CN1125819C - 三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法 - Google Patents
三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法，即1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-甲基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇类化合物。其合成途径为间二氟苯通过氯乙酰氯酰化、接三氮唑、再环氧化生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐。取代甲苯溴化后，与甲胺反应得取代-N-甲基-苄胺。取代-N-甲基-苄胺和1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐反应得目标化合物。该类化合物活性高、毒性低、抗真菌谱广，可用来制备抗真菌药物。
Description
本发明涉及有机化学领域，特别是一种新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法。
真菌感染是一种常见病、多发病。由于近年来临床上广谱抗生素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用及艾滋病的流行，导致人体抵抗力下降，真菌病尤其是深部真菌病的发病率大幅度上升，深部真菌病已成为一些重要疾病的主要死亡原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。现已发现的抗真菌药物主要是作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺、苄胺类和作用于羊毛甾醇14α去甲基化酶的氮唑类等。但至今还未见有1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-甲基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇类化合物及其抗真菌活性的报道。
本发明的目的是提供一种高效、低毒、广谱的新型抗真菌化合物：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-甲基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇类化合物及其制备方法。
化合物结构通式如下：其中，R基为苯环上的各种取代基，取代位置可以是苯环上的2位、3位、4位、5位。R基可以是以下取代基单取代，也可以是以下取代基组合成多取代。1.卤素，如F、Cl、Br、I；2.脂肪链，如甲基、乙基、叔丁基、叔戊基等；3.吸电子取代基和推电子取代基，如氰基、硝基、甲氧基等；4.立体取代基和疏水性取代基，如叔丁基等。本发明的化合物合成反应流程如下： (1)间二氟苯(I)与氯乙酰氯在无水AlCl3中发生傅克反应生成2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)；(2)2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)与三氮唑、氯化三乙基苄基铵(TEBA)和K2CO3在CH2Cl2中0℃～5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)；(3)2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)；(4)以取代甲苯(V)在四氯化碳中，加入少量的过氧化二苯甲酰为引发剂，采用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化生成取代溴苄(VI)，取代甲苯的R基同前所述，按需选择，可参见表1所列；(5)取代溴苄(VI)与甲胺醇溶液反应生成取代-N-甲基-苄胺(VII)；(6)取代-N-甲基-苄胺(VII)与1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)在甲醇中，氢氧化钠存在条件下，反应生成目标化合物。
实施例I：1. 2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)的制备
无水三氯化铝150g(1.12mol)放入500ml的三颈瓶中，加入间二氟苯(I)114g(1.00mol)，室温搅拌，然后滴加氯乙酰氯113g(1.00mol)，滴毕后室温搅拌30分钟，升温至50℃～55℃，反应5小时，然后将反应物倒入冰水中，析出结晶，过滤，将粗品用蒸馏的方法纯化得白色刺激性固体156.2g，收率为82.0％，熔点：47～49℃。2. 2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)的制备
将三氮唑13.5g(0.2mol)、TEBA 1.86g、K2CO3 27.6g(0.2mol)悬浮于50ml的CH2Cl2中，于冰浴条件下滴加入2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)24g(0.13mol)的CH2Cl2溶液50ml，滴毕在0℃～5℃反应5小时，常温反应12小时。然后滤去残渣，滤液蒸干后加水80ml搅拌，滴加浓盐酸11ml，搅拌滤去不溶物，得滤液，滤液加NaOH固体5g反应析出沉淀，过滤得淡黄色固体28.2g，用正己烷∶乙酸乙酯(v/v)＝1∶1重结晶，得白色结晶23.9g(收率82.6％)，熔点：105～106℃。3. 1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)的制备
取2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)5.2g(0.0233mol)，碘化三甲基氧硫5.1g(0.0232mol)、三甲基十六烷基溴化铵0.21g，放入150ml三颈瓶中，加入甲苯37ml和20％氢氧化钠溶液37ml，60℃加热3小时，分离出甲苯层，浓缩至11ml。残留液加15ml乙酸乙酯稀释，0℃下滴加溶有1.66g甲磺酸的乙酸乙酯溶液2ml、再加乙酸乙酯稀释，0℃下搅拌1小时，得淡黄色沉淀4.8g。将粗品用乙醚重结晶，得白色结晶4.1g(52.8％)，熔点：128～129℃。4. 3-氟-α-溴代苯(VI)的制备
于100ml的三颈瓶中，加入间氟甲苯(V)0.45mol(d＝0.991，5ml)和25ml的CCl4，油浴加热至回流，分批加入NBS 8g(0.459mol)和少量的过氧化二苯甲酰，回流，反应至完全，TLC监控。减压抽滤，CCl4洗涤滤饼三次，抽干溶剂，得3-氟-α-溴代苯(VI)8.2g(收率96.4％)，直接用于下一步反应。5.3-氟-N-甲基-苄胺(VII)的制备
