CN101627989B - 一种小分子有机化合物jfd-03169在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents
一种小分子有机化合物jfd-03169在制备抗肿瘤药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101627989B CN101627989B CN200910053365XA CN200910053365A CN101627989B CN 101627989 B CN101627989 B CN 101627989B CN 200910053365X A CN200910053365X A CN 200910053365XA CN 200910053365 A CN200910053365 A CN 200910053365A CN 101627989 B CN101627989 B CN 101627989B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- jfd
- molecular compound
- small
- organic small
- top1
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 12
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 101150041570 TOP1 gene Proteins 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010921 in-depth analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种基于生物信息学和计算机技术相结合的药物虚拟筛选平台发现的一类以JFD-03169为代表的有机小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的新用途。该类小分子化合物具有结构简单、毒副作用小、水溶性好、易于合成等优点，具有良好的开发前景。本发明还涉及含有该类小分子化合物的药物组合物和用途。
Description
技术领域
本发明属于生物技术和医学领域。具体而言，本发明涉及一种基于生物信息学和计算机技术，经虚拟筛选发现的一类以JFD-03169为代表的小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
拓扑异构酶I(Top1)是生物体内广泛存在的一类必需酶，参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的核内过程。该类酶通过调节超螺旋、连锁/去连锁以及核酸解结(unknotting)作用，影响DNA拓扑结构。随着Top1特异性抑制剂喜树碱及其类似物在临床中广泛应用，作用于Top1的抑制剂越来越受到人们的重视。目前美国NCI药物机理分析电脑网络系统已将Top1抑制剂列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。
由于Top1抑制剂具有很多优越性，该酶已成为设计新型抗癌药物的重要靶酶。此类抗癌药疗效高，抗瘤谱广。更重要的是，由于多种肿瘤细胞，特别是结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌等的Top1含量大大高于正常组织，尤其在S期肿瘤细胞中活性大幅提高，因此抑制Top1的药物可以选择性抑制增殖期肿瘤细胞DNA复制，具有较好的选择性。
近年实践表明，以Top1作为靶酶设计的抗肿瘤药物对多种实体瘤活性很高，选择性较好，对于癌症化疗具有重要的意义。目前已有数种Top1抑制剂相继进入临床试验，特别是喜树碱和吲哚并咔唑类化合物。然而，迄今有关各类抑制剂与Top1或/和DNA的作用机制尚不明确，而且多数Top1抑制剂存在结构复杂、特异性不高、毒性较大等缺点，目前临床广为使用的仍然只有喜树碱类药物。此外，有研究表明，作用机制相同但结构类型不同的抗肿瘤药物，具有不同的抗肿瘤谱。因此，搜寻全新结构类型的拓扑异构酶I抑制剂，对开发新型拓扑异构酶I抑制剂类抗肿瘤药物具有重要意义。
发明内容
我们采用分子对接软件DOCK4.0.1搜寻了含22万多个分子三维结构的ACD-3D数据库，以期发现全新结构类型的拓扑异构酶I抑制剂的先导化合物，为开发自主知识产权的抗肿瘤药物奠定基础。
本研究在前期对Top1-DNA复合物上药物结合位点深入分析基础上，开展了大规模分子虚拟筛选全新结构类型的Top1抑制剂的工作。本研究成功地发现了一些已知的Top1抑制剂，如喜树碱和吲哚并咔唑类化合物，充分表明我们采用的搜寻策略的可靠性，同时也初步考察了这些抑制剂的作用模式。
本专利涉及一类以JFD-03169为代表的小分子有机化合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用，其通式如下
其中n＝1-8
以上通式所含化合物均可购得或由本领域普通技术人员采用已知合成路线无需创造性劳动合成得到，它们的抗肿瘤用途未见文献报道。该类通式所含的三环骨架，是保证该类化合物有抗肿瘤活性的关键，侧链取代的末端羧基，使得该类化合物具有较好的水溶性。
更优选的，n＝5，此时该化合物代号为JFD-03169，购自Maybridge公司，结构式如下：
经MTT法测试体外抗肿瘤活性，结果发现该小分子有机化合物对非小细胞肺癌A549细胞系的IC50值为16.15ug/mL，该化合物对Colo205的IC50值为93.58ug/mL。这说明该化合物对非小细胞肺癌具有一定的选择性，此外对结肠癌也具有一定的抗肿瘤活性。该化合物较现有的Top1抑制剂，结构新颖，水溶性好，而且对非小细胞肺癌A549细胞系具有较好的选择性，这都表明该化合物具有很好的开发前景。
本发明还涉及一种以JFD-03169为代表的有机小分子化合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用，所述的药物含有药学上可接受的载体以及该小分子化合物。
本发明还涉及一种以JFD-03169为代表的有机小分子化合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用，所述的药物含有药学上可接受的载体以及该小分子化合物，所述的药物剂型是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做具体描述，但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。
实施例1.JFD-03169的抗肿瘤活性实验
对本发明的化合物JFD-03169进行了肿瘤细胞增殖抑制实验，实验方法采用常规的MTT法。
1.样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。阳性对照药为阿霉素(DOX)。
2.细胞株：A549(人肺癌细胞)和Colo205(人结肠癌细胞)，以上细胞株均由本实验室冻存和传代。
3.培养液：RPMI1640+15％NBS+双抗
4.其他材料：全自动酶标仪，型号：WellscanMK-2，生产厂商：Labsystems。进口96孔培养板等
5.试验方法：MTT法。96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。
6.试验结果
表.JFD03169对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
Claims (3)
1.一种有机小分子化合物在用于制备抗非小细胞肺癌或结肠癌药物中的应用，其结构通式如下：
其中n＝5。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物含有药学上可接受的载体以及该小分子化合物或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物剂型是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910053365XA CN101627989B (zh) | 2009-06-18 | 2009-06-18 | 一种小分子有机化合物jfd-03169在制备抗肿瘤药物中的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910053365XA CN101627989B (zh) | 2009-06-18 | 2009-06-18 | 一种小分子有机化合物jfd-03169在制备抗肿瘤药物中的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101627989A CN101627989A (zh) | 2010-01-20 |
| CN101627989B true CN101627989B (zh) | 2011-12-07 |
Family
ID=41573382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910053365XA Expired - Fee Related CN101627989B (zh) | 2009-06-18 | 2009-06-18 | 一种小分子有机化合物jfd-03169在制备抗肿瘤药物中的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101627989B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101914084B (zh) * | 2010-07-30 | 2012-10-17 | 中国人民解放军第二军医大学 | 双苯吡喃酮氮杂环衍生物及其制备方法与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3799946A (en) * | 1972-03-13 | 1974-03-26 | Smithkline Corp | Dibenzo(b,d)pyran compounds |
| CN1659159A (zh) * | 2002-04-19 | 2005-08-24 | 信号药品公司 | 苯并吡喃酮化合物、其组合物以及其治疗方法 |
| CN101239959A (zh) * | 2008-03-11 | 2008-08-13 | 中国药科大学 | 苯并吡喃酮衍生物、其制备方法及其医药用途 |
-
2009
- 2009-06-18 CN CN200910053365XA patent/CN101627989B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3799946A (en) * | 1972-03-13 | 1974-03-26 | Smithkline Corp | Dibenzo(b,d)pyran compounds |
| CN1659159A (zh) * | 2002-04-19 | 2005-08-24 | 信号药品公司 | 苯并吡喃酮化合物、其组合物以及其治疗方法 |
| CN101239959A (zh) * | 2008-03-11 | 2008-08-13 | 中国药科大学 | 苯并吡喃酮衍生物、其制备方法及其医药用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101627989A (zh) | 2010-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110563703B (zh) | 基于crbn配体诱导parp-1降解的化合物及制备方法和应用 | |
| Du et al. | Two novel camptothecin derivatives inhibit colorectal cancer proliferation via induction of cell cycle arrest and apoptosis in vitro and in vivo | |
| CN105399757A (zh) | 酸敏感型喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物及其抗肿瘤应用 | |
| CN103421006A (zh) | 2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法和应用 | |
| Fu et al. | Discovery of novel indole derivatives that inhibit NEDDylation and MAPK pathways against gastric cancer MGC803 cells | |
| CN104163823B (zh) | 一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用 | |
| Gupta et al. | A series of ferrocene-containing pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines induce a strong antiproliferative effect against oral cancer cells | |
| Akhtar et al. | Anti-inflammatory efficacy and relevant SAR investigations of novel chiral pyrazolo isoquinoline derivatives: Design, synthesis, in-vitro, in-vivo, and computational studies targeting iNOS | |
| Zhang et al. | Improved anti-tumor activity of fluorinated camptothecin derivatives 9-fluorocamptothecin and 7-ethyl-9-fluorocamptothecin on hepatocellular carcinoma by targeting topoisomerase I | |
| CN113816971B (zh) | DII-bb-DTT及其在制备抗结直肠癌药物中的应用 | |
| CN101627989B (zh) | 一种小分子有机化合物jfd-03169在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| Wang et al. | Antitumor activity and DNA binding studies on rare earth metal complexes with all-trans retinoic acid and l-glutamic acid | |
| Wei et al. | A combinatorial target screening strategy for deorphaning macromolecular targets of natural product | |
| CN101627994B (zh) | 一种小分子有机化合物jfd-03554在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| CN102260281B (zh) | 氧化海罂粟碱稀土螯合物及其合成方法和应用 | |
| Yuan et al. | Nuclei DNA and mitochondria dual damages induced by thiosemicarbazone tripyridyl copper complexes with potential anti-tumor activity | |
| CN111909021A (zh) | Sorbicillinoids化合物及其制备方法与应用 | |
| Mishra et al. | Improving the therapeutic window of anticancer agents by β-cyclodextrin encapsulation: Experimental and theoretical insights | |
| CN103690528A (zh) | 茶氨酸溴香酰胺在制备具有预防和治疗癌症等疾病的产品中的应用 | |
| CN115850245A (zh) | 二苯乙烯类化合物、其制备方法和应用 | |
| CN102924372A (zh) | 一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶的合成及其应用 | |
| Sun et al. | Anticancer Structure‐activity Relationships and Potential Target Exploration of the Natural Product Gypsogenin | |
| Lang et al. | Novel synthetic 9-benzyloxyacridine analogue as both tyrosine kinase and topoisomerase I inhibitor | |
| CN103385865B (zh) | 10-芳甲烯基蒽酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN103288842B (zh) | 氟取代e环喜树碱类似物及其作为药物的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111207 Termination date: 20140618 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |