CN104817508A - 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用，所述的三氮唑醇类衍生物为2-(2，4-二氟苯基)-3-(1-取代-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1基)-2-丙醇类化合物。本发明还提供了所述化合物的盐类、药物组合物、制备方法和用途。本发明的化合物具有较强的抗真菌活性，且具有毒性低、抗菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物。

Description

一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药化合物技术领域，具体地说，涉及一种新型的三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。现有的抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾醇14a去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁b-(1,3)-葡聚糖合成酶的脂肽类等。但至今还未见有关2-(2，4-二氟苯基)-3-(1-取代-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1基)-2-丙醇类化合物及其抗真菌活性的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种抗真菌的三氮唑醇类化合物。
本发明的再一的目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐。
本发明的另一的目的是，提供一种药物组合物。
本发明的第四个目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物的制备方法。
本发明的第五个目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物或其药理学上允许的盐的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种抗真菌的三氮唑醇类化合物，所述的三氮唑醇类化合物的化学结构如式I所示：
式I中，R1基团代表杂环或苯环，所述的杂环选自吡啶环或嘧啶环，所述的苯环选自苯基、取代苯基、苯甲基或取代苯甲基，所述的取代苯基或取代苯甲基的取代基可位于苯环的各个位置，可以是单取代或多取代，所述的取代基选自a)、b)、c)或d)：
a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，
b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基、乙酰基或甲磺酰基，
c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，
d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基；
R2、R3或R4基团代表卤素或氢原子。
优选地，所述的1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基选自甲基或三氟甲基；所述的1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
优选地，所述的三氮唑醇类化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
更优选地，所述的三氮唑醇类化合物选自：
(2R*,3S*)-3-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-二氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-乙酰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(3-乙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇，或
(2R,3S)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
以上优选的三氮唑醇类化合物的化学结构见表1。
表1 部分优选化合物的化学结构
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐，所述的药理学上允许的盐为无机酸盐或有机酸盐。
优选地，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
一种药物组合物，所述的药物组合物含有如上所述的三氮唑醇类化合物，或如上所述的药理学上允许的盐，并含有常规药用载体。
所述药物组合物可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
所述的三氮唑醇类化合物的制备方法，包括以下步骤：
a)制备化合物3
将化合物2溶于DCM中，-78度下滴加TEA和MsCl，反应1小时，生成化合物3；
b)制备化合物4
将Pd(CH3CN)2Cl2溶于无水THF，加入PPh3，室温反应10分钟，加入化合物1和化合物3，冰溶条件下滴加ZnEt2，室温反应1小时，生成化合物4；
c)制备化合物5
将1,2,4-三氮唑和NaOH溶于DMSO中，加入化合物4，70度反应4小时，生成化合物5；
d)制备化合物6
将化合物8溶于盐酸水溶液中，加入亚硝酸钠和叠氮钠，冰浴下反应，生成化合物6；
或者将化合物7溶于DMF中，加入叠氮钠，加热条件下生成化合物6；
e)制备目标化合物三氮唑醇类化合物(化合物9)
将化合物5和化合物6溶于DMF和水中，加入硫酸铜和抗坏血酸钠，60度反应5小时，生成目标化合物三氮唑醇类化合物；合成反应流程如下：
所述的药理学上允许的盐的合成是在上述反应的基础上，进一步地：将目标化合物三氮唑醇类化合物溶于乙酸异丙酯中，加入无机酸或有机酸，搅拌析出固体，过滤得所述的药理学上允许的盐(化合物10)，反应式如下：
其中，HX代表无机酸或有机酸，优选为盐酸、氢溴酸或甲基磺酸。
为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的三氮唑醇类化合物，或如上所述的药理学上允许的盐在制备抗真菌的药物中的应用。
作为本发明的一种实施方式，所述的真菌为白色念珠菌、近平滑念珠菌、新型隐球菌或热带念珠菌。
本发明优点在于：本发明合成了一种新型的三氮唑醇类化合物，该类化合物对人体致病真菌白色念珠菌、近平滑念珠菌、新型隐球菌、热带念珠菌具有较好的抑制活性，均强于氟康唑，而且本发明化合物还具有毒性低、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例1：(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成
步骤一：3-丁炔-2-醇甲磺酸酯的合成
将3-丁炔-2-醇(25g)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(99mL)，在-78度下滴加甲磺酰氯(41mL)，反应完全后，倒入200mL碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗两次，无水硫酸钠进行干燥后旋干直接用于下一步。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.29(q,1H),3.13(s,3H),2.71(s,1H),1.66(d,3H).
步骤二：(2R*,3S*)-1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔-2-醇的合成
将Pd(CH3CN)2Cl2溶于四氢呋喃中，加入三苯基膦，反应10分钟后加入2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮和3-丁炔-2-醇甲磺酸酯，然后缓慢滴加二乙基锌的甲苯溶液，室温反应下反应1小时后倒入盐酸溶液中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠进行干燥后旋干得到(2R*,3S*)-1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔2-醇粗品。直接用于下一步。
步骤三：(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成
将1H-1,2,4-三氮唑溶于DMSO中，加入氢氧化钠和得到的(2R*,3S*)-1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔-2-醇。70度反应4小时后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.3(s,1H),7.6(s,1H),6.9-7.2(m,3H),5.97(s,1H),4.6(s,2H),3.18-3.30(m,2H),0.93(d,3H).
实施例2：(2R*,3S*)-2-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成
步骤一：(2R*,3S*)-1-氯-2-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-4-戊炔2-醇的合成
将Pd(CH3CN)2Cl2溶于四氢呋喃中，加入三苯基膦，反应10分钟后加入2-氯-2’，4’-二氯苯乙酮和3-丁炔-2-醇甲磺酸酯，然后缓慢滴加二乙基锌的甲苯溶液，室温反应下反应1小时后倒入盐酸溶液中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠进行干燥后旋干得到(2R*,3S*)-1-氯-2-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-4-戊炔2-醇粗品。直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-2-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成
将1H-1,2,4-三氮唑溶于DMSO中，加入氢氧化钠和得到的(2R*,3S*)-1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔-2-醇。70度反应4小时后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-2-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.47(d,J＝14.4Hz,1H),4.88(d,J＝14.4Hz,1H),4.66(s,1H),3.74(qd,J＝7.0,2.4Hz,1H),2.34(d,J＝2.4Hz,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例3：(2R*,3S*)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成
步骤一：(2R*,3S*)-1-氯-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔2-醇的合成
将Pd(CH3CN)2Cl2溶于四氢呋喃中，加入三苯基膦，反应10分钟后加入2-氯-2’，5’-二氟苯乙酮和3-丁炔-2-醇甲磺酸酯，然后缓慢滴加二乙基锌的甲苯溶液，室温反应下反应1小时后倒入盐酸溶液中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠进行干燥后旋干得到(2R*,3S*)-1-氯-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔2-醇粗品。直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成
将1H-1,2,4-三氮唑溶于DMSO中，加入氢氧化钠和得到的(2R*,3S*)-1-氯-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔2-醇。70度反应4小时后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝15.0Hz,2H),7.17(ddd,J＝9.4,6.2,3.1Hz,1H),7.02–6.82(m,2H),4.96(d,J＝14.3Hz,1H),4.88(d,J＝14.2Hz,1H),4.60(d,J＝13.3Hz,1H),3.23(qd,J＝7.0,2.4Hz,1H),2.32(d,J＝2.4Hz,1H),1.05(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例4：(2R*,3S*)-3-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：3-氟苯基叠氮的合成
将3-氟苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和3-氟苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.64–7.40(m,4H),7.17(t,J＝8.1Hz,2H),6.80(s,2H),5.12(s,2H),4.20(s,1H),3.88(d,J＝5.6Hz,1H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例5：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-氯-2-氟苯基叠氮的合成
将4-氯-2-氟苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-氯-2-氟苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝3.0Hz,1H),8.03–7.93(m,2H),7.73(s,1H),7.54–7.42(m,1H),7.42–7.33(m,2H),6.85–6.73(m,2H),5.17(s,1H),4.99(d,J＝14.4Hz,1H),4.18(d,J＝14.2Hz,1H),3.90(q,J＝7.2Hz,1H),1.15(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例6：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-氟苯基叠氮的合成
将4-氟苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-氟苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.84–7.69(m,3H),7.56–7.41(m,1H),7.31–7.19(m,2H),6.91–6.73(m,2H),5.20(s,1H),4.98(d,J＝14.3Hz,1H),4.15(d,J＝14.2Hz,1H),3.88(q,J＝7.2Hz,1H),1.14(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例7：(2R*,3S*)-3-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：2-氟苯基叠氮的合成
