхибитори на ацетил холинестеразния ензим и/или по-натътк фармацевтично активни компоненти които проявяват благоприятен ефект върху познавателните процеси.