NO852287L - Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolderivater.

Info

Publication number
NO852287L
NO852287L NO852287A NO852287A NO852287L NO 852287 L NO852287 L NO 852287L NO 852287 A NO852287 A NO 852287A NO 852287 A NO852287 A NO 852287A NO 852287 L NO852287 L NO 852287L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
compounds
ether
agriculturally acceptable
Prior art date
Application number
NO852287A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert John Bass
Kevin Cooper
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO852287L publication Critical patent/NO852287L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye bis-triasolderivater som har antisopp aktivitet og er nyttige ved behandlingen av soppinfeksjoner i dyr og mennesker og som jordbruksfungisider.
I henhold til oppfinnelsen frembringes forbindelser med formel I
hvor R er en fenylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra F, Cl, Br, I, CF^, C^-C^alkyl og C-^-C^alkoxy, eller R er en 5-klorid-pyrid-2-ylgruppe; og X er -OH, F, -Cl, eller -Br;
og O-estere og O-etere av forbindelsen hvori X er -OH, og de farmasøytisk og landbruksmessig akseptable salter av nevnte forbindelser og estere og etere.
C^og C^alkyl og alkoxygrupper kan være rettkjedede
eller forgrenede.
Oppfinnelsen frembringer også en farmasøytisk blanding bestående av en forbindelse med formel I eller en O-ester, 0-eter eller farmasøytisk akseptable salter derav sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
Oppfinnelsen frembringer videre en forbindelse med formel I eller en O-ester, 0-eter eller farmasøytisk akseptable salter derav for anvendelse i medikamenter særlig for behandling av soppinfeksjoner i dyr og mennesker.
Oppfinnelsen frembringer videre en antisoppblanding for anvendelse i landbruk ( også innen hagebruk), bestående av en forbindelse med formel I eller en O-ester, O-eter eller et landbruksmessig akseptabelt salt derav sammen med en landbruksmessig akseptabel fortynner eller bærer.
Oppfinnelse frembringer videre en fremgangsmåte en behandling av dyr ( også mennesker), planter eller frø som har
soppinfeks joner, som består av å behandle nevnte dyr, plante eller frø eller voksested for nevnte plante eller frø med en effektiv mengde av forbindelsen med formel I eller O-esteren eller O-eteren derav eller med, når hensiktsmessig, et
farmasøytisk eller landbruksmessig akseptabelt salt derav.
Når R er nevnte eventuelt substituerte fenylgruppe er det fortrinnsvis fenyl substituert med 1 til 3 substituenter, mer foretrukket 1 til 2 substituenter, hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, og CF^, og mer foretrukket fra F og Cl. De foretrukne enkeltgrupper som repre-senteres av R er 4-fluorofenyl, 4-klorofenyl, 4-bromofenyl, 4-iodofenyl, 4-trifluorometyl-fenyl, 2-klorofenyl, 2,4-diklorofenyl, 2,4 difluorofenyl, 2-kloro-fluorofenyl, 2-fluo-ro-4-klorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2,4,6-trifluorofenyl, 4-bromo-2,5-difluorofenyl og 5-kloropyrid-2-yl. De mest foretrukne grupper representeret ved R er 2,4-difluorofenyl, 2,4-diklorofenyl, 4-fluorofenyl og 4-klorofenyl.
X er fortrinnsvis -OH.
Typiske O-estere er ^ 2~ C4 alkanoyl (t.eks. acetyl) og benzoylestere. Fenylringen til benzoylestere kan substitueres med f.eks. 1 eller 2 C]_~C4alkyl eller halogengrupper. Typiske O-etere er c-^~ c^ alkyl, C2~C^alkenyl, fenyl-(C^-C^alkyl) og fenyletere. Også her kan fenylringen substitueres med f.eks. 1 eller 2 C2_~ C4 a^- kyl eller halogengrupper.
Forbindelsene med formel I hvori X er -OH kan fremstilles i henhold til følgende resksjonsskjema:
I en typisk reaksjon oppvarmes epoksidet (II), 1,2,4-triasol og vannfritt kaliumkarbonat sammen til 40-120°C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid til reksjonen er fullført, vanligvis i løpet av 1-16 timer. Produktet (IA) kan deretter isoleres og renses på konvensjonell måte.
Hvis et basesalt av 1,2,4-triasol anvendes er det fortrinnsvis et alkalimetallsalt, f.eks. et natrium eller natrium-salt.
Det finnes flere metoder for fremstilling av mellomprodukt-ene (II). Disse illustreres skjematisk som følger:
I trinnene (b) og (c) kan trimetylsulfoksoniumiodid og vannholdig natriumhydroksid/cetrimid anvendes for å fremstille dimetyloksosulfoniummetylid in situ.
