CN106336383A - 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用，所述的三氮唑醇类衍生物的化学结构如式I所示。本发明还提供了所述化合物的盐类、药物组合物、制备方法和用途。本发明的化合物具有较强的抗真菌活性，且具有毒性低、抗菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药化合物技术领域，具体地说，涉及一种新型的三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。现有的抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾醇14a去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁b-(1,3)-葡聚糖合成酶的脂肽类等。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。因此研发更多高效的抗真菌药物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种抗真菌的三氮唑醇类化合物。
本发明的再一的目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐。
本发明的另一的目的是，提供一种药物组合物。
本发明的第四个目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物的制备方法。
本发明的第五个目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物或其药理学上允许的盐的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种抗真菌的三氮唑醇类化合物，所述的三氮唑醇类化合物的化学结构如式I所示：
式I中，R1和R2代表卤素或氢，R3代表炔或异噁唑环，R5代表氢或甲基，R4基团代表杂环或取代杂环，如吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑等，或代表苯环或取代苯环；所述的取代基可位于苯环或杂环的各个位置，可以是单取代或多取代，所述的取代基选自a)、b)、c)或d)：
a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，
b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基或甲磺酰基，
c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，
d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。
优选地，所述的1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基选自甲基、乙基或三氟甲基；所述的1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
优选地，所述的三氮唑醇类化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
更优选地，所述的三氮唑醇类化合物为：
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-氯苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-三氟甲基-2-氟苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(噻吩-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氰基嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-氟吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-甲基吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-苯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氟吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-三氟甲基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氰基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟-6-乙基嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-甲基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-三氟甲基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-甲磺酰基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-二氟甲氧基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-三氟甲氧基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氯-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，3-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(3，4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(3，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(3，4-二氯苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，5，6-三氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，4，6-三氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-苯基异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，3-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氯-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(3，4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、或
(2R,3R)-3-(3-苯基异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇。
以上优选的三氮唑醇类化合物的化学结构见表1。
表1部分优选化合物的化学结构
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐，所述的药理学上允许的盐为无机酸盐或有机酸盐。
优选地，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
一种药物组合物，所述的药物组合物含有如上所述的三氮唑醇类化合物，或如上所述的药理学上允许的盐，并含有常规药用载体。
所述药物组合物可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
所述的三氮唑醇类化合物的制备方法，包括以下步骤：
当R3代表炔时，
a)制备化合物3
将化合物2溶于DCM中，加入TEA，-78度下滴加MsCl，生成化合物3；
b)制备化合物4
将Pd(CH3CN)2Cl2溶于无水THF，加入PPh3，室温反应10分钟，加入化合物1和化合物3，冰溶条件下滴加ZnEt2，室温反应1小时，生成化合物4；
c)制备化合物5
将1,2,4-三氮唑溶于DMSO中，加入NaOH反应到溶解，加入化合物4，70度反应4个小时，生成化合物5；
d)制备目标化合物7
将化合物5和6溶于NMP中，加入钯催化剂，CuI，DIEA，60度下反应，生成目标化合物7；
当R3代表异噁唑环时，
e)制备化合物9
将化合物8溶于MeOH中，加入盐酸羟胺，NaHCO3和水，室温下反应2个小时，生成化合物9；
f)制备化合物10
将化合物9溶于DMF中，加入NCS，35度下反应3小时，生成化合物10；
g)制备目标化合物11
将化合物5和10溶于THF中，加入TEA，35度下反应过夜，生成目标化合物11。
合成反应流程如下：
所述的药理学上允许的盐的合成是在上述反应的基础上，进一步地：将目标化合物三氮唑醇类化合物溶于乙酸异丙酯中，加入无机酸或有机酸，搅拌析出固体，过滤得所述的药理学上允许的盐。
为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的三氮唑醇类化合物，或如上所述的药理学上允许的盐在制备抗真菌的药物中的应用。
作为本发明的一种实施方式，所述的真菌为白色念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌、红色毛癣菌或石膏状小孢子菌。
本发明优点在于：本发明合成了一种新型的三氮唑醇类化合物，该类化合物对人体致病真菌白色念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌、红色毛癣菌和石膏状小孢子菌具有显著的抑制活性，均强于氟康唑，而且本发明化合物还具有毒性低、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例1：(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成
步骤一：(R)-3-丁炔-2-醇甲磺酸酯的合成。
将(R)-3-丁炔-2-醇(50mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(100mmol)，在-78度下滴加甲磺酰氯(55mmol)，反应完全后，倒入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗两次，无水硫酸钠进行干燥后旋干直接用于下一步。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.29(q,1H),3.13(s,3H),2.71(s,1H),1.66(d,3H).
