CN112279802A - 一种2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法 - Google Patents

一种2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑氯甲基‑3‑三氟甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤：使亲电氯化试剂、2‑甲基‑3‑三氟甲基吡啶、自由基引发剂和硝氧自由基前体在有机溶剂中反应生成2‑氯甲基‑3‑三氟甲基吡啶；其中，硝氧自由基前体为选自N‑羟基丁二酰亚胺、N‑羟基异吲哚‑1,3‑二酮和1‑羟基‑苯并三氮唑中的一种或多种的组合；该方法不仅反应路线短，而且选择性较好，反应条件温和，反应时间短，易于实现，有利于工业化大生产。

Description

一种2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法。
背景技术
2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶是一种重要的医药中间体，其是合成C5a受体调节剂的重要原料，该受体(C5a过敏毒素趋化受体1，也被称为CD88)在先天性免疫反应中起着关键作用(PCT Int.Appl.,2019141808)，也可以用于合成离子通道调节剂(PCT Int.Appl.,2013006485，PCT Int.Appl.,2010045251)，还可以用于合成hNaV1.7的阻滞剂(MedicinalChemistry Research,2013,22,1825)和精神类药物(PCT Int.Appl.,2015012400)等。
关于2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶合成工艺目前只有少量的文献报道，例如：以2-甲基-3-三氟甲基吡啶为原料经氮氧化、羟基化、氯化反应生成最终的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶(PCT Int.Appl.,2008144266)，该方法工艺路线比较稳定，但步骤较多、总收率低、操作繁琐、成本高；
Figure BDA0002719754700000011
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的制备2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的方法，该方法不仅反应路线短，而且选择性较好，易于实现。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：使亲电氯化试剂、2-甲基-3-三氟甲基吡啶、自由基引发剂和硝氧自由基前体在有机溶剂中反应生成所述2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶；其中，所述硝氧自由基前体为选自N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基异吲哚-1,3-二酮和1-羟基-苯并三氮唑中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，使所述反应在50-100℃下进行。在本发明的一些实施方式中，例如可以使所述反应在50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃下进行。更优选地，使所述反应在60-100℃下进行。进一步优选地，使所述反应在70-90℃下进行。根据本发明的一个具体方面，使所述反应在80℃下进行。
根据本发明，所述反应的反应时间为3-6小时，本发明反应用时较短，有利于工业化应用。
根据本发明的一些优选方面，所述亲电氯化试剂、所述2-甲基-3-三氟甲基吡啶、所述自由基引发剂和所述硝氧自由基前体的投料摩尔比为1:2～5:0.001～0.02:0.01～0.2。
根据本发明的一些优选且具体的方面，所述亲电氯化试剂、所述2-甲基-3-三氟甲基吡啶、所述自由基引发剂和所述硝氧自由基前体的投料摩尔比为1:2～5:0.005～0.015:0.05～0.15。根据本发明的一个具体方面，所述亲电氯化试剂、所述2-甲基-3-三氟甲基吡啶、所述自由基引发剂和所述硝氧自由基前体的投料摩尔比为1:3:0.01:0.1。
根据本发明的一些优选方面，所述亲电氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-氯邻苯二甲酰亚胺、N-氯邻磺酰苯甲酰亚胺和三氯异氰尿酸中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈、过氧苯甲酰和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述有机溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷和乙腈中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述制备方法的具体实施方式为：将所述使亲电氯化试剂、所述2-甲基-3-三氟甲基吡啶、所述自由基引发剂和所述硝氧自由基前体分别溶于所述有机溶剂中，混合搅拌，然后升温至50-100℃，反应，生成所述2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶。
在本发明的一些具体实施方式中，所述制备方法还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括：反应结束后，旋蒸除去所述有机溶剂，柱层析，制成纯化的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明创新地通过自由基引发剂引发硝氧自由基，其可以选择性与2-甲基-3-三氟甲基吡啶反应生成甲基自由基中间体，而该中间体可以与亲电氯化试剂反应生成2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶，不仅合成路线短，而且收率相对较高，反应过程可控且温和、简单，安全性更高，有利于规模化大生产。
附图说明