Det er foretrukket å fremstille mellomproduktet (II) ved hjelp av trinnene (a) og (c).
Trinn (a) utføres fortrinnsvis ved å tilsette "18-krone-6-eter" (1,4,7,10,13,16-heksaoksasuklooktadesan) og kaliumhydroksyd (minst to ekvivalenter) til en oppløsning av ketonet (III) i metylenklorid.
Kroneeteren oppløser kaliumhydroksydet i metylenklorid som er et ikkepolart løsningsmiddel. Etter å ha rørt i noen minutter tilsettes 1,2-dibrometan og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i opptil 24 timer. Ketonet (IV) kan deretter isoleres og renses konvensjonelt.
Trinn (a) kan også utføres i fravær av kroneeteren under anvendelse av dimetylsulfoksyd som løsningsmiddel men dette er vanligvis mindre tilfredstillende.
Trinn (c) kan utføres på en konvensjonell måte.Typisk oppvarmes ketonet (IV), trimetylsulfoksoniumiodid, sentrimid og vanndig natriumhydroksyd sammen, fortinnsvis under tilbakeløp i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. 1,1,1-trikloretan til reaksjonen er fullført, som vanligvis er etter 24 timer eller mindre. Oksiranet (II) kan deretter gjenvinnes på en konvensjonell måte.
Trinn (b) er et alternativ til trinn(a) men er en mer komplett fremgangsmåte. Typiske forsøksdetaljer er gitt i fremstilling 1, delene (B) til (D).
Utgangsmateriale med formel (III) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er ana-loge til det som er tidligere kjent i faget (se f.eks. Britisk patent spesifikasjoner 1512918, 1533705, 1533706 og Europeisk patentsøknads publikasjonsnr. 44605, 61051 og 69442). •
Utgangsmaterialene med formel (V) er beskrevet i vår
Europeiske patentsøknad nr.84301670.0 . De kan fremstilles
ved rutinefremgangsmåter typisk som følger:
Oppfinnelsen inneholder også de nye mellomprodukter med formlene (II), (IV), (VI) og (VII).
Forbindelsene med formel (I) hvori X er F, Cl eller Br kan fremstilles ved halogenering av de tilsvarende forbindelser hvori X er -OH. Halogeneringen utføres i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. under anvendelse av SOCI2, SOB^ eller dietylaminosulfur trifluorid
(Et2NSF^), (se Europeisk utlegningsskrift nr.96569).
I en typisk fremgangsmåte som anvender tionylklorid eller bromid omsettes hydroksysubstituerte bis-triasol (II) i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. tørr acetonitril med tionylklorid eller bromid ved en temperatur på fra 0°C til tilbakeløpstemperatur, eventuelt i nærvær av en base, f.eks. imidasol. Det halogensubstituerte produkt kan deretter isoleres og renses på en konvensjonell måte.
Reaksjonen som anvender dietylaminsulfur trifluorid utføres typisk ved en temperatur på fra 0°C til romtemperatur, fortrinnsvis i metylen klorid som løsningsmiddel. Igjen kan produktet isoleres og renses konvensjonelt.
O-esterne og O-eterne kan fremstilles konvensjonelt, typisk ved å omsette et alkalimetallsalt av forbindelse (I) (X=-OH) med den passende klor- eller bromforbindelse f.eks. en alkanoyl eller bensoylklorid, eller alkyl, alkenyl, bensyl eller fenylklorid eller bromid.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter av forbindelsene med formel (I) er de som dannes fra sterke syrer som danner ikketoksiske syreaddisjonsalter, så som hydroklorid, hydrobromid, sulfurid, oksalid og metansulfonidsyrer. Slike salter er også nyttige ved anvendelse i landbruk.
Saltene kan erholdes ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved å blande oppløsninger som inneholder tilnærmet ekvimolaremengder av den frie base ogønskede syre, og det ønskede salt samles hvis uløselig ved filtrering eller ved fordamping av løsningsmiddelet.
Forbindelsene med formel (I) og deres O-estere, O-etere og salter er antisoppmidler, nyttige ved bekempelse av soppinfeksjoner i dyr og mennesker. F.eks. er de nyttige ved behandling av tropiske soppinfeksjoner i menneske forårsaket av blandt andre organismer av arten Candida, Trikofyton, Mikrosporum eller Epiderfyton, eller av mukosalinfeksjoner forårsaket av Candida albicans (f.eks. trøske og vaginalcandidasis). De kan også anvendes ved behandlingen av systemiske soppinfeksjoner forårsaket f.eks. av Candida albicans, Kryptokokkus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.
In vitroevaluering av antistoffaktiviteten til forbindelsene kan utføres ved å bestemme den minimale hemmende konsentrasjon (m.i.c.) som er den konsentrasjon av forsøksforbindels-er i et egnet medium med hvilken vekst av den spesielle mikro-organismen ikke opptrer. I praksis innokuleres en rekke agarplater som hver har forsøksforbindelsen innlemmet ved en spesiell konsentrasjon med en standard kultur av f.eks. Candida albicans og hver plate blir deretter inkubert i 48 timer ved 37°C. Platene undersøkes deretter for nærvær eller fravær av vekst av sopp og den tilsvarende m.i.c. verdi noteres. Andre mikro-organismer som anvendes i slike forsøk kan innebefatte Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp; Microsporum spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
In vivo-evalueringen av forbindelsene kan utføres ved en rekke doseringsnivå ved intraperitonial eller intravenøs injeksjon eller ved oraladminestrering i mus som er inno-kulert med f.eks. en stamme av Candida albicans eller Aspergillus flavus. Aktivitet baseres på overlevelse av en gruppe med behandlet mus etter død av en gruppe med ubehandlet mus. Doseringsnivået ved hvilken forbindelsen frembringer 50 % beskyttelse mot den letale effekt av infeksjonen (PD^q) noteres.
Til mennesker kan antistoff-forbindelsene med formel (I) og deres salter, O-etere og O-estere administreres alene, men vil vanligvis administreres blandet med en farmasøytisk bærer utvalgt med hensyn til den påtenkte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis. F.eks. kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller heller ovuler enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder smaks eller farvestoffer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrering anvendes de best i form av en steril vanndig oppløsning som kan inneholde andre substanser f.eks. til-strekkelig med salter eller glykose for å gjøre opløsningen isoton med blod.
For oral eller parenteral administrering til mennesker vil det daglige doseringsnivået av antisoppmidlene med formel (I) og deres salter, O-etere og O-estere være fra 0,1 til 10 mg/kg (i oppdelte doser) ved oral eller parenteral administrering. Slik vil tabletter eller kapsler med forbindelsene inneholde fra 5 mg til 0,5 g av den aktive forbindelse for administrering enkeltvis eller to eller flere på en gang som egnet. Legen vil i et hvert tilfelle avgjøre den aktuelle dose som vil være mest egnet for den individuelle pasient og denne vil variere med alder, vekt og respons hos nevnte pasient. De ovenfor nevnte doseringer er nevnt eksempelvis for gjennomsnittstilfelle; det kan selvfølgelig foreligge individuelle tilfeller der høyere eller lavere doseringsome-råder er påkrevet og slike er innenfor område av denne oppfinnelse.
Alternativt kan antisoppforbindelsene med formel (I) administreres i form av et suppositorium eller pessar eller de kan påføres topisk i form av en lotion, oppløsning, krem, salve eller pudder. F.eks. kan de innlemmes i en krem som består av en vanndig emulsjon av polyetylenglykoler eller flytende parafin eller de kan innlemmes med en konsentrasjon mellom 1 og 10% i en salve bestående av en hvit voks eller hvit myk parafinbase sammen med slike stabiliseringsmidler og preser-veringsmidler som kan være påkrevet.
Forbindelsene med formel (T) og deres O-etere, O-estere og salter er også aktive mot en rekke plantepatogeniske sopp innebefattende f.eks. ulike rustsopp, meldugg og mugg og forbindelsene er derved nyttige for behandling av planter og frø for å utrydde og forhindre slike sykdommer.
In vitro-evalueringen av aktiviteten til forbindelsene mot plantesopp kan bestemmes ved å måle deres minimale hemmende konsentrasjoner på samme måte som tidligere beskrevet bort-sett fra at platene inkuberes ved 30°C i 48 timer eller lenger før de undersøkes for nærvær eller fravær av vekst.
Mikro-organismer som anvendes ved slike forsøk innebefatter Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingu-lata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea og Rhizoxtonia solani.
