CN105367556A - 一种抗真菌药物中间体(2r,3s)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法 - Google Patents

一种抗真菌药物中间体(2r,3s)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法 Download PDF

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王贯峰
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Abstract

本发明公开了一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，包括以下步骤：（1）将化合物Ⅳ与格氏试剂反应得到化合物Ⅲ，（2）化合物Ⅲ依次与三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑和对甲苯磺酸采用一锅法反应得到化合物Ⅱ，（3）化合物Ⅱ与甲基磺酰氯在碱性条件下生成目标化合物Ⅰ，格氏试剂是2,4-二氟苯基溴化镁或者2,5-二氟苯基溴化镁，化合物Ⅳ的结构式为

Description

一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体是一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法。
背景技术
真菌感染发病率持续上升，并已成为导致全球感染性疾病相关死亡的主要原因之一。三唑类是应用广泛的一类抗真菌药，具有光谱、高效、内吸性强等优点，对多数有害真菌具有良好的防治效果。常见的三唑类药物包括如艾沙康唑(Isavuconazole)，里氟康唑(Ravuconazole)，艾氟康唑(Efinaconazole)，阿巴康唑(Albaconazole)等。现有合成这些药物的方法具有路线比较复杂、反应收率低、溶剂昂贵、具有毒性、安全性低、难以工业化等缺点。如文献J. Org. Chem. 2014, 79, 3272−3278和Tetrahedron Asymmetry 20 (2009) 2413–2420合成类似的(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷，其反应路线分别如下：路线1
，
路线2
，
上述合成路线中，步骤繁琐，反应条件苛刻，涉及的试剂价格昂贵且路线复杂不利于工业化生产。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，该方法成本低，工艺简单，收率高，环境友好，有望进行大规模工业化生产。
本发明采用的技术方案是：一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，包括以下步骤：（1）将 (D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ）与格氏试剂反应得到(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ），（2）步骤（1）得到的(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）依次与三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑和对甲苯磺酸采用一锅法反应得到(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ），无需进一步纯化即可进行下步反应，有利于反应效率的提高，简化了反应步骤有利于工业化大批量生产，（3）步骤（2）得到的(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）在有机溶剂（甲基叔丁基醚和四氢呋喃的体积比为1：1）中与甲基磺酰氯在碱性条件下生成目标化合物(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）， 反应路线如下：
，
其中，所述格氏试剂是2,4-二氟苯基溴化镁或者2,5-二氟苯基溴化镁，所述(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮的结构式为，n=1~5。反应过程中不需要另外加入其他溶剂，反应路线简单，中间体无需进一步纯化即可进行下一步反应，提高了反应的转化率，有利于工业化批量生产。
步骤（2）按如下方法进行：将叔丁醇钾的四氢呋喃溶液滴加到三甲基碘化亚砜和1,2,4-三氮唑的DMF溶液中形成溶液a，滴加过程控制反应液温度小于35°C，然后将溶液a在20~25°C下搅拌30min，然后将步骤（1）得到的(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的DMF溶液滴加到a溶液中，控制滴加过程反应液温度小于30°C，得到b溶液，b溶液在80~90°C下反应生成(2R,3R)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-3-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁醇，再加入淬灭剂淬灭，然后缓慢加入对甲苯磺酸，在20~25°C下搅拌13h，然后在0~5°C下搅拌3h，脱去保护基团四氢吡喃吗得到(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ），对甲基苯磺酸的滴加过程控制反应液温度小于35°C。
步骤（3）中加入的碱是三乙胺，反应溶剂为四氢呋喃和甲基叔丁基醚。
步骤（1）中 (D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ）按照以下步骤合成：（1）N2保护下，D-乳酸甲酯与环烷仲胺在30~60°C下以环烷仲胺作为溶剂反应，制得关键中间体(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ），其中，D-乳酸甲酯与环烷仲胺的摩尔比为1:1~1.3，优选1:1~1.1，更优选1:1.05。（2）N2保护下，中间体(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ）溶于有机溶剂中，与3,4-二氢吡喃以有机强酸作为催化剂，室温反应，制得化合物(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ）， 反应路线如下：
，
其中n=1~5，(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ）与催化剂的摩尔比为1：0.05~0.1，优选1：0.08~0.1，更优选1：0.1，(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ）与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1~1.4，优选1:1~1.3，更优选1:1.1，有机强酸为对甲苯磺酸或者甲磺酸，有机溶剂为四氢呋喃。环烷仲胺优选四氢吡咯。这种(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮类化合物不仅结构新颖、而且合成步骤简单、产率高、生产成本低，在三唑类药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基)-2,3-环氧丁烷的合成中具有很好的应用。
在上述(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ）的合成方法中，步骤（2）中，滴加催化剂时反应温度不超过0°C，滴加3,4-二氢吡喃时反应温度不超过20°C，当所有试剂滴加完毕反应温度控制在25°C，反应时间为5~6 h。
本发明的优点：本发明的合成路线，反应条件温和容易控制，反应路线简单，反应过程中涉及的溶剂均为常见试剂，反应的转化率高，具有很大的可行性，有利于工业化批量生产，具有很大的开发潜力和很好的应用前景。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1：
（1）化合物(D)-1-(1-吡咯烷基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ，n=2）的合成：往1000 L的反应釜中加入360 Kg(3.46 Kmol) D-乳酸甲酯，通氮气保护，滴加246 Kg四氢吡咯(1.0 eq)，45°C下搅拌反应8 h。浓缩掉大部分反应产生的副产物甲醇，补加12.3 Kg四氢吡咯(0.05eq)，氮气保护，45°C下继续反应5 h，将反应液浓缩，得橙黄色油状液体(D)-1-(1-吡咯烷基)-2-羟基-1-丙酮490 Kg(理论得率495 Kg)，收率为98.99%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d, 3H), 1.97 (q, 4H), 3.46 (q, 4H), 4.34 (q, 1H)，产物结构式如下：
。
（2）化合物(D)-1-(1-吡咯烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=2）的合成：将490 Kg第一步产物(D)-1-(1-吡咯烷基)-2-羟基-1-丙酮加入到1000L的反应釜中，加入700 L四氢呋喃，通入氮气保护，分批加入对甲苯磺酸59 Kg(0.1eq)，温度未超过0°C。然后滴加318 Kg的3,4-二氢吡喃(1.1eq)，控制温度不超过20°C，滴完后25°C反应，5 h后监控反应，待反应完后，用12%的Na2CO3(400 Kg)水溶液淬灭反应，静置30 min分液，水层用300 L的叔丁甲醚反萃，合并有机层，用15%的盐水300 Kg洗涤一次，有机层用25 Kg无水硫酸钠干燥2 h，过滤，滤液在30~55°C减压脱溶得770 Kg浅黄色油状液体(D)-1-(1-吡咯烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮，收率为97.47%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d, 3H), 1.55~1.65 (m, 6H), 1.97 (q, 4H), 3.46 (q, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)，产物结构式如下：
。
(3)格式试剂2,5-二氟苯基溴化镁的制备：在1000 L反应釜中，加入830 L四氢呋喃，然后加入镁屑(19.49 Kg，0.812 Kmol)与1-溴-2,5二氟苯 (44Kg，0.228 Kmol)，剧烈搅拌以引发反应，当温度达到40~45°C，将混合液冷却至35°C进行反应，2.5 h以后逐滴补加1-溴-2,5二氟苯(112.71 Kg，0.584 Kmol)，保持反应温度在35~45°C进行反应，反应混合液在室温下继续搅拌1 h，制得格式试剂2,5-二氟苯基溴化镁。
(4) (D)-2,5-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的制备：将制备好的2,5-二氟苯基溴化镁冷却至-20°C，15 min内加入(D)-1-(1-吡咯烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=2）(154 Kg，0.6814 Kmol)的四氢呋喃(130 L)溶液，控制反应温度在室温条件下反应4 h，然后加入饱和的氯化铵溶液(340 L)和水溶液(340 L)，混合液通过乙酸乙酯(1000 L)分两次萃取，合并萃取液，用过量的水(400 L)和氯化钠(400 L)进行洗涤，MgSO4(40 Kg)进行干燥，减蒸除去多余的溶剂，柱层析法分离提纯，最终得产物(D)-2,5-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）180.30 Kg，产率为98.00%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下，7.58 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.79-6.90 (m, 1H), 4.95 (q,1H), 4.52 (q,1H)，3.55 (t, 2H), 1.55~1.65 (m, 6H), 1.43 (d, 3H), 产物的结构式如下：
。
（5）(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）的制备：首先将30wt%的叔丁醇钾(69.12 Kg，616 mol)的四氢呋喃溶液滴加到三甲基碘化亚砜(71 Kg，322 mol)和1,2,4-三氮唑 (22 Kg，321mol)的 DMF溶液中形成溶液a，滴加过程控制反应液温度小于35°C，然后将溶液a在20~25°C下搅拌30min，然后将(D)-2,5-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）(75.6 Kg，280 mol)的DMF溶液滴加到a溶液中，控制滴加过程反应液温度小于30°C，得到b溶液，b溶液在80~90°C下反应生成(2R,3R)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,5-二氟苯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁醇，将反应液冷却至20°C以下加入水(380 L)进行淬灭，反应液用醋酸异丙酯(800 L)萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液300 L洗涤两次，再用380L水洗涤两次，将有机相减压浓缩冷却至25°C以下，然后缓慢加入对甲苯磺酸(62.4 Kg，363 mol)脱去保护基团四氢吡喃，对甲基苯磺酸的滴加过程控制反应液温度小于35°C，对甲苯磺酸滴加完毕，(2R,3R)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,5-二氟苯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁醇与对甲基苯磺酸的反应液在20~25°C下搅拌13h，然后在0~5°C下搅拌3h，过滤收集反应过程中产生的固体，用180 Kg醋酸异丙酯洗涤，滤饼真空干燥得固体(58.9Kg，219 mol)即为(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）产率为78.20%，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15-8.20 (m,1H), 8.06-8.09 (m,1H), 6.88 (s,1H), 6.80 (s,2H), 4.20 (s,2H), 3.80 (q,1H), 1.21 (d,3H)，产物的结构如下：
。