步骤二：(2R,3S)-1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔-2-醇的合成。
将Pd(CH3CN)2Cl2(5mmol)溶于四氢呋喃中，加入三苯基膦(12.5mmol)，反应10分钟后加入2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(50mmol)和(R)-3-丁炔-2-醇甲磺酸酯(50mmol)，然后缓慢滴加1M的二乙基锌的甲苯溶液(100mmol)，室温下反应1小时后倒入2M的盐酸溶液中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥后旋干得到(2R,3S)-1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔2-醇粗品。直接用于下一步。
步骤三：(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成。
将1H-1,2,4-三氮唑(150mmol)溶于DMSO中，加入氢氧化钠(150mmol)50度反应到溶解，降至室温后再加入得到的(2R,3S)-1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔-2-醇粗品(50mmol)。再70度反应4小时后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.3(s,1H),7.6(s,1H),6.9-7.2(m,3H),5.97(s,1H),4.6(s,2H),3.18-3.30(m,2H),0.93(d,3H).
实施例2：(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成
步骤一：(R)-3-丁炔-2-醇甲磺酸酯的合成。
将(R)-3-丁炔-2-醇(50mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(100mmol)，在-78度下滴加甲磺酰氯(55mmol)，反应完全后，倒入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗两次，无水硫酸钠进行干燥后旋干直接用于下一步。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.29(q,1H),3.13(s,3H),2.71(s,1H),1.66(d,3H).
步骤二：(2R,3S)-1-氯-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔-2-醇的合成。
将Pd(CH3CN)2Cl2(5mmol)溶于四氢呋喃中，加入三苯基膦(12.5mmol)，反应10分钟后加入2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(50mmol)和(R)-3-丁炔-2-醇甲磺酸酯(50mmol)，然后缓慢滴加1M的二乙基锌的甲苯溶液(100mmol)，室温下反应1小时后倒入2M的盐酸溶液中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥后旋干得到(2R,3S)-1-氯-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔2-醇粗品。直接用于下一步。
步骤三：(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇的合成。
将1H-1,2,4-三氮唑(150mmol)溶于DMSO中，加入氢氧化钠(150mmol)50度反应到溶解，降至室温后再加入得到的(2R,3S)-1-氯-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-4-戊炔-2-醇粗品(50mmol)。再70度反应4小时后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析得(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝15.0Hz,2H),7.17(ddd,J＝9.4,6.2,3.1Hz,1H),7.02–6.82(m,2H),4.96(d,J＝14.3Hz,1H),4.88(d,J＝14.2Hz,1H),4.60(d,J＝13.3Hz,1H),3.23(qd,J＝7.0,2.4Hz,1H),2.32(d,J＝2.4Hz,1H),1.05(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例3：化合物7a的合成
将化合物5(1mmol)，化合物对溴三氟甲苯(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7a。
实施例4：化合物7b的合成
将化合物5(1mmol)，化合物对氯碘苯(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7b。
实施例5：化合物7c的合成
将化合物5(1mmol)，化合物4-溴-3-氟三氟甲苯(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7c。
实施例6：化合物7d的合成
将化合物5(1mmol)，化合物2-溴噻吩(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7d。
实施例7：化合物7e的合成
将化合物5(1mmol)，化合物5-溴嘧啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7e。
实施例8：化合物7f的合成
将化合物5(1mmol)，化合物5-溴-2-氰基嘧啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7f。
实施例9：化合物7g的合成
将化合物5(1mmol)，化合物2-氯-5-三氟甲基吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7g。
实施例10：化合物7h的合成
将化合物5(1mmol)，化合物2-氯-4-甲基吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7h。
实施例11：化合物7i的合成
将化合物5(1mmol)，化合物2-氯-4-氟吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7i。
实施例12：化合物7j的合成
将化合物5(1mmol)，化合物2-氯-3-甲基吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7j。
实施例13：化合物7k的合成
将化合物5(1mmol)，化合物2-甲氧基-5-溴吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7k。
实施例14：化合物7l的合成
将化合物5(1mmol)，化合物2-氯-5-甲基吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7l。
实施例15：化合物7m的合成
将化合物5(1mmol)，化合物2-甲基-5-溴吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7m。
实施例16：化合物7n的合成
将化合物5(1mmol)，化合物3-溴-4-甲基吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7n。
实施例17：化合物7o的合成
将化合物5(1mmol)，化合物3-溴-5-甲基吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7o。
实施例18：化合物7p的合成
将化合物5(1mmol)，化合物溴苯(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7p。
实施例19：化合物7q的合成
将化合物5(1mmol)，化合物3-溴吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7q。
实施例20：化合物7r的合成
将化合物5(1mmol)，化合物4-氯-5-氟嘧啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7r。
实施例21：化合物7s的合成
将化合物5(1mmol)，化合物2-氟-5-溴吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7s。
实施例22：化合物7t的合成
将化合物5(1mmol)，化合物5-溴-2-三氟甲基吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7t。
实施例23：化合物7u的合成
将化合物5(1mmol)，化合物5-溴-2-氰基吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7u。
实施例24：化合物7v的合成
将化合物5(1mmol)，化合物5-溴-3-氟吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7v。
实施例25：化合物7w的合成
将化合物5(1mmol)，化合物5-溴-2-氯嘧啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7w。
实施例26：化合物7x的合成
将化合物5(1mmol)，化合物4-氯-6-乙基-5-氟吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7x。
实施例27：化合物7y的合成
将化合物5(1mmol)，化合物2-溴吡啶(1mmol)溶于NMP(10mL)中，加入CuI(20mmol％)，Pd(PPh3)2Cl2(5mmol％)，DIEA(5mmol)。在氮气保护下，60℃反应12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析后得化合物7y。
实施例28：化合物11a的合成