For landbruks og hagebruksformål anvendes forbindelsene og deres landbruksmessig akseptable salter fortrinnsvis i form av en blanding formulert som passende for den spesielle bruk og det ønskede formål. Slik kan forbindelsene anvendes i form av forstøvningspulveret, eller granuler, frøtilbreding-er, vanndig oppløsninger, dispersjoner eller emulsjoner, neddykkingsvæsker, sprayer, aerosoler og røyk. Blandinger kan også fremstilles i form av dispersible pulvere, granu-later eller forkomet materiale eller konsentrater til for-tynning før bruk. Slike blandinger kan inneholde slike konvensjonelle bærere, fortynnere eller hjelpestoffer som er kjent og akseptable i landbruk og hagebruk og de fremstilles i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter. Blandingene kan også inneholde andre aktive ingredienser f.eks. forbindelser som har herbisidal eller insektisidal aktivitet eller et annet fungisid. Forbindelsene og blandingene kan anvendes på en rekke måter, f.eks. kan de anvendes direkte på plantens bladverk, stilker, grener, frø eller røtter eller på jorden eller andre vekstmedier, og de kan anvendes ikke bare for å utrydde sykdom men også profelaktisk for å beskytte plantene eller frøene mot angrep.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er gitt i °C. To p.s.i. er ekvivalent til 1,38 x
4
10 paskal.
Eksempel 1
1-( 2, 4- Diklorofenyl)- l-( l-( lH- l, 2, 4- triasol- 1- yl) syklopropyl)- 2-( 1H- 1, 2, 4- triasol- 1- yl) etanol
Til en oppløsning av 2-(2,4diklorofenyl)-2-(1-(1H-1,2,4-triasol-l-yl)syklopropyl)oksiran (0,5 g, 1,7 mMol) i dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt 1,2,4-triasol (0,23 g, 3,4mMol) og vannfritt netriumkarbonat (0,23 g, 1,7 mMol). Oppvarming til 85° ble utført med røring i 2 timer. Løsningsmidlet ble deretter fordampet og erstattet med vann (10 ml). En ekstraksjon med metylenklorid (3 x 10 ml) ble utført og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (3 x 10 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den tørkete oppløsning ble deretter fordampet til en gummi med vekt 0,46 g.
Rensing ble utført ved raskt kolonnekromatografi under svakt trykk (2 p.s.i.) på en Merck "Kieselgel 60" 230-400 mesh silica-pakket kolonne, og eluert med metanol og metylenklorid.
De riktige fraksjoner gav etter samling og fordampning et fast stoff som ble rekrystallisert fra sykloheksan og etylacetat for å gi den rene tittelforbindelse, 0,12 g smp: 146-147° (19,2% utbytte).
Analyse % : -
Beregnet for C^H^Cl^O: C,49.3; H,3.9; N,23.0;
Funnet: C,49.0; H,3.8; N,22.7;
N.M.R. og massespektrale data for produktet var konsistente med den definerte struktur.
Eksemplene 2- 4
De følgende forbindelser ble fremstilt i forbindelse med foregående eksempel fra det tilsvarende oksiran, 1,2,4-triasol og kaliumkarbonat:
Eksempel 5 1- Kloro- l-( 4- fluorofenyl)- 1-( 1-( 1H- 1, 2, 4- triasol- 1- yl) syklopropyl)- 2-( 1H- 1, 2, 4- triasol- l- yl) etan l/ 4hydrat
En oppløsning av imidasol (0,27 g) i tørr acetonitril (5 ml) ble behandlet med tionylklorid (0,17 ml) og deretter l-(4-fluorofenyl)-1-(1-(1H-1,2,4-triasol-l-yl)syklopropyl)-2-(1H-1,2,4-triasol-l-yl)etanol (0,26 g) (produkt fra eksempel 4). Den resulterende blanding ble varmet under tilbakeløp i 2 timer og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den resterende olje ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og en mettet vanndig natriumdikarbonat oppløsning (50 ml) og de to faser ble adskilt. Den organiske fase ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet i vakuum gav en olje som ble renset ved rask kromatografi på silica (50 g, 230-400 mesh), og eluert med 95% etylacetat/5% dietylamin. Finknusing med heksan gav tittelforbindelsen (64 mg, 24%), smeltepunkt 81-4°.
Analyse % :-
Funnet: C,53.36; H4.30;
N,24.90.
Beregnet for C15H14ClFNg.1/4 H20: C,53.36; H4.30;
N,24.90.
N.M.R., i.r. og massespektrale analyser styrker den definerte struktur.
Eksempel 6
Ved en lignende fremgangsmåte fra den til eksempel 5 ble 1-kloro-l-(4-klorofenyl)-1-(1-(1H-1,2,4-triasol-l-yl)syklopropyl)-2-(lH-l,2,4-triasol-l-yl)etan hemihydratfremstilt frationylklorid, imidasol og det tilsvarende etanolderivåt-et . Fordamping av eluatet etter kromatografi gav en gummi som langsomt krystalliserte ved henstand i dietyleter. Rekry-stallisering fra etylacetat og deretter isopropylalkohol gav hvite krystaller av produktet, smp.1001<0>(25% utbytte).