（6）(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,5-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）的制备：首先在1000 L的反应釜中，加入(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）(45.36 Kg,168 mol)，300 L四氢呋喃以及300 L的甲基叔丁基醚，然后加入三乙胺(110 Kg，1080 mol)，将混合液冷却至-10~-5°C，然后逐滴加入甲基磺酰氯(30 Kg，268 mol)，控制滴加时反应液的温度不超过10°C，滴加完毕溶液在0°C条件下搅拌1 h，反应结束，0°C条件下加入400 L，30%的氢氧化钠水溶液，丢弃水相，有机相缓慢升温至室温，用饱和氯化钠水溶液400 L进行洗涤，减蒸除去四氢呋喃和甲基叔丁基醚，浓缩有机相，加入95%的乙醇450 L，继续减压蒸馏除去溶剂，然后加入水800 L，将体系在2°C下冷藏8 h，过滤收集产物，滤饼用10°C的水800 L，洗涤两次，产物真空干燥，最终得目标化合物(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,5-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）35.88 Kg，为浅黄色晶体，产率为85%，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15 (s,1H), 8.09 (s,1H), 6.88(s,3H), 4.20 (s,2H), 3.08 (q,1H), 1.21 (d,3H)，产物的结构如下：
。
实施例2：
（1）(D)-1-(1-哌啶烷基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ，n=3）的合成：往1000 L的反应釜中加入360 Kg (3.46 Kmol) D-乳酸甲酯，通氮气保护，滴加295 Kg 哌啶(1.0eq)，45°C下搅拌反应8 h，浓缩掉反应液中大部分副产物甲醇，补加14.73 Kg 哌啶(0.05eq)，氮气保护，45°C下继续反应5 h，将反应液浓缩，得橙黄色油状液体(D)-1-(1-哌啶烷基)-2-羟基-1-丙酮535 Kg（理论得率543 Kg），收率为98.53%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 1.50-1.55 (m, 6H), 3.34 (t, 4H), 4.34 (q, 1H)，产物结构式如下：。
（2）(D)-1-(1-哌啶烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=3）的合成：535 Kg第一步产物(D)-1-(1-哌啶烷基)-2-羟基-1-丙酮加入到1000 L的反应釜中，加入750 L四氢呋喃，通入氮气保护，分批加入对甲苯磺酸58.7 Kg(0.1eq)，温度未超过0°C，然后滴加316 Kg的3,4-二氢吡喃(1.1eq)，控制温度不超过20°C，滴完后25°C反应，5h后监控反应，待反应完后，用12%的Na2CO3(400 Kg)水溶液淬灭反应，静置30 min分液，水层用300 L的叔丁甲醚反萃，合并有机层，用15%的盐水300 Kg洗涤一次，有机层用25 Kg无水硫酸钠干燥2 h，过滤，滤液在30~55°C减压脱溶得785 Kg浅黄色油状(D)-1-(1-哌啶烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮，收率为95.97%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 1.50-1.55 (m, 6H), 1.55~1.65 (m, 6H), 3.34 (q, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)，产物结构式如下：
。
(3) 格式试剂2,5-二氟苯基溴化镁的制备：与实施例1步骤（3）相同。
(4) (D)-2,5-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的制备：将制备好的2,5-二氟苯基溴化镁冷却至-20°C，15 min内加入(D)-1-(1-哌啶烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=3）(164 Kg, 0.6814 Kmol)的四氢呋喃(130 L)溶液，控制反应温度在室温条件下反应4 h，然后加入饱和的氯化铵溶液(340 L)和水溶液(340 L)，混合液通过乙酸乙酯(1000 L)分两次萃取，合并萃取液，用过量的水(400 L)和氯化钠(400 L)进行洗涤，MgSO4(40 Kg)进行干燥，减蒸除去多余的溶剂，柱层析法分离提纯，最终得产物(D)-2,5-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）180.30 Kg，产率为98.00%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下7.58 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.79-6.90 (m, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.52 (q,1H)，3.55 (t, 2H), 1.55~1.65 (m, 6H), 1.43 (d, 3H), 产物的结构式如下：
。
（5）(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）的制备：
与实施例1步骤（5）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15-8.20 (m,1H), 8.06-8.09 (m,1H), 6.88 (s,1H), 6.80 (s,2H), 4.20 (s,2H), 3.80 (q,1H), 1.21 (d,3H)，产物的结构如下：
。
（6）(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,5-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）的制备：
与实施例1步骤（6）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15 (s,1H), 8.09 (s,1H), 6.88 (s,3H), 4.20 (s,2H), 3.08 (q,1H), 1.21 (d,3H)，产物的结构如下：
。
实施例3：
（1）化合物(D)-1-(1-氮环丁烷基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ，n=1）的合成：往1000 L的反应釜中加入360 Kg (3.46 Kmol) D-乳酸甲酯，通氮气保护，滴加198 Kg 氮杂环丁烷(1.0eq)，40°C下搅拌反应8 h，浓缩掉反应液中大部分副产物甲醇，补加9.88 Kg 氮杂环丁烷(0.05eq)，氮气保护，40°C下继续反应5 h，将反应液浓缩，得橙黄色油状液体(D)-1-(1-氮环丁烷基)-2-羟基-1-丙酮200Kg（理论得率446 Kg），收率为44.84%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 2.20-2.23 (m, 2H), 3.34 (t, 4H), 4.34 (q, 1H)，产物结构式如下：
。
（2）(D)-1-(1-氮杂环丁烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮的合成（Ⅳ，n=1）：将200 Kg第一步产物(D)-1-(1-氮环丁烷基)-2-羟基-1-丙酮加入到500 L的反应釜中，加入300 L四氢呋喃，通入氮气保护，分批加入对甲苯磺酸26.66 Kg (0.1eq)，温度未超过0°C，然后滴加143 Kg的3,4-二氢吡喃(1.1eq)，控制温度不超过20°C，滴完后25°C反应，5h后监控反应，待反应完后，用12%的Na2CO3(200 Kg)水溶液淬灭反应，静置30 min分液，水层用150 L的叔丁甲醚反萃，合并有机层，用15%的盐水100 Kg洗涤一次，有机层用10 Kg无水硫酸钠干燥2 h，过滤，滤液在30~55°C减压脱溶得200 Kg浅黄色油状(D)-1-(1-氮杂环丁烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮，收率为60.61%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 1.55~1.65 (m, 6H)，2.20-2.23 (m, 2H), 3.55 (t, 2H)，3.84 (t, 4H), 3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)，产物结构式如下：
