CN101627989B - 一种小分子有机化合物jfd-03169在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

一种小分子有机化合物jfd-03169在制备抗肿瘤药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于生物信息学和计算机技术相结合的药物虚拟筛选平台发现的一类以JFD-03169为代表的有机小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的新用途。该类小分子化合物具有结构简单、毒副作用小、水溶性好、易于合成等优点，具有良好的开发前景。本发明还涉及含有该类小分子化合物的药物组合物和用途。

Description

一种小分子有机化合物JFD-03169在制备抗肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明属于生物技术和医学领域。具体而言，本发明涉及一种基于生物信息学和计算机技术，经虚拟筛选发现的一类以JFD-03169为代表的小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
拓扑异构酶I(Top1)是生物体内广泛存在的一类必需酶，参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的核内过程。该类酶通过调节超螺旋、连锁/去连锁以及核酸解结(unknotting)作用，影响DNA拓扑结构。随着Top1特异性抑制剂喜树碱及其类似物在临床中广泛应用，作用于Top1的抑制剂越来越受到人们的重视。目前美国NCI药物机理分析电脑网络系统已将Top1抑制剂列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。
由于Top1抑制剂具有很多优越性，该酶已成为设计新型抗癌药物的重要靶酶。此类抗癌药疗效高，抗瘤谱广。更重要的是，由于多种肿瘤细胞，特别是结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌等的Top1含量大大高于正常组织，尤其在S期肿瘤细胞中活性大幅提高，因此抑制Top1的药物可以选择性抑制增殖期肿瘤细胞DNA复制，具有较好的选择性。
近年实践表明，以Top1作为靶酶设计的抗肿瘤药物对多种实体瘤活性很高，选择性较好，对于癌症化疗具有重要的意义。目前已有数种Top1抑制剂相继进入临床试验，特别是喜树碱和吲哚并咔唑类化合物。然而，迄今有关各类抑制剂与Top1或/和DNA的作用机制尚不明确，而且多数Top1抑制剂存在结构复杂、特异性不高、毒性较大等缺点，目前临床广为使用的仍然只有喜树碱类药物。此外，有研究表明，作用机制相同但结构类型不同的抗肿瘤药物，具有不同的抗肿瘤谱。因此，搜寻全新结构类型的拓扑异构酶I抑制剂，对开发新型拓扑异构酶I抑制剂类抗肿瘤药物具有重要意义。
发明内容
我们采用分子对接软件DOCK4.0.1搜寻了含22万多个分子三维结构的ACD-3D数据库，以期发现全新结构类型的拓扑异构酶I抑制剂的先导化合物，为开发自主知识产权的抗肿瘤药物奠定基础。
本研究在前期对Top1-DNA复合物上药物结合位点深入分析基础上，开展了大规模分子虚拟筛选全新结构类型的Top1抑制剂的工作。本研究成功地发现了一些已知的Top1抑制剂，如喜树碱和吲哚并咔唑类化合物，充分表明我们采用的搜寻策略的可靠性，同时也初步考察了这些抑制剂的作用模式。
本专利涉及一类以JFD-03169为代表的小分子有机化合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用，其通式如下
Figure G200910053365XD00021
其中n＝1-8
以上通式所含化合物均可购得或由本领域普通技术人员采用已知合成路线无需创造性劳动合成得到，它们的抗肿瘤用途未见文献报道。该类通式所含的三环骨架，是保证该类化合物有抗肿瘤活性的关键，侧链取代的末端羧基，使得该类化合物具有较好的水溶性。
更优选的，n＝5，此时该化合物代号为JFD-03169，购自Maybridge公司，结构式如下：
Figure G200910053365XD00022
经MTT法测试体外抗肿瘤活性，结果发现该小分子有机化合物对非小细胞肺癌A549细胞系的IC50值为16.15ug/mL，该化合物对Colo205的IC50值为93.58ug/mL。这说明该化合物对非小细胞肺癌具有一定的选择性，此外对结肠癌也具有一定的抗肿瘤活性。该化合物较现有的Top1抑制剂，结构新颖，水溶性好，而且对非小细胞肺癌A549细胞系具有较好的选择性，这都表明该化合物具有很好的开发前景。
本发明还涉及一种以JFD-03169为代表的有机小分子化合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用，所述的药物含有药学上可接受的载体以及该小分子化合物。
本发明还涉及一种以JFD-03169为代表的有机小分子化合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用，所述的药物含有药学上可接受的载体以及该小分子化合物，所述的药物剂型是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做具体描述，但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。
实施例1.JFD-03169的抗肿瘤活性实验
对本发明的化合物JFD-03169进行了肿瘤细胞增殖抑制实验，实验方法采用常规的MTT法。
1.样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。阳性对照药为阿霉素(DOX)。
2.细胞株：A549(人肺癌细胞)和Colo205(人结肠癌细胞)，以上细胞株均由本实验室冻存和传代。
3.培养液：RPMI1640+15％NBS+双抗
4.其他材料：全自动酶标仪，型号：WellscanMK-2，生产厂商：Labsystems。进口96孔培养板等
5.试验方法：MTT法。96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。
6.试验结果
表.JFD03169对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用

Claims (3)

1.一种有机小分子化合物在用于制备抗非小细胞肺癌或结肠癌药物中的应用，其结构通式如下：
Figure FSB00000542331500011
其中n＝5。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物含有药学上可接受的载体以及该小分子化合物或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物剂型是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。
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