Analyse % :-
Funnet: C,50.24; H,4.19; N,23.45.
Beregnet for C15H14C12N6 • 1>/ 2ii20: C' 50-24' H,4.19;
N, 23. 45.
N.M.R. og massespektrale data for produktet var konsistente med den definerte struktur.
De følgende fremstilling i hvilke alle temperaturer er i
°C, illustrerer fremstilling av visse utgangsmaterialer.
Fremstilling 1
( A) 21 , 4'- Di kloro- 2-( 1H- 1, 2, 4- triasol- l- yl) propiofenon hydroklorid
Alkylering av 2',4'-dikloro-2-(1H-1,2,4-triasol-I-yl)aceto-fenon (8.64 g) med metyliodid (5.27 g) i nærvær av natriumhydrid (som en 50%-ig dispersjon i olje, totalvekt av dis-persjonen 1.78 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ved 0° i 2 timer gav tittelforbindelsen som ble isolert som et hydro-kloridsalt, smp. 125-129°,3.17 g, (utbytte 34.8%).
Analyse % :-
Beregnet for C^H^C^IS^O. HC1: C,43.1; H,3.3; N,13.7 Funnet: C,43.1; H,3.3; N,13.9
N.M.R. og massespektrale data for produktet var konsistente med den definerte struktur.
( B) 21, 41- Dikloro- 2- fenylelenenyl- 2-( 1H- 1, 2, 4- triasol- l- yl) propiofenon
Til en oppløsning av 2',4'-dikloro-2-(1H-1,2,4-triasol-l-yl) propiofenon (3 g, 11 mMol) i tetrehydrofuran (60 ml) avkjølt til 5° ble tilsatt natriumhydrid som en 50%-ig vektdisper-sjon i olje (0.68 g av nevnte dispersjon som inneholdt 14 mMol av natriumhydrid). 30 minutter senere ble fenylselenyl-kloridet tilsatt i fire like porsjoner i løpet av 5 minutter (2.95 g, 15.4mMol). 15 minutter senere ble iseddik tilsatt (1.5 ml) og blandingen ble helt på vann (100 ml). Et over-skudd av fast natriumbikarbonat ble tilsatt for å gjøre opp-løsningen basisk og denne ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, vasket med mettet saltoppløsning (3 x 50 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fordamping gav en uren olje med vekt 5,4 g. Rensing ble utført ved rask kolonnekromatografi under svakt trykk (2 p.s.i.) på en "Merck Kieselgel 60" 230-400 mesh silica-pakket kolonne og eluert med eter og 40-60° petroleter (1:1). De tilsvarende fraksjoner gav etter samling og fordampning et fast stoff som ble rekrystallisert fra sykloheksan for å gi den rene tittelforbindelsen 2.57 g, smp. 84-86° (47% utbytte).
Analyse % :-
Beregnet for ^3C12N3OSe: C,48.0; H,3.1; N,9.9;
Funnet: C,48.0; H,3.2; N,10.2.
N.M.R., i.r. og massespektrale data for produktet var konsistente med den definerte struktur.
( C) 2', 4'- Dikloro- 2-( 1H- 1, 2, 4- triasol- l- yl) prop- 2- enofenon
Til en oppløsning av produktet fra (B) (0.42 g, 1.0 mMol) i metylenklorid (5 ml) ved -75° ble tilsatt metakloroben-zoicsyre (0.32 g, 1.5mMol) i tre like porsjoner i en 12 min-utters periode. To timer senere ble blandingen, ved 70°, satt til en vannfri oppløsning av mettet natriumbikarbonat og natriumsulfid (20 ml) med kraftig røring. Det organiske sjikt ble utskilt, vasket med mettet natriumbikarbonet (3 x 5 ml) og vann (3 x 5 ml), og tørket med vannfritt natrium-sulfat. Fordampning gav tittelforbindelsen som en olje, 0,20g, (74% utbytte). Forbindelsen ble brukt direkte i neste steg.
( D) 1-( 1H- 1, 2, 4- triasol- l- yl) syklopropyl 2, 4- diklorofenyl keton
2',4<1->Dikloro-2-(1H-1,2,4-triasol-l-yl)prop-2-enofenon (0.27 g, 1.0 mMol) ble tilsatt dråpevis under tilbakeløp i 1,1,1-trikloroetan (2 ml) til en blanding av trimetylsulfoksunium-iodid (0.33 g, 1.5 mMol), sentrimid (0.03 g), 1,1,1-trikloroetan (5 ml) og vannholdig 2N natriumhydroxyd (3 ml) med kraftig røring i 2 minutter. Etter tilbakeløp for enda 15 minutter ble den organiske fasen, etter avkjøling, skilt ut. Fordampningen gav en gummi med vekt 0.11 g.