于500ml的三颈瓶中，加入饱和甲胺醇溶液200ml，冰浴条件下，边搅拌边慢慢滴加3-氟-α-溴代苯(VI)8g(0.042mol)，滴加过程中控制温度在10℃以下，滴加完后室温搅拌反应2小时，再加热回流1小时。TLC跟踪反应完成情况，待反应完全后，减压抽干溶剂，加水50ml，加入NaOH 2g，用100ml乙醚分三次提取，用150ml饱和NaCl溶液洗三次，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得产物3-氟-N-甲基-苄胺(VII)5.0g(收率：94.5％)，直接用于下一步反应。6. 1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-N-(3-氟苄基)-氨基]-2-丙醇(VIII)的制备
50ml的圆底烧瓶中，室温下加入1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)3g(0.009mol)和CH3OH 20ml，再加入NaOH 0.4g，室温搅拌溶解。加入3-氟-N-甲基-苄胺(VII)3.0g(0.022mol)，油浴加热50～60℃，回流搅拌6小时.，TLC监控直至反应完成。室温放置12小时，减压抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水50ml，用100ml乙酸乙酯分3次提取，提取液用饱和NaCl溶液按常规方法洗，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂得产物，产物过硅胶柱，洗脱剂为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，得产物2.7g(收率82.8％)。
其余目标化合物以不同的取代甲苯(V)为合成原料，如表1所列，重复实施例I中的步骤，便能合成所需的三氮唑醇类抗真菌化合物。
所得的各目标化合物的熔点采用毛细管测定法测定。元素分析仪为MOD-1106型。红外光谱仪为HITACHI 270-50型，KBr压片。核磁共振仪为Bruker AC-300P型，TMS为内标，CDCl3为溶剂。质谱仪为MAT-212型，EI源，70ev。表2列出了18种目标化合物的检测结果。
表1 18种目标化合物的化学结构、产率和理化性质数据 
注1：C，H，N三种元素分析的测定值与理论计算值相差小于0.3％。
表2 18种目标化合物核磁共振氢谱、红外光谱、质谱数据
| 化合物 | 光谱数据 |
| 1 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.20(s，3H，N-CH3)，3.21(m，1H，N-CH2-Ph)，3.40(m，1H，N-CH2-Ph)，3.55～3.70(m，2H，3-H)，4.42～4.46(d，J＝14.3Hz，1H，1-H)，4.53～4.58(d，J＝14.3Hz，1H，1-H)，6.75～6.89(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.24～7.33(m，5H，无取代苯环上的H)，7.59～7.67(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.73(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.14(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3250，3100，2900，1600，1500，1280，1120，600～900 |
| 2 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.11(s，3H，N-CH3)，2.81～3.05(m，2H，N-CH2-Ph)，3.59(m，2H，3-H)，4.42～4.47(d，1H，J＝14.2Hz，1-H)，4.52～4.59(d，J＝14.2Hz，1H，1-H)，6.75～6.85(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.00～7.32(m，4H，2-氟取代的苯环上的4个H)，7.56～7.64(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.73(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.12(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3200，3150，2920，1600，1500，1250，1140，600～900 |
| 3 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.05～2.08(s，3H，N-CH3)，2.82～2.86(d，1H，J＝13.6Hz，N-CH2-Ph)，3.10～3.15(d，1H，J＝13.6Hz，N-CH2-Ph)，3.37～3.42(d，1H，J＝12.9Hz，3-H)，3.50～3.54(d，1H，J＝12.9Hz，3-H)，4.42～4.47(d，1H，J＝14.2Hz，1-H)，4.51～4.56(d，1H，J＝14.2Hz，1-H)，6.8～7.6(m，7H，2，4-二氟苯上的3个H，3-氟苯上的4个H)，7.75(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.00～8.10(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3200，3150，2900，1600，1500，1260，1120，600～900 |
| 4 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.05～2.08(s，3H，N-CH3)，2.81～2.85(d，1H，J＝13.7Hz，N-CH2-Ph)，3.10～3.14(d，1H，J＝13.7Hz，N-CH2-Ph)，3.35～3.40(d，1H，J＝13.3Hz，3-H)，3.47～3.51(d，1H，J＝13.3Hz，3-H)，4.42～4.47(d，1H，J＝14.3Hz，1-H)，4.51～4.56(d，1H，J＝14.3Hz，1-H)，6.76～6.87(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.07～7.41(m，4H，3-Br取代苯环上的4个H)，7.56～7.61(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.7～7.8(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.09(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3200，3150，2900，1600，1500，1280，1110，600～900 |
| 5 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.05～2.06(s，3H，N-CH3)，2.29～2.37(s，3H，CH3-Ph)，2.84～2.87(d，1H，J＝13.3Hz，N-CH2-Ph)，3.09～3.14(d，1H，J＝13.3Hz，N-CH2-Ph)，3.34～3.38(d，1H，J＝12.3Hz，3-H)，3.47～3.51(d，1H，J＝12.3Hz，3-H)，4.40～4.45(d，1H，J＝14.3Hz，1-H)，4.48～4.52(d，1H，J＝14.3Hz，1-H)，6.75～6.85(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，6.94～7.27(m，4H，甲基取代的苯环上的4个H)，7.56～7.64(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.73(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.10(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3200，3150，2900，1600，1500，1460，1420，1320，1280，1110，600～900 |
| 6 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.04(s，3H，N-CH3)，2.84～3.11(m，2H，N-CH2-Ph)，3.37～3.45(m，2H，3-H)，4.40～4.45(d，J＝14.4Hz，1H，1-H)，4.49～4.53(d，J＝14.4Hz，1H，1-H)，6.75～6.86(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，6.95～7.10(m，4H，4-氟取代的苯环上的4个H)，7.55～7.63(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.75(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.09(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3250，3100，2900，1600，1500，1280，1120，600～900 |
| 7 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.09(s，3H，N-CH3)，2.91(d，J＝13.4Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.12～3.17(d，J＝13.4Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.41～3.44(d，1H，J＝10.0Hz，3-H)，3.51～3.56(d，1H，J＝10.0Hz，3-H)，4.42～4.46(d，J＝14.4Hz，1H，1-H)，4.51～4.56(d，J＝14.4Hz，1H，1-H)，6.75～6.86(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.1-7.31(m，4H，4-氯取代苯环上的4个H)，7.56～7.64(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.75(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.12(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3200，3100，2900，1600，1500，1280，1120，600～900MS-EI：393(M++1)，310，168，125，89 |
| 8 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.03(s，3H，N-CH3)，2.77～2.82(d，J＝13.8Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.06～3.11(d，J＝13.8Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.30～3.35(d，J＝13.3Hz，1H，3-H)，3.41～3.45(d，J＝13.3Hz，1H，3-H)，4.40～4.45(d，1H，J＝14.2Hz，1-H)，4.49～4.54(d，J＝14.2Hz，1H，1-H)，6.74～6.85(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，6.99～7.42(m，4H，溴代苯环上的4个H)，7.54～7.62(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.79(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.08(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3200，3100，2900，1600，1500，1280，1120，600～900 |
| 9 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.08～2.15(s，3H，N-CH3)，2.82～2.87(d，1H，J＝13.6Hz，N-CH2-Ph)，3.14～3.18(d，1H，J＝13.6Hz，N-CH2-Ph)，3.53～3.57(d，1H，J＝13.7Hz，3-H)，3.60～3.65(d，1H，J＝13.7Hz，3-H)，4.08～4.15(d，1H，J＝14.2Hz，1-H)，4.48～4.61(d，J＝14.2Hz，1H，1-H)，6.76～6.86(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.32～7.35(dd，2H，硝基取代苯环上的3-H，5-H)，7.56～7.64(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.75(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3- |
| H)，8.09～8.10(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)，8.12～8.15(dd，2H，硝基取代苯环上的2-H，6-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3250，3150，2900，1600，1500，1350，1280，1120，600～900 | |
| 10 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.06(s，3H，N-CH3)，2.78～2.83(d，1H，J＝13.6Hz，N-CH2-Ph)，3.10～3.14(d，1H，J＝13.6Hz，N-CH2-Ph)，3.43～3.48(d，1H，J＝13.6Hz，3-H)，3.52～3.57(d，1H，J＝13.6Hz，3-H)，4.45～4.50(d，1H，J＝14.3Hz，1-H)，4.53～4.58(d，J＝14.3Hz，1H，1-H)，6.76～6.85(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.23～7.28(dd，2H，氰基取代苯环上的3-H，5-H)，7.54～7.58(dd，2H，氰基取代苯环上的2-H，6-H)，7.59～7.62(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.76(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.07(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3250，3150，2920，2240，1600，1500，1120，600～900 |
| 11 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.04(s，3H，N-CH3)，2.33(s，3H，Ph-CH3)，2.81～2.85(d，1H，J＝13.5Hz，N-CH2-Ph)，3.06～3.11(d，1H，J＝13.5Hz，N-CH2-Ph)，3.31～3.35(d，1H，J＝13.0Hz，3-H)，3.44～3.48(d，1H，J＝13.0Hz，3-H)，4.40～4.44(d，1H，J＝14.3Hz，1-H)，4.46～4.51(d，J＝14.3Hz，1H，1-H)，6.74～6.83(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.01～7.11(m，4H，甲基取代苯环上的4个H)，7.54～7.62(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.73(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.09(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3200，3150，2900，1600，1500，1470，1430，1330，1290，1120，600～900MS-EI：373(M++1)，290，224，148，127，105，77，43 |
| 12 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：1.12～1.16(t，3H，Ph-CH2- CH3)，2.02(s，3H，N-CH3)，2.55～2.67(q，2H，Ph- CH2-CH3)，2.81～2.85(d，1H，J＝12.5Hz，N-CH2-Ph)，3.06～3.10(d，1H，J＝12.5Hz，N-CH2-Ph)，3.39～3.49(m，2H，3-H)，4.34～4.47(m，2H，1-H)，6.74～6.81(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.24～7.27(m，4H，乙基取代苯环上的4个H)，7.53～7.60(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.73(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.09(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3250，3150，2930，1600，1500，1470，1430，1330，1290，1120，600～900 |
| 13 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：1.25(s，3H，O-CH3)，2.03(s，3H，N-CH3)，2.82～3.05(m，2H，N-CH2-Ph)，3.34～3.43(m，2H，3-H)，4.39～4.46(m，2H，1-H)，6.75～7.05(m，6H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H，4-甲氧基取代苯环上的4个H)，7.54～7.62(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.73(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.10(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3200，3150，2900，1600，1500，1440，1320，1120，600～900 |
| 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.05(s，3H，N-CH3)，2.83～2.87(d，J＝13.0Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.13～3.17(d，J＝13.0Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.58(m，2H，3-H)，4.37～4.42(d，J＝14.2Hz，1H，1-H)，4.50～4.55(d， |
| 14 | J＝14.2Hz，1H，1-H)，6.74～6.84(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.15～7.39(m，3H，2，4-二氯取代的苯环上的3个H)，7.51～7.60(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.75(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.09(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3250，3150，2900，1600，1500，1280，1140，600～900MS-EI：344，206，205，204，203，202，163，162，161，160，159，127，89 |
| 15 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.04(s，3H，N-CH3)，2.76～2.80(d，J＝13.5Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.09～3.14(d，J＝13.5Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.47～3.51(d，1H，J＝13.3Hz，3-H)，3.52～3.56(d，1H，J＝13.3Hz，3-H)，4.36～4.40(d，1H，J＝14.2Hz，1-H)，4.50～4.55(d，1H，J＝14.2Hz，1-H)，6.76～6.83(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.12～7.20(m，3H，2，5-二氯取代的苯环上的3个H)，7.33～7.51(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.78(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.04(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3200，3150，2900，1600，1500，1280，1140，600～900 |
| 16 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：2.10(s，3H，N-CH3)，2.85～2.90(d，J＝13.8Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.15～3.20(d，J＝13.8Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.51～3.64(m，2H，3-H)，4.45～4.58(m，2H，1-H)，6.77～6.84(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.26～7.52(m，4H，苯甲酰基取代的苯环上的4个H)，7.58～7.63(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.73～7.82(m，5H，苯甲酰基上的5个H)，7.73(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.09(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3200，3150，2900，1660，1600，1500，1420，1280，1120，600～900 |
| 17 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：1.34(s，9H，C(CH3)3)，2.05(s，3H，N-CH3)，2.82～2.87(d，J＝13.8Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.07～3.13(d，J＝13.8Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.35～3.53(m，2H，3-H)，4.45～4.48(m，2H，1-H)，6.74～6.81(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.06～7.35(m，4H，4-叔丁基取代的苯环上的4个H)，7.56～7.62(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.70(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.11(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3250，3150，2900，1600，1500，1470，1430，1330，1280，1120，600～900MS-EI：191，190，147，134，91 |
| 18 | 1HNMR(CDCl3，TMS)δ：0.66～0.69(t，3H，C(CH3)2CH2 CH3)，1.30(m，6H，C (CH3)2CH2CH3)，1.59～1.66(q，2H，C(CH3)2 CH2CH3)，2.03(s，3H，N-CH3)，2.79～2.84(d，J＝13.7Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.06～3.11(d，J＝13.7Hz，1H，N-CH2-Ph)，3.38～3.42(d，1H，J＝12.4Hz，3-H)，3.46～3.50(d，1H，J＝12.4Hz，3-H)，4.43～4.45(m，2H，1-H)，6.75～6.82(m，2H，2，4-二氟苯上的5-H，6-H)，7.05～7.26(m，4H，4-叔戊基取代的苯环上的4个H)，7.53～7.61(m，1H，2，4-二氟苯上的3-H)，7.73(s，1H，1H-1，2，4-三唑的3-H)，8.08(s，1H，1H-1，2，4-三唑的5-H)IR(KBr，ν-1)，cm-1：3200，3150，2900，1600，1500，1470，1430，1330，1280，1110，600～900 |
本发明合成的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-甲基N-取代苄基氨基)-2-丙醇类化合物具有抗真菌作用，下面阐述其药理实验结果。(一)实验方法：采用体外抑菌实验方法1.材料与方法(1)试验菌株本实验选用了以下7种常见的人体致病标准真菌株作为筛选对象，其中球菌2个，深部丝状真菌3个，浅部丝状真菌2个。白色念珠菌(Candida albicans)新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)紧密着色菌(Fonsecaea compacta)烟曲霉(Aspergillus fumigatus)红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)羊毛状小孢子菌(Microsporum canis)(2)试验方法菌悬液配制：1)球菌经YEPD液体培养基35℃，16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整浓度至1×104～1×105/ml。2)丝菌经SDA斜面35℃，一周，两次活化，加RPM1640液体培养基并用吸管吹打，经四层纱布过滤，使孢子游离于RPM1640液中，计数，调整浓度至1×104～1×105孢子/ml。药液配制：取8.0mg/ml的DMSO药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640ug/ml。接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μl作空白对照，3-12号孔各加菌悬液100μl，2号孔加菌悬液180μl和药液20μl，2-11号孔10级倍比稀释，各孔药物浓度分别为80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.16μg/ml。12号孔不加药液，作阳性对照。培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低80％或80％以上的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC)。(二)实验结果体外抑菌实验结果见表3，所有18化合物的抗真菌活性系首次报道
表3 各目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC，μg/ml)
| 化合物 | 白色念珠菌 | 新型隐球菌 | 申克氏孢子丝菌 | 紧密着色菌 | 烟曲霉 | 红色毛癣菌 | 羊毛状小孢子菌 |
| 123456789101112131415161718FluKet | 2.51.251.251.250.31250.625＜0.160.160.16＜0.160.160.160.3125＜0.160.6250.625＜0.16＜0.16401.25 | ＜0.16＜0.160.16＜0.160.160.16＜0.160.16＜0.16＜0.16＜0.16＜0.16＜0.16＜0.160.16＜0.16＜0.16＜0.162.5＜0.16 | 40＞8040＞804040202040104040＞80＞80＞80＞8010100.31252.5 | 10510105101.252020105202055100.6251.25801.25 | 10101.255100.6252.50.31252.50.1650.31250.6251052.51.251.25＞800.625 | 2.5202.50.160.6255＜0.162.50.6252.51.255100.3125200.625＜0.16＜0.162.50.625 | 52.50.6252.52.50.6250.160.31252.5＜0.161.250.161.250.312551.25＜0.16＜0.16202.5 |
(1)从对7种常见致病真菌的初步体外抑菌试验的结果来看，化合物抗深部真菌的效果都较好。
(2)对烟曲霉的抗菌活性与酮康唑的活性相似，克服了三氮唑醇类化合物对 此菌无效的缺点，说明该类化合物比其它三氮唑醇类化合物(如氟康唑类似物)的抗真菌谱更广。(7)大多数化合物的抗白色念珠菌活性高于酮康唑，对浅部真菌如羊毛状小孢子菌、红色毛癣菌的抗真菌活性与酮康唑相当。(8)在以上18个化合物中，化合物17，即1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{[N-甲基-N-(1，1-二甲基乙基)-苄基]-氨基}-2-丙醇的抗真菌活性最高，它不仅对羊毛状小孢子菌、红色毛癣菌等浅部真菌活性很高，而且对新型隐球菌、白色念珠菌等深部真菌，以及对氟康唑没有效果的烟曲霉的抗真菌活性很高，有进一步开发的价值。
本发明的优点与积极效果
本发明的化合物具有不同的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽的优点，为制备新的抗真菌药物提供了一类新的化合物。
Claims (10)
1.一种三氮唑醇类化合物，其特征在于该类化合物的结构为：
其中，R基为苯环上的各种取代基，取代位置可以是苯环上的2位、3位、4位、5位，R可以是以下取代基单取代，也可以是以下取代基组合成多取代：
(1)F、Cl、Br、I；
(2)甲基、乙基、叔丁基、叔戊基；
(3)氰基、硝基、甲氧基；
(4)苯甲酰基。
2.按权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于R基为4-叔丁基。
3.按权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于R基为4-叔戊基。
4.按权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于R基为2，4-二氯。
5.按权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于R基为3-溴。
6.按权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于R基为4-苯甲酰基。
7.按权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于R基为4-氰基。
8.按权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于R基为4-甲氧基。
9.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于合成反应流程如下： 
(1)间二氟苯与氯乙酰氯在无水AlCl3中发生傅克反应生成2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮；(2)2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮与三氮唑、氯化三乙基苄基铵(TEBA)和K2CO3在CH2Cl2中0℃～5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮；(3)2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐；(4)以取代甲苯在四氯化碳中，加入少量的过氧化二苯甲酰为引发剂，采用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化生成取代溴苄；(5)取代溴苄与甲胺醇溶液反应生成取代-N-甲基-苄胺；(6)取代-N-甲基-苄胺与1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐在甲醇中，氢氧化钠存在条件下，反应生成目标化合物。
10.权利要求1所述化合物用于制备抗真菌药物的用途。
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