将2-氟苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和2-氟苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝2.9Hz,1H),8.00(t,J＝9Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(s,1H),7.57–7.42(m,2H),7.41–7.28(m,2H),6.88–6.72(m,2H),5.20(s,1H),4.99(d,J＝14.3Hz,1H),4.17(d,J＝14.2Hz,1H),3.90(q,J＝7.2Hz,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例8：(2R*,3S*)-3-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：3,4-二氟苯基叠氮的合成
将3,4-二氟苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和3,4-二氟苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.79–7.65(m,2H),7.63–7.30(m,3H),6.89–6.70(m,2H),5.17(s,1H),4.99(d,J＝14.2Hz,1H),4.13(d,J＝14.1Hz,1H),3.88(q,J＝7.2Hz,1H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例9：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-氯-3-氟苯基叠氮的合成
将4-氯-3-氟苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-氯-3-氟苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.74(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.65–7.40(m,3H),6.78(d,J＝8.0Hz,2H),5.14(s,1H),5.02(d,J＝13.0Hz,1H),4.14(d,J＝13.3Hz,1H),3.88(q,J＝6.9Hz,1H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例10：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-氯苯基叠氮的合成
将4-氯苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-氯苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝7.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,2H),5.16(s,1H),5.06(s,1H),4.17(d,J＝11.7Hz,1H),3.88(d,J＝7.0Hz,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例11：(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-三氟甲基苯基叠氮的合成
将4-三氟甲基苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-三氟甲基苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.88–7.72(m,3H),7.47(dd,J＝15.4,8.7Hz,1H),6.87–6.72(m,2H),5.18(s,1H),5.02(d,J＝14.1Hz,1H),4.18(d,J＝13.9Hz,1H),3.91(q,J＝7.3Hz,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例12：(2R*,3S*)-3-(1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-硝基苯基叠氮的合成
将4-硝基苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-硝基苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝8.8Hz,2H),8.19(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,2H),7.78(s,1H),7.53–7.40(m,1H),6.80(t,J＝10.0Hz,2H),5.15(s,1H),5.02(d,J＝14.0Hz,1H),4.14(d,J＝14.0Hz,1H),3.92(q,J＝6.9Hz,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例13：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-氰基苯基叠氮的合成
将4-氰基苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成。
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-氰基苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,2H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(s,1H),7.46(dd,J＝15.5,8.9Hz,1H),6.80(dd,J＝13.0,7.7Hz,2H),5.15(s,1H),5.02(d,J＝13.7Hz,1H),4.15(d,J＝14.0Hz,1H),3.91(q,J＝7.0Hz,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例14：(2R*,3S*)-3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：2,4-二氟苯基叠氮的合成
将2,4-二氟苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和2,4-二氟苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.9Hz,1H),8.03–7.88(m,2H),7.73(s,1H),7.48(dd,J＝15.8,9.1Hz,1H),7.17–7.03(m,2H),6.89–6.72(m,2H),5.17(s,1H),4.99(d,J＝14.3Hz,1H),4.16(d,J＝13.9Hz,1H),3.89(q,J＝7.2Hz,1H),1.15(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例15：(2R*,3S*)-3-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：2,6-二氟苯基叠氮的合成
将2,6-二氟苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和2,6-二氟苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.73(s,1H),7.60–7.40(m,2H),7.17(t,J＝8.2Hz,2H),6.89–6.68(m,2H),5.20(s,1H),5.00(d,J＝14.3Hz,1H),4.15(d,J＝14.2Hz,1H),3.89(q,J＝7.2Hz,1H),1.18(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例16：(2R*,3S*)-3-(1-(苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：苯基叠氮的合成
将苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,2H),7.71(s,1H),7.52(ddd,J＝15.8,12.4,7.4Hz,4H),6.86–6.74(m,2H),5.22(s,1H),4.98(d,J＝14.4Hz,1H),4.16(d,J＝14.3Hz,1H),3.89(q,J＝7.2Hz,1H),1.15(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例17：(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-三氟甲氧基苯基叠氮的合成
将4-三氟甲氧基苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-三氟甲氧基苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,2H),7.74(s,1H),7.54–7.35(m,3H),6.88–6.70(m,2H),5.18(s,1H),4.99(d,J＝14.1Hz,1H),4.13(dd,J＝14.4,7.3Hz,1H),3.89(q,J＝7.1Hz,1H),1.14(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例18：(2R*,3S*)-3-(1-(4-二氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-二氟甲氧基苯基叠氮的合成
将4-二氟甲氧基苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-二氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-二氟甲氧基苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-二氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.73(s,1H),7.54–7.42(m,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,2H),6.85–6.74(m,2H),5.20(s,1H),4.98(d,J＝14.5Hz,1H),4.20–4.08(m,1H),3.89(q,J＝7.2Hz,1H),1.14(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例19：(2R*,3S*)-3-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-甲磺酰基苯基叠氮的合成
将4-甲磺酰基苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-甲磺酰基苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31–7.97(m,5H),7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.48(d,J＝6.1Hz,1H),6.80(s,2H),5.16(s,1H),5.01(d,J＝13.8Hz,1H),4.15(d,J＝13.2Hz,1H),3.92(d,J＝6.4Hz,1H),3.13(s,3H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例20：(2R*,3S*)-3-(1-(4-乙酰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-乙酰基苯基叠氮的合成
将4-乙酰基苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-乙酰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-乙酰基苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-乙酰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.1Hz,3H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(s,1H),7.48(d,J＝7.0Hz,1H),6.80(t,J＝10.0Hz,2H),5.17(s,1H),5.02(d,J＝13.3Hz,1H),4.13(dd,J＝16.5,9.6Hz,1H),3.90(d,J＝6.7Hz,1H),2.68(s,3H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例21：(2R*,3S*)-3-(1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：3-叠氮基吡啶的合成
将3-氨基吡啶(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和3-叠氮基吡啶(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.76(s,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.76(t,J＝44.0Hz,2H),7.62–7.35(m,2H),6.79(t,J＝10.2Hz,2H),5.17(s,1H),5.01(d,J＝14.2Hz,1H),4.15(d,J＝14.1Hz,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例22：(2R*,3S*)-3-(1-(嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：5-叠氮基嘧啶的合成
将5-氨基嘧啶(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和5-叠氮基嘧啶(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.31(d,J＝21.0Hz,3H),8.17(s,1H),7.84(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(t,J＝10.0Hz,1H),5.15(s,1H),5.05(d,J＝12.4Hz,1H),4.16(d,J＝14.1Hz,1H),3.94(q,J＝6.9Hz,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例23：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-氯-2-氟苯基叠氮的合成
将4-氯-2-氟苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-氯-2-氟苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.98(t,J＝8.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.43–7.32(m,2H),7.25–7.17(m,1H),7.08–6.85(m,2H),5.19(s,1H),5.04(d,J＝14.2Hz,1H),4.18(d,J＝14.2Hz,1H),3.92(q,J＝7.2Hz,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例24：(2R*,3S*)-3-(1-(3-乙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：3-乙基苯基叠氮的合成
将3-乙基苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(3-乙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和3-乙基苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(3-乙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74(s，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，1H，J＝9.0Hz)，7.45(t，1H，J＝9.0Hz)，7.31(d，1H，J＝9.0Hz)，7.23(m，1H)，6.97(m，1H)，6.91(m，1H)，5.26(br.s，1H)，5.02(d，1H，J＝15.0Hz)，4.15(d，1H，J＝15.0Hz)，3.91(q，1H，J＝9.0Hz)，2.77(q，2H，J＝9.0Hz)，1.32(t，3H，J＝9.0Hz)，1.15(d，3H，J＝9.0Hz)。
实施例25：(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-氯苯基叠氮的合成
将4-三氟甲基苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-三氟甲基苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.95(d，2H，J＝9.0Hz)，7.85(s，1H)，7.84(d，2H，J＝9.0.0Hz)，7.74(s，1H)，7.25(m，1H)，7.0(m，1H)，6.93(m，1H)，5.21(br.s，1H)，5.03(d，1H，J＝15.0Hz)，4.13(d，1H，J＝15.0Hz)，3.93(q，1H，J＝9.0Hz)，1.16(d，3H，J＝9.0Hz)。
实施例26：(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-三氟甲氧基苯基叠氮的合成
将4-三氟甲氧基苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-三氟甲氧基苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)，7.86(d，2H，J＝9.0Hz)，7.85(s，1H)，7.74(s，1H)，7.42(d，2H，J＝9.0Hz)，7.25(m，1H)，6.98(m，1H)，6.93(m，1H)，5.21(br.s，1H)，5.03(d，1H，J＝15.0Hz)，4.13(d，1H，J＝15.0Hz)，3.92(q，1H，J＝9.0Hz)，1.15(d，3H，J＝9.0Hz)。
实施例27：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：4-氯-2-氟苯基叠氮的合成
将4-氯-2-氟苯胺(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和4-氯-2-氟苯基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝2.9Hz,1H),7.99(t,J＝8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(dd,J＝11.9,3.1Hz,3H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),5.59(d,J＝13.6Hz,1H),5.22(s,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,1H),4.10(d,J＝11.8Hz,1H),1.09(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例28：(2R*,3S*)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：苄基叠氮的合成
将溴苄(1mmol)溶于DMF(5mL)中，加入叠氮钠(1.5eq)，80度下反应2小时，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和苄基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.68(s,1H),7.49–7.36(m,4H),7.34–7.27(m,3H),6.80–6.67(m,2H),5.55(q,J＝14.8Hz,2H),5.24(s,1H),4.88(d,J＝14.3Hz,1H),4.09(d,J＝14.2Hz,1H),3.75(q,J＝7.2Hz,1H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例29：(2R*,3S*)-3-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：2,4-二氟苄基叠氮的合成
将2,4-二氟溴苄(1mmol)溶于1M的盐酸(5mL)中，冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.1eq)，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠(1.5eq)，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R*,3S*)-3-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R*,3S*)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)和2,4-二氟苄基叠氮(1mmol)溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R*,3S*)-3-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝25.2Hz,1H),7.69(d,J＝6.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.50–7.28(m,2H),7.01–6.83(m,2H),6.74(t,J＝8.2Hz,2H),5.57(s,2H),5.20(s,1H),4.89(d,J＝14.1Hz,1H),4.06(d,J＝14.5Hz,1H),3.76(q,J＝7.0Hz,1H),1.06(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例30：(2R,3S)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：(R)-3-丁炔-2-醇甲磺酸酯的合成
将(R)-3-丁炔-2-醇(25g)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(99mL)，在-78度下滴加甲磺酰氯(41mL)，反应完全后，倒入200mL碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗两次，无水硫酸钠进行干燥后旋干直接用于下一步。
步骤二：(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成
将Pd(CH3CN)2Cl2溶于四氢呋喃中，加入三苯基膦，反应十分钟后加入2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮和(R)-3-丁炔-2-醇甲磺酸酯，然后缓慢滴加二乙基锌的甲苯溶液，室温反应下反应1小时后倒入盐酸溶液中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠进行干燥后旋干得到(2R,3S)-1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔-2-醇粗品。直接用于下一步。
步骤三：(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成
将1H-1,2,4-三氮唑溶于DMSO中，加入氢氧化钠和得到的(2R,3S)-1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔-2-醇。70度反应4小时后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇。
步骤四：4-氯-2-氟苯基叠氮的合成
将4-氯-2-氟苯胺溶于1M的盐酸中，冰浴条件下加入亚硝酸钠，搅拌反应十分钟后加入叠氮钠，继续反应30分钟，反应完全后用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干直接用于下一步。
步骤五：(2R,3S)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇和4-氯-2-氟苯基叠氮溶于含水的DMF溶液中，加入催化量的硫酸铜和抗坏血酸钠，60度下反应8小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R,3S)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝3.0Hz,1H),8.03–7.93(m,2H),7.73(s,1H),7.54–7.42(m,1H),7.42–7.33(m,2H),6.85–6.73(m,2H),5.17(s,1H),4.99(d,J＝14.4Hz,1H),4.18(d,J＝14.2Hz,1H),3.90(q,J＝7.2Hz,1H),1.15(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例31：(2R,3S)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇甲基磺酸盐的制备
取化合物(2R,3S)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇448mg(1mmol)溶于5mL乙酸异丙酯中，加入1当量的甲基磺酸，室温下搅拌3小时，析出沉淀，(2R,3S)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇甲基磺酸盐，产率90.3％。
实施例32：本发明化合物的体外抑菌实验
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：Antimicrob AgentsChemother 1995,39(5):1169)。
1.材料与方法
(1)实验菌株
本实验选用了以下4种常见人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由上海长征医院真菌室(或购自中科院药物所)提供。
白色念珠菌(Candida albicans，标准株SC5314)，
白色念珠菌(Candida albicans，标准株Y0109)，
近平滑念珠菌(Candida parapsilosis，ATCC 22019)，
新生隐球菌(Cryptococcus neoformans，标准株32609)，
光滑假丝酵母菌(Candida glabrata，标准株537)，
烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus,标准株07544)，
红色毛癣菌(Trichophyton rubrum,标准株Cmccftla)，
石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum,标准株Cmccfmza)，
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1*104～1*105个/mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成0.8mg/mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成8μg/mL。
接种：96孔板1号孔加RPM1640100μL作空白对照；3-12号孔各加菌悬液100μL，2号孔加菌悬液200μL和药液2μL，2-11号孔的药物浓度作10级倍比稀释，各孔药物浓度依次为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照选用氟康唑(FCZ)。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果见表2。
表2 目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC80，μg/mL)
其他未列出的目标化合物对于上述真菌的抑制作用也显著强于氟康唑。以上结果表明，本发明化合物具有较好的抗真菌活性，体外抑菌活性均显著强于氟康唑，而且本发明化合物还具有毒性低、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.一种抗真菌的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的三氮唑醇类化合物的化学结构如式I所示：
式I中，R1基团代表杂环或苯环，所述的杂环选自吡啶环或嘧啶环，所述的苯环选自苯基、取代苯基、苯甲基或取代苯甲基，所述的取代苯基或取代苯甲基的取代基可位于苯环的各个位置，可以是单取代或多取代，所述的取代基选自a)、b)、c)或d)：
a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，
b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基、乙酰基或甲磺酰基，
c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，
d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基；
R2、R3或R4基团代表卤素或氢原子。
2.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基选自甲基或三氟甲基；所述的1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
3.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的三氮唑醇类化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
4.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的三氮唑醇类化合物选自：
(2R*,3S*)-3-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-二氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-乙酰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(3-乙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R*,3S*)-3-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇，或
(2R,3S)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇。
5.权利要求1所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐，其特征在于，所述的药理学上允许的盐为无机酸盐或有机酸盐。
6.根据权利要求5所述的药理学上允许的盐，其特征在于，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
7.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1或2所述的三氮唑醇类化合物，或权利要求5或6所述的药理学上允许的盐，并含有常规药用载体。
8.权利要求1所述的三氮唑醇类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)制备化合物3
将化合物2溶于DCM中，-78度下滴加TEA和MsCl，反应1小时，生成化合物3；
b)制备化合物4
将Pd(CH3CN)2Cl2溶于无水THF，加入PPh3，室温反应10分钟，加入化合物1和化合物3，冰溶条件下滴加ZnEt2，室温反应1小时，生成化合物4；
c)制备化合物5
将1,2,4-三氮唑和NaOH溶于DMSO中，加入化合物4，70度反应4小时，生成化合物5；
d)制备化合物6
将化合物8溶于盐酸水溶液中，加入亚硝酸钠和叠氮钠，冰浴下反应，生成化合物6；
或者将化合物7溶于DMF中，加入叠氮钠，加热条件下生成化合物6；
e)制备目标化合物三氮唑醇类化合物
将化合物5和化合物6溶于DMF和水中，加入硫酸铜和抗坏血酸钠，60度反应5小时，生成目标化合物三氮唑醇类化合物；
其中：
所述的化合物1的化学结构式为：
所述的化合物2的化学结构式为：
所述的化合物3的化学结构式为：
所述的化合物4的化学结构式为：
所述的化合物5的化学结构式为：
所述的化合物6的化学结构式为：R1-N3   6，
所述的化合物7的化学结构式为：
所述的化合物8的化学结构式为：
9.权利要求1或2所述的三氮唑醇类化合物，或权利要求5或6所述的药理学上允许的盐在制备抗真菌的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的真菌为白色念珠菌、近平滑念珠菌、新型隐球菌或热带念珠菌。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016141747A1 (zh) * 2015-03-10 2016-09-15 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN106187924A (zh) * 2016-07-11 2016-12-07 南京林业大学 三唑类化合物及其制备方法和应用
CN106336383A (zh) * 2016-08-24 2017-01-18 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN110845486A (zh) * 2019-12-02 2020-02-28 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN111018839A (zh) * 2019-12-02 2020-04-17 中国人民解放军第二军医大学 三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN115650925A (zh) * 2022-09-07 2023-01-31 中国人民解放军海军军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040235798A1 (en) * 2001-07-05 2004-11-25 Murthi Krishna K Compositions and methods for inhibiting prenyltransferases
CN101573344A (zh) * 2006-12-29 2009-11-04 大熊制药株式会社 抗真菌的三唑衍生物、其制备方法以及含有其的药物组合物
WO2012047762A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Antifungal agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102503901B (zh) * 2011-10-27 2014-06-18 中国人民解放军南京军区联勤部药品仪器检验所 氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
CN102796080B (zh) * 2012-05-16 2016-04-06 中国人民解放军第二军医大学 一种新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
CN104817508B (zh) * 2015-03-10 2017-12-05 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040235798A1 (en) * 2001-07-05 2004-11-25 Murthi Krishna K Compositions and methods for inhibiting prenyltransferases
CN101573344A (zh) * 2006-12-29 2009-11-04 大熊制药株式会社 抗真菌的三唑衍生物、其制备方法以及含有其的药物组合物
WO2012047762A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Antifungal agents

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016141747A1 (zh) * 2015-03-10 2016-09-15 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN106187924A (zh) * 2016-07-11 2016-12-07 南京林业大学 三唑类化合物及其制备方法和应用
CN106336383A (zh) * 2016-08-24 2017-01-18 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN106336383B (zh) * 2016-08-24 2019-05-14 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN110845486A (zh) * 2019-12-02 2020-02-28 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN111018839A (zh) * 2019-12-02 2020-04-17 中国人民解放军第二军医大学 三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN111018839B (zh) * 2019-12-02 2022-12-23 中国人民解放军第二军医大学 三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN110845486B (zh) * 2019-12-02 2023-03-21 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN115650925A (zh) * 2022-09-07 2023-01-31 中国人民解放军海军军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN115650925B (zh) * 2022-09-07 2024-09-24 中国人民解放军海军军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用

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