Rensing ble utført ved rask kolonnekromatografi på en "Merck Kieselgel 60" 230-400 mesh silica, eluert med eter.
De tilsvarende fraksjoner gav etter samling og fordampning den rene tittelforbindelsen som en gummi, 0.051 g, (18% utbytte).
N.M.R. og massespektrale data for produktet var konsistente med den definerte struktur.
N. M. R. (CDC13).^ =1.85 (m,2H), 2.1 (m,2H), 7.1-7.25
(m,3H),7.8 (s,lH),8.15 (s,lH).
Analyse % :-
Beregnet for C12H9C12N30 C,51.1; H.3.2; N,14.9;
Funnet: C,50.8; H,3.0; N,15.0.
( E) 2-( 2, 4- diklorofenyl)- 2-( 1-( 1H- 1, 2, 4- triasol- l- yl) syklopropyl) oksiran
1-(1H-1,2,4-Triasol-l-yl)syklopropyl 2,4-diklorofenyl keton (0.5 g, 1.8 mMol) ble tilsatt til trimetylsulfoksoniumiodid (0.57 g, 2.6 mMol), sentrimid (0.02 g), 1,1,1-trikloroetan (10 ml) og vannholdig natriumhydroksydoppløsning (5 ml av 20%).Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 timer.
Den organiske fasen ble så skilt ut og den vannholdige fasen ble ekstrehert med metylenklorid (3 x 10 ml).Det organiske ekstraktet ble samlet med den organiske fasen og vasket med mettet saltoppløsning (3 x 10 ml) fulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat. Fordampningen gav tittelforbindelsen som en olje, 0.28 g, (52.5% utbytte).
N.M.R. og massespektrale data for produktet var konsistente med den definerte struktur.
masse spek. M-l=294; M-29 = 265; M-30-35 = 230; for C13H11C12N3° M"35 = 259"
Fremstilling 2 (Alternativ til fremstilling 1 del (A) til
(D) )
1-( 1H1, 2, 4- triasol- l- yl) syklopropyl 2, 4diklorofenyl keton
Kaliumhydroksyd (4.88 g, 88 mMol) ble tilsatt til en opp-løsning av 2-(1H-1,2,4-triasol-l-yl)-2',4'-dikloroaceto-fenon (se Britisk patentsøknads publikasjon nr. 2078719A)
(10.24 g, 40 mMol) i dimetylsulfoksyd (100 ml). 30 minutter senere ble 1,2-dibromometan tilsatt i en porsjon (8.28 g, 44 mMol) ved røring.
Røringen varte i 20 timer.
Blandingen ble så helt på vann (175 ml) og trukket ut med metylenklorid (3 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble samlet og vasket med vann (3 x 50 ml).
Oppløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og evaporert til en gummi, vekt 11,92 g. Rensingen ble utført ved rask kolonnekromatografi under svakt trykk (2 p.s.i.)på en Merck "Kieselgel 60" 230-400 mesh silika-pakket kolonne, eluert med eter.
De tilsvarende fraksjoner etter samling og fordampning gav en gummi som størknet ved henstand for å gi den rene tittelforbindelsen, 2.51 g, smp. 55-56° (22.2% utbytte).
N.M.R. og massespektrale data for produktet var konsistente med den definerte struktur. Forbindelsen ble styrket spek-troskopisk for å bli identisk til produktet fra fremstilling
KD) .
Fremstilling 3
1-( 1H- 1, 2, 4- triasol- l- yl) syklopropyl 4- fluorofenyl keton
Til en oppløsning av 2-(1H-1,2,4-triasol-l-yl)-4'-fluoroace-tofenon (10.24 g, 50 mMol) i metylenklorid (70 ml) ble det tilsatt 18-krone-6 eter (1 g) (varemerke for 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklooktadekan) og kaliumhydroksyd (6.1 g, 109 mMol)ved røring. 10 minutter senere ble 1,2-dibromoetan tilsatt (10.3 g, 55 mMol) i en porsjon. Røringen varte i 18 timer. Blandingen ble helt på mettet saltoppløsning (100 ml) og den organiske fasen ble skilt ut, vasket med vann (3 x 30 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fordampningen gav en olje, vekt 13.7 g. Rensingen ble utført ved rask kolonnekromatografi under svakt trykk (2 p.s.i.) på en Merck "Kieselgel 60" 230-400 mesh silika-pakket kolonne eluert med eter. De tilsvarende fraksjoner etter samling og fordampning gav et fast stoff, den rene tittelforbindelsen, 2.9 g, smp.