。
(3) 格式试剂2,5-二氟苯基溴化镁的制备：与实施例1步骤（3）相同。
(4) (D)-2,5-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的制备：将制备好的2,5-二氟苯基溴化镁冷却至-20°C，15 min内加入(D)-1-(1-氮杂环丁烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=1）(145 Kg, 0.6814 Kmol)的四氢呋喃(130 L)溶液，控制反应温度在室温条件下反应4 h，然后加入饱和的氯化铵溶液(340 L)和水溶液(340 L)，混合液通过乙酸乙酯(1000 L)分两次萃取，合并萃取液，用过量的水(400 L)和氯化钠(400 L)进行洗涤，MgSO4(40 Kg)进行干燥，减蒸除去多余的溶剂，柱层析法分离提纯，最终得产物(D)-2,5-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）161.90 Kg，产率为88.00%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下7.58 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.79-6.90 (m, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.52 (q,1H)，3.55 (t, 2H), 1.55~1.65 (m, 6H), 1.43 (d, 3H), 产物的结构式如下：
。
（5）(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）的制备：
与实施例1步骤（5）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15-8.20 (m,1H), 8.06-8.09 (m,1H), 6.88 (s,1H), 6.80 (s,2H), 4.20 (s,2H), 3.80 (q,1H), 1.21 (d,3H)，产物的结构如下：
。
（6）(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,5-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）的制备：
与实施例1步骤（6）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15 (s,1H), 8.09 (s,1H), 6.88 (s,3H), 4.20 (s,2H), 3.08 (q,1H), 1.21 (d,3H)，产物的结构如下：
。
实施例4
（1）化合物(D)-1-(1-氮环庚烷基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ，n=4）的合成：往1000 L的反应釜中加入360 Kg (3.46 Kmol) D-乳酸甲酯，通氮气保护，滴加343 Kg 氮杂环庚烷(1.0eq)，60°C下搅拌反应8 h，浓缩掉反应液中大部分副产物甲醇，补加17 Kg 氮杂环庚烷(0.05eq)，氮气保护，60°C下继续反应5 h，将反应液浓缩，得橙黄色油状液体(D)-1-(1-氮环庚烷基)-2-羟基-1-丙酮390 Kg(理论得率578 Kg)，收率为67.47%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d, 3H), 1.50-1.53 (m, 8H), 3.34 (t, 4H), 4.34 (q, 1H)，产物结构式如下：
。
（2）化合物(D)-1-(1-氮杂环庚烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=4）的合成：将300 Kg第一步产物(D)-1-(1-氮环庚烷基)-2-羟基-1-丙酮加入到1000 L的反应釜中，加入500 L四氢呋喃，通入氮气保护，分批加入对甲苯磺酸30Kg(0.1eq)，温度未超过0°C，然后滴加162 Kg的3,4-二氢吡喃(1.1eq)，控制温度不超过20°C，滴完后25°C反应，5h后监控反应，待反应完后，用12%的Na2CO3(300 Kg)水溶液淬灭反应，静置30 min分液，水层用200 L的叔丁甲醚反萃，合并有机层，用15%的盐水200 Kg洗涤一次，有机层用20 Kg无水硫酸钠干燥2 h，过滤，滤液在30~55°C减压脱溶得230 Kg浅黄色油状(D)-1-(1-氮杂环庚烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮，收率为51.41%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 1.50-1.53(m, 8H)，1.55~1.65 (m, 6H), 3.34 (t, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)，产物结构式如下：
。
(3) 格式试剂2,5-二氟苯基溴化镁的制备：与实施例1步骤（3）相同。
(4) (D)-2,5-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的制备：将制备好的2,5-二氟苯基溴化镁冷却至-20°C，15 min内加入(D)-1-(1-氮杂环庚烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=4）(173.76 Kg, 0.6814 Kmol)的四氢呋喃(130 L)溶液，控制反应温度在室温条件下反应4 h，然后加入饱和的氯化铵溶液(340 L)和水溶液(340 L)，混合液通过乙酸乙酯(1000 L)分两次萃取，合并萃取液，用过量的水(400 L)和氯化钠(400 L)进行洗涤，MgSO4(40 Kg)进行干燥，减蒸除去多余的溶剂，柱层析法分离提纯，最终得产物(D)-2,5-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）180.30 Kg，产率为98.00%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下7.58 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.79-6.90 (m, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.52 (q,1H)，3.55 (t, 2H), 1.55~1.65 (m, 6H), 1.43 (d, 3H)。产物的结构式如下：
。
（5）(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）的制备：
与实施例1步骤（5）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15-8.20 (m,1H), 8.06-8.09 (m,1H), 6.88 (s,1H), 6.80 (s,2H), 4.20 (s,2H), 3.80 (q,1H), 1.21 (d,3H)，产物的结构如下：
。
（6）(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,5-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）的制备：
与实施例1步骤（6）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15 (s,1H), 8.09 (s,1H), 6.88 (s,3H), 4.20 (s,2H), 3.08 (q,1H), 1.21 (d,3H)，产物的结构如下：
。
实施例5
（1）化合物(D)-1-(1-氮环辛烷基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ，n=5）的合成：往1000 L的反应釜中加入360 Kg(3.46 Kmol) D-乳酸甲酯，通氮气保护，滴加391 Kg 氮杂环辛烷(1.0eq)，60°C下搅拌反应8 h，浓缩掉反应液中大部分副产物甲醇，补加19.6 Kg 氮杂环辛烷(0.05eq)，氮气保护，60°C下继续反应5 h，将反应液浓缩，得橙黄色油状液体(D)-1-(1-氮环辛烷基)-2-羟基-1-丙酮410 Kg(理论得率640 Kg)，收率为64.06%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 1.45-1.55 (m, 10H), 3.34 (t, 4H), 4.34 (q, 1H)，产物结构式如下：
。
（2）化合物(D)-1-(1-氮杂环辛烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=5）合成：将400 Kg第一步产物(D)-1-(1-氮环辛烷基)-2-羟基-1-丙酮加入到1000 L的反应釜中，加入800 L四氢呋喃，通入氮气保护，分批加入对甲苯磺酸37.2Kg (0.1eq)，温度未超过0°C，然后滴加200 Kg的3,4-二氢吡喃(1.1eq)，控制温度不超过20°C，滴完后25°C反应，5h后监控反应，待反应完后，用12%的Na2CO3(400 Kg)水溶液淬灭反应，静置30 min分液，水层用300 L的叔丁甲醚反萃，合并有机层，用15%的盐水300 Kg洗涤一次，有机层用30 Kg无水硫酸钠干燥2 h，过滤，滤液在30~55°C减压脱溶得290 Kg黄色油状(D)-1-(1-氮杂环辛烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮，收率为50.05%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 1.30-1.32 (m, 6H), 1.52-1.55 (m, 4H)，1.62-1.86 (m, 8H), 3.20 (t, 2H)，3.55 (t, 2H)，3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)。产物结构式如下：
。
(3) 格式试剂2,5-二氟苯基溴化镁的制备：与实施例1步骤（3）相同。
(4) (D)- 2,5-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的制备：将制备好的2,5-二氟苯基溴化镁冷却至-20°C，15 min内加入(D)-1-(1-氮杂环辛烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=5）((183.3 Kg, 0.6814 Kmol)的四氢呋喃(130 L)溶液，控制反应温度在室温条件下反应4 h，然后加入饱和的氯化铵溶液(340 L)和水溶液(340 L)，混合液通过乙酸乙酯(1000 L)分两次萃取，合并萃取液，用过量的水(400 L)和氯化钠(400 L)进行洗涤，MgSO4(40 Kg)进行干燥。减蒸除去多余的溶剂，柱层析法分离提纯，最终得产物(D)- 2,5-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）180.30 Kg，产率为98.00%。产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下，7.58 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.79-6.90 (m, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.52 (q,1H)，3.55 (t, 2H), 1.55~1.65 (m, 6H), 1.43 (d, 3H)。产物的结构式如下：
。
（5）(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）的制备：
与实施例1步骤（5）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15-8.20 (m,1H), 8.06-8.09 (m,1H), 6.88 (s,1H), 6.80 (s,2H), 4.20 (s,2H), 3.80 (q,1H), 1.21 (d,3H)，产物的结构如下：
。
（6）(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,5-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）的制备：
与实施例1步骤（6）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15 (s,1H), 8.09 (s,1H), 6.88 (s,3H), 4.20 (s,2H), 3.08 (q,1H), 1.21 (d,3H)，产物的结构如下：
。
实施例6
（1）化合物(D)-1-(1-吡咯烷基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ，n=2）的合成：与实施例步骤（1）相同，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 1.97 (q, 4H), 3.46 (q, 4H), 4.34 (q, 1H)，产物结构式如下：
。
（2）化合物(D)-1-(1-吡咯烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=2）的合成：与实施例步骤（2）相同，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d, 3H), 1.55~1.65 (m, 6H)，1.97 (q, 4H), 3.46 (q, 4H), 3.55 (t, 2H)，3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)。产物结构式如下：
。
(3)格式试剂2,4-二氟苯基溴化镁的制备：在1000 L反应釜中，加入830 L四氢呋喃，然后加入镁屑(19.49 Kg, 0.812 Kmol)与1-溴-2,4二氟苯(44 Kg，0.228 Kmol)，剧烈搅拌以引发反应。当温度达到40~45°C，将混合液冷却至35°C进行反应。2.5 h以后，逐滴补加1-溴-2,4二氟苯(112.71 Kg,0.584 Kmol)，保持反应温度在35~45°C进行反应，反应混合液在室温下继续搅拌1 h，制得格式试剂2,4-二氟苯基溴化镁。
(4) (D)- 2,4-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的制备：将制备好的2,4-二氟苯基溴化镁冷却至-20°C，15 min内加入(D)-1-(1-吡咯烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=2）(154 Kg, 0.6814 Kmol)的四氢呋喃(130 L)溶液，控制反应温度在室温条件下反应4 h，然后加入饱和的氯化铵溶液(340 L)和水溶液(340 L)，混合液通过乙酸乙酯(1000 L)分两次萃取，合并萃取液，用过量的水(400 L)和氯化钠(400 L)进行洗涤，MgSO4(40 Kg)进行干燥，减蒸除去多余的溶剂，柱层析法分离提纯，最终得产物(D)-2,4-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）180.30 Kg，产率为98.00%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下7.85 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.52 (q,1H)，3.55 (t, 2H), 1.55~1.65 (m, 6H), 1.43 (d, 3H),产物的结构式如下：
。
（5）(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1,2,4-三唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）的制备：
首先将30wt%的叔丁醇钾(69.12kg，616 mol)的四氢呋喃溶液滴加到三甲基碘化亚砜(71 Kg，322 mol)和1,2,4-三氮唑 (22 Kg，321mol)的 DMF溶液中形成溶液a，滴加过程控制反应液温度小于35°C，然后将溶液a在20~25°C下搅拌30min，然后将(D)-2,4-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）(75.6 Kg，280 mol)的DMF溶液滴加到a溶液中，控制滴加过程反应液温度小于30°C，得到b溶液，b溶液在80~90°C下反应生成(2R,3R)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁醇，将反应液冷却至20°C以下加入水(380 L)进行淬灭，反应液用醋酸异丙酯(800 L)萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液300 L洗涤两次，再用380L水洗涤两次，将有机相减压浓缩冷却至25°C以下，然后缓慢加入对甲苯磺酸(62.43Kg，363 mol)脱去保护基团四氢吡喃，对甲基苯磺酸的滴加过程控制反应液温度小于35°C，对甲苯磺酸滴加完毕，(2R,3R)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁醇与对甲基苯磺酸的反应液在20~25°C下搅拌13h，然后在0~5°C下搅拌3h，过滤收集反应过程中产生的固体，用180 Kg醋酸异丙酯洗涤，滤饼真空干燥得固体(58.9Kg，219 mol)即为(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ），产率为78.20%，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15-8.20 (m,1H), 8.09-8.11 (m,1H), 7.15 (s,1H), 6.67 (s,1H), 6.61 (s,1H), 4.20 (s,2H), 3.80 (q,1H), 1.21(d,3H)，产物的结构如下：
。
（6）(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）的制备：首先在1000 L的反应釜中，加入(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1,2,4-三唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）(45.36 Kg,168 mol)，300 L四氢呋喃以及300 L的甲基叔丁基醚，然后加入三乙胺(110 Kg,1080 mol)，将混合液冷却至-10~-5°C，然后逐滴加入甲基磺酰氯(30 Kg,268 mol)，控制滴加时反应液的温度不超过10°C，滴加完毕溶液在0°C条件下搅拌1 h，反应结束，0°C条件下加入400 L，30%的氢氧化钠水溶液，丢弃水相，有机相缓慢升温至室温，用饱和氯化钠水溶液400 L进行洗涤，减蒸除去四氢呋喃和甲基叔丁基醚，浓缩有机相，加入95%的乙醇450 L，继续减压蒸馏除去溶剂，然后加入水800 L，将体系在2°C下冷藏8 h，过滤收集产物，滤饼用10°C的水800 L，洗涤两次，产物真空干燥，最终得目标化合物(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）35.84 Kg，为浅黄色晶体，产率为85%，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15 (s,1H)，8.11 (s,1H), 7.15 (s,1H)，6.67 (s,1H), 6.61 (s,1H)，4.20 (s,2H), 3.08 (q,1H), 1.21 (s,3H), 产物的结构如下：
。
实施例7：
（1）(D)-1-(1-哌啶烷基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ，n=3）的合成：与实施例2步骤（1）相同，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d, 3H), 1.50-1.55 (m, 6H), 3.34 (t, 4H), 4.34 (q, 1H)。产物结构式如下：
。
（2）(D)-1-(1-哌啶烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=3）的合成：与实施例2步骤（2）相同，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d, 3H), 1.50-1.55 (m, 6H), 1.55~1.65 (m, 6H)，3.34 (q, 4H), 3.55 (t, 2H)，3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)。产物结构式如下：
。
(3)格式试剂2,4-二氟苯基溴化镁的制备：与实施例6步骤（3）相同。
(4) (D)-2,4-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的制备：将制备好的2,4-二氟苯基溴化镁冷却至-20°C，15 min内加入(D)-1-(1-哌啶烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=3）（164kg，0.6814 Kmol）的四氢呋喃(130 L)溶液，控制反应温度在室温条件下反应4 h，然后加入饱和的氯化铵溶液(340 L)和水溶液(340 L)，混合液通过乙酸乙酯(1000 L)分两次萃取，合并萃取液，用过量的水(400 L)和氯化钠(400 L)进行洗涤，MgSO4(40 Kg)进行干燥，减蒸除去多余的溶剂，柱层析法分离提纯，最终得产物(D)-2,4-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）180.30 Kg，产率为98.00%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下7.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.52 (q,1H)，3.55 (t, 2H), 1.55~1.65 (m, 6H), 1.43 (d, 3H),产物的结构式如下：
。
（5）(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）的制备：
与实施例6步骤（5）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15-8.20 (m,1H), 8.09-8.11 (m,1H), 7.15 (s,1H), 6.67 (s,1H), 6.61 (s,1H), 4.20 (s,2H), 3.80 (q,1H), 1.21(d,3H)，产物的结构如下：
。
（6）(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）的制备：
与实施例6步骤（6）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15 (s,1H)，8.11 (s,1H), 7.15 (s,1H)，6.67 (s,1H), 6.61 (s,1H)，4.20 (s,2H), 3.08 (q,1H), 1.21 (s,3H)，产物的结构如下：
。
实施例8：
（1）化合物(D)-1-(1-氮环丁烷基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ，n=1）的合成：与实施例3步骤（1）相同，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 2.20-2.23 (m, 2H), 3.34 (t, 4H), 4.34 (q, 1H)，产物结构式如下：
。
（2）化合物(D)-1-(1-氮杂环丁烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮的合成（Ⅳ，n=1）：与实施例3步骤（2）相同，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 1.55~1.65 (m, 6H)，2.20-2.23 (m, 2H), 3.55 (t, 2H)，3.84 (t, 4H), 3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)。产物结构式如下：
。
(3)格式试剂2,4-二氟苯基溴化镁的制备：与实施例6步骤（3）相同。
(4) (D)-2,4-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的制备：将制备好的2,4-二氟苯基溴化镁冷却至-20°C，15 min内加入(D)-1-(1-氮杂环丁烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=1）(145 Kg, 0.6814 Kmol)的四氢呋喃(130 L)溶液，控制反应温度在室温条件下反应4 h，然后加入饱和的氯化铵溶液(340 L)和水溶液(340 L)，混合液通过乙酸乙酯(1000 L)分两次萃取，合并萃取液，用过量的水(400 L)和氯化钠(400 L)进行洗涤，MgSO4(40 Kg)进行干燥。减蒸除去多余的溶剂，柱层析法分离提纯，最终得产物(D)-2,4-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚180.30 Kg，产率为98.00%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下7.85 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.52 (q,1H)，3.55 (t, 2H), 1.55~1.65 (m, 6H), 1.43 (d, 3H),产物的结构式如下
。
（5）(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）的制备：
与实施例6步骤（5）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15-8.20 (m,1H), 8.09-8.11 (m,1H), 7.15 (s,1H), 6.67 (s,1H), 6.61 (s,1H), 4.20 (s,2H), 3.80 (q,1H), 1.21(d,3H)，产物的结构如下：
。
（6）(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）的制备：与实施例6步骤（6）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15 (s,1H)，8.11 (s,1H), 7.15 (s,1H)，6.67 (s,1H), 6.61 (s,1H)，4.20 (s,2H), 3.08 (q,1H), 1.21 (s,3H)，产物的结构如下：
。
实施例9
（1）化合物(D)-1-(1-氮环庚烷基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ，n=5）的合成：与实施例4步骤（1）相同，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 1.50-1.53 (m, 8H), 3.34 (t, 4H), 4.34 (q, 1H)，产物结构式如下：
。
（2）化合物(D)-1-(1-氮杂环庚烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=4）的合成：与实施例4步骤（2）相同，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下1.39 (d, 3H), 1.50-1.53(m, 8H)，1.55~1.65 (m, 6H)，3.34 (t, 4H), 3.55 (t, 2H)，3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)，产物结构式如下：
。
(3)格式试剂2,4-二氟苯基溴化镁的制备：与实施例6步骤（3）相同。
(4) (D)-2,4-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的制备：将制备好的2,4-二氟苯基溴化镁冷却至-20°C，15 min内加入(D)-1-(1-氮杂环庚烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=4）(173 Kg, 0.6814 Kmol)的四氢呋喃(130 L)溶液，控制反应温度在室温条件下反应4 h，然后加入饱和的氯化铵溶液(340 L)和水溶液(340 L)，混合液通过乙酸乙酯(1000 L)分两次萃取，合并萃取液，用过量的水(400 L)和氯化钠(400 L)进行洗涤，MgSO4(40 Kg)进行干燥，减蒸除去多余的溶剂，柱层析法分离提纯，最终得产物(D)-2,4-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）180.30 Kg，产率为98.00%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下7.85 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.52 (q,1H)，3.55 (t, 2H), 1.55~1.65 (m, 6H), 1.43 (d, 3H),产物的结构式如下：
。
（5）(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）的制备：
与实施例6步骤（5）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15-8.20 (m,1H), 8.09-8.11 (m,1H), 7.15 (s,1H), 6.67 (s,1H), 6.61 (s,1H), 4.20 (s,2H), 3.80 (q,1H), 1.21(d,3H)，产物的结构如下：
。
（6）(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）的制备：与实施例6步骤（6）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15 (s,1H)，8.11 (s,1H), 7.15 (s,1H)，6.67 (s,1H), 6.61 (s,1H)，4.20 (s,2H), 3.08 (q,1H), 1.21 (s,3H),产物的结构如下：
。
实施例10
（1）化合物(D)-1-(1-氮环辛烷基)-2-羟基-1-丙酮（Ⅴ，n=5）的合成：与实施例5步骤（1）相同，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d, 3H), 1.45-1.55 (m, 10H), 3.34 (t, 4H), 4.34 (q, 1H)。产物结构式如下：
。
（2）化合物(D)-1-(1-氮杂环辛烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=5）合成：与实施例5步骤（2）相同，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d, 3H), 1.30-1.32 (m, 6H), 1.52-1.55 (m, 4H)，1.62-1.86 (m, 4H), 3.20 (t, 2H)，3.55 (t, 2H)，3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)，产物结构式如下：
。
(3)格式试剂2,4-二氟苯基溴化镁的制备：与实施例6步骤（3）相同。
(4) (D)-2,4-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的制备：将制备好的2,4-二氟苯基溴化镁冷却至-20°C，15 min内加入(D)-1-(1-氮杂环辛烷基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ，n=5）(183.3 Kg, 0.6814 Kmol)的四氢呋喃(130 L)溶液，控制反应温度在室温条件下反应4 h，然后加入饱和的氯化铵溶液(340 L)和水溶液(340 L)，混合液通过乙酸乙酯(1000 L)分两次萃取，合并萃取液，用过量的水(400 L)和氯化钠(400 L)进行洗涤，MgSO4(40 Kg)进行干燥，减蒸除去多余的溶剂，柱层析法分离提纯，最终得产物(D)-2,4-二氟苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚180.30 Kg，产率为98.00%，产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下7.85 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.52 (q,1H)，3.55 (t, 2H), 1.55~1.65 (m, 6H), 1.43 (d, 3H),产物的结构式如下：
。
（5）(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）的制备：
与实施例6步骤（5）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15-8.20 (m,1H), 8.09-8.11 (m,1H), 7.15 (s,1H), 6.67 (s,1H), 6.61 (s,1H), 4.20 (s,2H), 3.80 (q,1H), 1.21(d,3H)，产物的结构如下：
。
（6）(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷（Ⅰ）的制备：与实施例6步骤（6）相同，将产物溶于二甲基亚砜，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下8.15 (s,1H)，8.11 (s,1H), 7.15 (s,1H)，6.67 (s,1H), 6.61 (s,1H)，4.20 (s,2H), 3.08 (q,1H),1.21 (s,3H),产物的结构如下：
。

Claims (5)

1.一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮与格氏试剂反应得到(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚，（2）步骤（1）得到的(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚依次与三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑和对甲苯磺酸，采用一锅法反应得到(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇，（3）步骤（2）得到的(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇与甲基磺酰氯在碱性条件下生成目标化合物(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷，其中，所述格氏试剂是2,4-二氟苯基溴化镁或者2,5-二氟苯基溴化镁，所述(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮的结构式为 ，n=1~5。
2.根据权利要求1所述的一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）按如下方法进行：将叔丁醇钾的四氢呋喃溶液滴加到三甲基碘化亚砜和1,2,4-三氮唑的DMF溶液中形成溶液a，然后将步骤（1）得到的化合物(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚的DMF溶液滴加到a溶液中，得到b溶液，b溶液在80~90°C下反应生成（2R,3R）-1-(1,2,4三氮唑基)-2-二氟代苯基-3-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁醇，再加入淬灭剂淬灭，然后加入对甲苯磺酸脱去保护基团四氢吡喃得到(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇。
3.根据权利要求1所述的一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中加入的碱是三乙胺。
4.根据权利要求1所述的一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮按照以下步骤合成：（1）N2保护下，D-乳酸甲酯与环烷仲胺在30~60°C下以环烷仲胺作为溶剂反应，制得关键中间体(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮，其中，D-乳酸甲酯与环烷仲胺的摩尔比为1:1~1:1.3，（2）N2保护下，中间体(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮溶于有机溶剂中，与3,4-二氢吡喃以有机强酸作为催化剂，室温反应，制得化合物 (D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮，其中(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮与催化剂的摩尔比为1：0.05~0.1，(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1~1.4，有机强酸为对甲苯磺酸或者甲磺酸，有机溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求4所述的一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，其特征在于，所述环烷仲胺为四氢吡咯。
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