步骤一：将4-氯苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-氯苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-氯苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-氯苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-氯苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11a。
实施例29：化合物11b的合成
步骤一：将4-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-氯苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-氯苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11b。
实施例30：化合物11c的合成
步骤一：将4-甲基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-甲基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-甲基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-甲基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-甲基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11c。
实施例31：化合物11d的合成
步骤一：将4-三氟甲基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-三氟甲基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-三氟甲基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-三氟甲基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-三氟甲基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11d。
实施例32：化合物11e的合成
步骤一：将4-硝基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-硝基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-硝基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-硝基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-硝基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11e。
实施例33：化合物11f的合成
步骤一：将4-甲磺酰基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-甲磺酰基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-甲磺酰基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-甲磺酰基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-甲磺酰基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11f。
实施例34：化合物11g的合成
步骤一：将4-氰基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-氰基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-氰基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-氰基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-氰基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11g。
实施例35：化合物11h的合成
步骤一：将4-二氟甲氧基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-二氟甲氧基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-二氟甲氧基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-二氟甲氧基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-二氟甲氧基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11h。
实施例36：化合物11i的合成
步骤一：将4-三氟甲氧基苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-三氟甲氧基苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-三氟甲氧基苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-三氟甲氧基苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-三氟甲氧基苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11i。
实施例37：化合物11j的合成
步骤一：将2-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2-氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2-氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11j。
实施例38：化合物11k的合成
步骤一：将4-氯-2-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-氯-2-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-氯-2-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-氯-2-氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-氯-2-氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11k。
实施例39：化合物11l的合成
步骤一：将4-氯-3-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-氯-3-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-氯-3-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-氯-3-氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-氯-3-氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11l。
实施例40：化合物11m的合成
步骤一：将2，3-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，3-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，3-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，3-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，3-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11m。
实施例41：化合物11n的合成
步骤一：将2，4-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，4-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，4-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，4-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，4-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11n。
实施例42：化合物11o的合成
步骤一：将2，5-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，5-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，5-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，5-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，5-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11o。
实施例43：化合物11p的合成
步骤一：将2，6-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，6-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，6-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，6-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，6-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11p。
实施例44：化合物11q的合成
步骤一：将3，4-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物3，4-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物3，4-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物3，4-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物3，4-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11q。
实施例45：化合物11r的合成
步骤一：将3，5-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物3，5-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物3，5-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物3，5-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物3，5-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11r。
实施例46：化合物11s的合成
步骤一：将3，4-二氯苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物3，4-二氯苯甲醛肟。
步骤二：将化合物3，4-二氯苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物3，4-二氯苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物3，4-二氯苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11s。
实施例47：化合物11t的合成
步骤一：将2，5，6-三氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，5，6-三氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，5，6-三氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，5，6-三氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，5，6-三氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11t。
实施例48：化合物11u的合成
步骤一：将2，4，6-三氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，4，6-三氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，4，6-三氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，4，6-三氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，4，6-三氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11u。
实施例49：化合物11v的合成
步骤一：将苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物苯甲醛肟。
步骤二：将化合物苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11v。
实施例50：化合物11A的合成
步骤一：将2-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2-氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2-氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11A。
实施例51：化合物11B的合成
步骤一：将4-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11B。
实施例52：化合物11C的合成
步骤一：将2，3-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，3-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，3-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，3-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，3-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11C。
实施例53：化合物11D的合成
步骤一：将2，4-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，4-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，4-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，4-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，4-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11D。
实施例54：化合物11E的合成
步骤一：将2，5-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，5-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，5-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，5-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，5-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11E。
实施例55：化合物11F的合成
步骤一：将2，6-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2，6-二氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物2，6-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物2，6-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物2，6-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11F。
实施例56：化合物11G的合成
步骤一：将4-氯-2-氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物4-氯-2-氟苯甲醛肟。
步骤二：将化合物4-氯-2-氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物4-氯-2-氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物4-氯-2-氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11G。
实施例57：化合物11H的合成
步骤一：将3，4-二氟苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物2。
步骤二：将化合物3，4-二氟苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物3，4-二氟苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物3，4-二氟苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11H。
实施例58：化合物11I的合成
步骤一：将苯甲醛(1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaHCO3(1.1mmol)和NH2OH.HCl(1.1mmoL)的水溶液(10mL)，室温搅拌2h，加水至白色固体析出，过滤，干燥得化合物苯甲醛肟。
步骤二：将化合物苯甲醛肟(1mmol)溶于10mL DMF，加入NCS(1.1mmol)，35℃搅拌3h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干，得化合物苯甲醛肟氯代物。
步骤三：将化合物苯甲醛肟氯代物(1mmoL)和(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-4-戊炔-2-醇(1mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下抽真空，缓慢滴加TEA(1mmoL)，35℃搅拌12h。TCL监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl各洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得化合物11I。
实施例59：本发明化合物的体外抑菌实验
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：Antimicrob AgentsChemother 1995,39(5):1169)。
(1)实验菌株
本实验选用了以下7种常见人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由上海长征医院真菌室(或购自中科院药物所)提供。
白色念珠菌(Candida albicans，标准株SC5314)，
近平滑念珠菌(Candida parapsilosis，ATCC 22019)，
新生隐球菌(Cryptococcus neoformans，标准株32609)，
光滑假丝酵母菌(Candida glabrata，标准株537)，
烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus，标准株07544)，
红色毛癣菌(Trichophyton rubrum，标准株Cmccftla)，
石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum，标准株Cmccfmza)。
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1*104～1*105个/mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成0.8mg/mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成8μg/mL。
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μL作空白对照；3-12号孔各加菌悬液100μL，2号孔加菌悬液200μL和药液2μL，2-11号孔的药物浓度作10级倍比稀释，各孔药物浓度依次为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照选用氟康唑。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果见表2。
表2目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC80，μg/mL)
除表2列出的部分化合物外，未列出的化合物同样具备显著的体外抗真菌活性。上述实验结果表明，本发明化合物体外抑菌活性均显著强于氟康唑，而且本发明化合物还具有毒性低、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (10)
1.一种抗真菌的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的三氮唑醇类化合物的化学结构如式I所示：
式I中，R1和R2代表卤素或氢，R3代表炔或异噁唑环，R5代表氢或甲基，R4基团代表杂环或取代杂环，所述的杂环选自吡啶环、嘧啶环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环，或代表苯环或取代苯环；所述的取代基可位于苯环或杂环的各个位置，可以是单取代或多取代，所述的取代基选自a)、b)、c)或d)：
a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，
b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基或甲磺酰基，
c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，
d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。
2.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基选自甲基、乙基或三氟甲基；所述的1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
3.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的三氮唑醇类化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
4.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的三氮唑醇类化合物为：
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-氯苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-三氟甲基-2-氟苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(噻吩-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氰基嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-氟吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-甲基吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-苯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氟吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-三氟甲基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氰基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟-6-乙基嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-甲基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-三氟甲基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-甲磺酰基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-二氟甲氧基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-三氟甲氧基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氯-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，3-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(3，4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(3，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(3，4-二氯苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，5，6-三氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，4，6-三氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-苯基异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，3-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(2，6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(4-氯-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、
(2R,3R)-3-(3-(3，4-二氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇，或
(2R,3R)-3-(3-苯基异噁唑-5-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇。
5.权利要求1所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐，其特征在于，所述的药理学上允许的盐为无机酸盐或有机酸盐。
6.根据权利要求5所述的药理学上允许的盐，其特征在于，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
7.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1或2所述的三氮唑醇类化合物，或权利要求5或6所述的药理学上允许的盐，并含有常规药用载体。
8.权利要求1所述的三氮唑醇类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
当R3代表炔时，
a)制备化合物3
将化合物2溶于DCM中，加入TEA，-78度下滴加MsCl，生成化合物3；
b)制备化合物4
将Pd(CH3CN)2Cl2溶于无水THF，加入PPh3，室温反应10分钟，加入化合物1和化合物3，冰溶条件下滴加ZnEt2，室温反应1小时，生成化合物4；
c)制备化合物5
将1,2,4-三氮唑溶于DMSO中，加入NaOH反应到溶解，加入化合物4，70度反应4个小时，生成化合物5；
d)制备目标化合物7
将化合物5和6溶于NMP中，加入钯催化剂，CuI，DIEA，60度下反应，生成目标化合物7；
当R3代表异噁唑环时，
e)制备化合物9
将化合物8溶于MeOH中，加入盐酸羟胺，NaHCO3和水，室温下反应2个小时，生成化合物9；
f)制备化合物10
将化合物9溶于DMF中，加入NCS，35度下反应3小时，生成化合物10；
g)制备目标化合物11
将化合物5和10溶于THF中，加入TEA，35度下反应过夜，生成目标化合物11。
9.权利要求1或2所述的三氮唑醇类化合物，或权利要求5或6所述的药理学上允许的盐在制备抗真菌的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的真菌为白色念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌、红色毛癣菌或石膏状小孢子菌。
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