73-75° (25% utbytte).
Analyse % :-
Beregnet for C12H10<F>N3O:C,62.3; H,4.5; N.18.3;
Funnet: C,62.3; H,4.4; N,18.2.
N.M.R. og massespektrale data for produktet var konsistente med den definerte struktur.
2-(1H-1,2,4-triasol-l-yl)-4'-fluoroacetofenon ble fremstilt ved prosedyren analog med den som er beskrevet i GB 2078719A
Fremstilling 4 og 5
Det følgende ketonet ble fremstilt til den samme metoden som den foregående fremstilling fra de tilsvarende startmateria-
lene.
Fremtillingen av startmaterialet 2-(1H-1,2,4-triasol-l-yl)-2', 4<1->difluoroacetofenon er beskrevet i Europeisk utlegningsskrift nr. 69442.
2-(1H-1,2,4-triasol-l-yl)4'-kloroacetofenon ble fremstilt på samme måte.
Fremstilling 6
De følgende epoksyder ble fremstilt ved metoden i fremstilling 1(E) ved å bruke det tilsvarende keton, trimetylsulfoksoniumiodid, setrimid og vannholdig natriumhydroksyd:-
R = 4-fluorofenyl; 2,4-difluorofenyl og 4-klorofenyl.
Epoksydene blekarakterisertsom n.m.r. og i.r. spektral data.
Aktive data
Forbindelsen av formel (I) har følgende PD^g verdier (mg/kg., oral) i mus etter 48 timer når målet for metoden er beskrevet foran:

Claims (9)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (i)
hvor Rer en fenylgruppe som eventuelt er substituert av 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen F, CL, I, CF3, C1-C4 alkyl og C^- C^ alkoksy, eller R er en 5-kloropyrid-2-yl gruppe; og X er OH, F, Cl, eller Br; eller en O-ester eller en O-eter derav eller et farmasøytisk eller landbruksmessigakseptabelt salt derav, karakterisert ved å omsette en oksiran med formel (II)
hvor R er som definert ovenfor,med 1,2,4-triasol eller et basesalt derav,og derved å fremstille en forbindelse med formel (I) hvori X er OH, hvorved nevnte prosess påfølges eventuelt av et eller flere av de følgende trinn: (a) Halogenering av en forbindelse med formel (I) hvori X er OH for å frembringe en forbindelse med formel (I) hvori X er F, Cl eller Br; (b) Omdanne en forbindelse med formel (I) hvori X er OH til en O-ester eller O-eter; og (c) Omdanne en forbindelse med formel (I) til et farmasøy-tisk eller jordbruksmessig akseptabelt salt ved omsetning med en egnet syre.
2. En fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at oksiranet (II) omsettes med 1,2,4-triasol i nærvær av en base.
3. En fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at basen er kaliumkarbonat.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 karakterisert ved at basesaltet til 1,2,4-triasol er et alkalimetallsalt.
5. Fremgangsmåte i henhold til et av de foregående krav, karakterisert ved at halogeneringen utfø r-es under anvendelse av dietylaminosulfur trifluorid, tionylklorid eller tionylbromid.
6. En fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at halogeneringen utføres under anvendelse av tionylklorid i nærvær av imidasol.
7. En fremgangsmåte i henhold til et av de foregående krav, karakterisert ved at R er en fenylgruppe substituert med 1 til 3 substituenter som hver uavhengig er utvalgt fra gruppen F, Cl, Br, I og CF^ .
8. En fremgangsmåte i henhold til krav 7, karakterisert ved at R er 2,4-difluorofenyl, 2,4-diklorofenyl. 4-klorofenyl eller 4-fluorofenyl.
9. En fungisidal blanding for bruk i landbruk bestående av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, eller en O-ester eller en O-eter eller et jordbruksmessig akseptabelt salt derav, og en jordbruksmessig akseptebel fortynner eller bærer.