图1为实施例1最终产品测得的1HNMR谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。下述中，如无特殊说明，“％”是指质量百分含量。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。下述实施例中，反应过程如下：
Figure BDA0002719754700000031
实施例1 2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备
N-氯代丁二酰亚胺10mmol(1.33g)、偶氮二异丁腈(AIBN)0.1mmol(16mg)、2-甲基-3-三氟甲基吡啶30mmol(4.83g)、N-羟基丁二酰亚胺1mmol(163mg)溶于40mL乙腈中，室温搅拌5min。然后升温至80℃继续反应4h。反应结束后，旋蒸除去乙腈，经硅胶柱层析纯化得到最终的2-氯甲基-3-氟甲基吡啶，4.23g，产率72％，纯度96.6％。测得：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:4.79(s,2H),7.37-7.40(m,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),8.80(d,J＝4.5Hz,1H)。
实施例2 2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备
N-氯代丁二酰亚胺10mmol(1.33g)、偶氮二异丁腈(AIBN)0.1mmol(16mg)、2-甲基-3-三氟甲基吡啶30mmol(4.83g)、N-羟基丁二酰亚胺1mmol(163mg)溶于40mL二氯甲烷中，室温搅拌5min。然后升温至50℃继续反应4h。反应结束后，旋蒸除去二氯甲烷，经硅胶柱层析纯化得到最终的2-氯甲基-3-氟甲基吡啶，2.82g，产率48％，纯度95.8％。
实施例3 2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备
N-氯异吲哚-1,3-二酮10mmol(1.33g)、偶氮二异丁腈(AIBN)0.1mmol(16mg)、2-甲基-3-三氟甲基吡啶30mmol(4.83g)、N-羟基丁二酰亚胺1mmol(163mg)溶于40mL二氯乙烷中，室温搅拌5min。然后升温至80℃继续反应4h。反应结束后，旋蒸除去乙腈，经硅胶柱层析纯化得到最终的2-氯甲基-3-氟甲基吡啶，4.40g，产率75％，纯度97.0％。
对比例1
N-氯代丁二酰亚胺10mmol(1.33g)、2-甲基-3-三氟甲基吡啶30mmol(4.83g)、溶于40mL乙腈中，室温搅拌5min。然后升温至80℃继续反应4h。反应结束后，旋蒸除去乙腈，经气相色谱检测只有4％的2-氯甲基-3-氟甲基吡啶。
对比例2
N-氯代丁二酰亚胺10mmol(1.33g)、偶氮二异丁腈(AIBN)0.1mmol(16mg)、2-甲基-3-三氟甲基吡啶30mmol(4.83g)、溶于40mL乙腈中，室温搅拌5min。然后升温至80℃继续反应4h。反应结束后，旋蒸除去乙腈，经硅胶柱层析纯化得到最终的2-氯甲基-3-氟甲基吡啶，1.0g，产率17％，纯度78％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：使亲电氯化试剂、2-甲基-3-三氟甲基吡啶、自由基引发剂和硝氧自由基前体在有机溶剂中反应生成所述2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶；其中，所述硝氧自由基前体为选自N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基异吲哚-1,3-二酮和1-羟基-苯并三氮唑中的一种或多种的组合。
2.根据权利要求1所述的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，使所述反应在50-100℃下进行。
3.根据权利要求1所述的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述反应的反应时间为3-6小时。
4.根据权利要求1所述的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述亲电氯化试剂、所述2-甲基-3-三氟甲基吡啶、所述自由基引发剂和所述硝氧自由基前体的投料摩尔比为1:2~5:0.001~0.02:0.01~0.2。
5.根据权利要求4所述的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述亲电氯化试剂、所述2-甲基-3-三氟甲基吡啶、所述自由基引发剂和所述硝氧自由基前体的投料摩尔比为1:2~5:0.005~0.015:0.05~0.15。
6.根据权利要求1所述的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述亲电氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-氯邻苯二甲酰亚胺、N-氯邻磺酰苯甲酰亚胺和三氯异氰尿酸中的一种或多种的组合。
7.根据权利要求1所述的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈、过氧苯甲酰和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌中的一种或多种的组合。
8.根据权利要求1所述的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷和乙腈中的一种或多种的组合。
9.根据权利要求1所述的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体实施方式为：将所述使亲电氯化试剂、所述2-甲基-3-三氟甲基吡啶、所述自由基引发剂和所述硝氧自由基前体分别溶于所述有机溶剂中，混合搅拌，然后升温至50-100℃，反应，生成所述2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶。
10.根据权利要求9所述的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括：反应结束后，旋蒸除去所述有机溶剂，柱层析，制成纯化的2-氯甲基-3-三氟甲基吡啶。
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