NO852287A 1984-06-07 1985-06-06 Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolderivater. NO852287L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848414519A GB8414519D0 (en) 1984-06-07 1984-06-07 Triazole antifungal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO852287L true NO852287L (no) 1985-12-09

Family

ID=10562061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852287A NO852287L (no) 1984-06-07 1985-06-06 Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolderivater.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4618616A (no)
EP (1) EP0164246B1 (no)
JP (1) JPS611672A (no)
KR (1) KR870001829B1 (no)
CN (1) CN85104471B (no)
AT (1) ATE36328T1 (no)
AU (1) AU554476B2 (no)
CA (1) CA1287059C (no)
DD (1) DD235641A5 (no)
DE (1) DE3564266D1 (no)
DK (1) DK170301B1 (no)
ES (1) ES8604170A1 (no)
FI (1) FI86176C (no)
GB (1) GB8414519D0 (no)
GR (1) GR851382B (no)
HU (1) HU195647B (no)
IE (1) IE57804B1 (no)
IL (1) IL75410A (no)
NO (1) NO852287L (no)
NZ (1) NZ212317A (no)
PH (1) PH22870A (no)
PL (1) PL144920B1 (no)
PT (1) PT80598B (no)
YU (1) YU94985A (no)
ZA (1) ZA854250B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0180850A3 (de) * 1984-11-02 1987-05-27 Bayer Ag Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
DE3440114A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3608792A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-24 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3608727A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-17 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimykotika oder als zwischenprodukte
DE3837463A1 (de) * 1988-11-04 1990-05-10 Bayer Ag Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3921162A1 (de) * 1989-06-28 1991-01-10 Bayer Ag Verwendung von substituierten bis-azolyl-derivaten zur bekaempfung von pilzen im pflanzenschutz
US5247094A (en) * 1990-01-24 1993-09-21 Bayer Aktiengesellschaft 1-(3- or 5-halo-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl phenyl ketone intermediates
US5039676A (en) * 1990-05-11 1991-08-13 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
US5488035A (en) * 1991-12-06 1996-01-30 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Peptide with inhibitory activity towards plant pathogenic fungi
JPH06340636A (ja) * 1993-05-31 1994-12-13 Ss Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤
TW201441215A (zh) * 2013-02-04 2014-11-01 Syngenta Participations Ag 新穎殺微生物劑

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051565A1 (de) * 1980-11-03 1982-05-12 Ciba-Geigy Ag 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-3(5)-cyclopropyl-1,2,4-triazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung
DE3337937A1 (de) * 1982-10-28 1984-05-03 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue azolderivate
GB8302500D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3305834A1 (de) * 1983-02-19 1984-08-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizides mittel zum schutz technischer mineralien
EP0180850A3 (de) * 1984-11-02 1987-05-27 Bayer Ag Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate
DE3440114A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU4334885A (en) 1985-12-12
DK253685D0 (da) 1985-06-06
DE3564266D1 (en) 1988-09-15
PT80598B (en) 1987-04-23
PH22870A (en) 1989-01-19
ZA854250B (en) 1987-01-28
US4618616A (en) 1986-10-21
HUT38326A (en) 1986-05-28
KR870001829B1 (ko) 1987-10-15
PT80598A (en) 1985-07-01
ES543998A0 (es) 1986-01-16
IE57804B1 (en) 1993-04-07
CN85104471A (zh) 1986-12-10
IE851416L (en) 1985-12-07
JPS611672A (ja) 1986-01-07
DD235641A5 (de) 1986-05-14
PL253666A1 (en) 1986-06-17
JPH0521108B2 (no) 1993-03-23
GB8414519D0 (en) 1984-07-11
PL144920B1 (en) 1988-07-30
CN85104471B (zh) 1987-10-21
DK253685A (da) 1985-12-08
DK170301B1 (da) 1995-07-31
EP0164246B1 (en) 1988-08-10
ES8604170A1 (es) 1986-01-16
KR860000288A (ko) 1986-01-27
IL75410A (en) 1989-02-28
AU554476B2 (en) 1986-08-21
EP0164246A2 (en) 1985-12-11
FI852223L (fi) 1985-12-08
FI86176C (fi) 1992-07-27
YU94985A (en) 1987-10-31
HU195647B (en) 1988-06-28
NZ212317A (en) 1988-04-29
EP0164246A3 (en) 1987-01-28
CA1287059C (en) 1991-07-30
GR851382B (no) 1985-11-25
ATE36328T1 (de) 1988-08-15
FI86176B (fi) 1992-04-15
FI852223A0 (fi) 1985-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4616027A (en) Antifungal 1-aryl-1-fluoroalkyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanols
NO832083L (no) Triazol-antisoppmidler
NO852287L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolderivater.
US4960782A (en) Triazole antifungal agents
NO841017L (no) Fungicide triazolderivater
US4767777A (en) Triazole antifungal agents
CA1270836A (en) Triazole antifungal agents
NO840336L (no) Fungicide triazolderivater.
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
US4518604A (en) Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides
EP0110570A2 (en) Triazole antifungal agents
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
US4584307A (en) Antifungal 2-aryl-2-hydroxy perfluoro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) alkanones and alkanols
CS246089B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek
EP0153803A2 (en) Triazole antifungal agents
CS246097B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek