HU195647B - Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents - Google Patents

Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents Download PDF

Info

Publication number
HU195647B
HU195647B HU852247A HU224785A HU195647B HU 195647 B HU195647 B HU 195647B HU 852247 A HU852247 A HU 852247A HU 224785 A HU224785 A HU 224785A HU 195647 B HU195647 B HU 195647B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
triazole
compound
triazol
compounds
Prior art date
Application number
HU852247A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38326A (en
Inventor
R J Bass
K Cooper
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT38326A publication Critical patent/HUT38326A/hu
Publication of HU195647B publication Critical patent/HU195647B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános kcpletű
- ahol
R jelentése 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, melyen belül a szubsztituensek egymástól függetlenül fluor-, klór-, bróm- vagyjódatomok lehetnek,
X jelentése hidroxiesoport, fluor-, klór-, vagy brómatom vegyületek előállítására.
Az említett hatóanyagokat tartalmazó készítményeket emberek és állatok gombás fertőzöttségének kezelésére alkalmazzuk.
Az (I) általános kcpletű vcgyiilctet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett gyógyászati szempontból alkalmazható hígítóvagy hordozóanyagokat tartalmaznak.
R jelentése előnyösen 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-fcnil-, 4-jód-fcnil-, 2-klór-fcnil-, 2,4-diklórfenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-klór-4fluor-feni!-, 2-fluor-4-klór-fenil- vagy 2.5-difluorfenil-csoport. A legelőnyösebb R csoportok a 2,4-difluor-fenil, 2,4-diklór-fenil, 4-fluor-fenil és 4-klórfenilcsoport.
X jelentése előnyösen —OH csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél X jelentése hidroxilcsoport az. I. ábra rcakciófolyaniata szerint állíthatjuk elő.
A szokásos reakcióban a. (II) általános képletű 1,2,4-triazolt és . a vízmentes kálium-karbonátot 40—120 ’C hőmérsékleten melegítjük megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, amíg a reakció teljes nem lesz, vagyis általában 1-16 órán keresztül. Az (IA) általános képletű terméket ismert módon nyerhetjük ki és tisztíthatjuk.
Amennyiben az 1,2,4-triazol bázikus sóját használjuk, legelőnyösebbek az alkálifémsók, például a nátrium- vagy káliumsó.
A (II) általános képletű köztitermék előállítására több eljárás lehetséges, ezeket vázlatosan a 2. ábra reakciófolyamatain szemléltetjük.
A (b) és (c) lépésnél a dimetil-oxo-szulfónium-metilidet in situ képezzük trimetil-szulfoxónium-jodid és vizes nátrium-hidroxid/cetrimid reagáltatásával.
A (II) köztiterméket előnyösen az (a) és (c) reakciólépésen keresztül kapjuk meg.
Az (a) reakciólépést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (III) általános képletű keton metilén-klorídban készült oldatához 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekánt és legalább két egyenértéksúlynyi mennyiségű kálium-hidroxidot adunk.
Az 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán a nempoláris metilén-kloridban oldatba viszi a káliumhidroxidot. Néhány perces kevertetés után 1,2-dibróm-metánt adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán keresztül. A (IV) általános képletű ketont ismert módon nyerjük ki és tisztítjuk.
Az (a) reakciót az 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán nélkül is végrehajthatjuk, oldószerként dimetil-szulfoxidot használva, de az általában kevésbé kielágítő.
A (c) reakciót a szokásos módon végezzük. Általában a (IV) általános képletű ketont, trimetil-szulfoxónium-jodidot, cetrimidet és vizes nátrium-hidroxidot valamilyen alkalmas oldószerben, például 1,1,1-triklór-etánban együtt melegítjük, előnyösen visszafo2 lyató hűtő alatt, amíg a reakció nem teljes, vagyis általában 24 vagy ennél kevesebb órán keresztül. A (II) általános képletű oxiránt a szokásos módon nyerhetjük ki.
A (b) reakció az (a) reakció alternatív módja, de sokkal bonyolultabb. A kísérleti körülményeket a 6. példa B-D pontjában adjuk meg.
A (111) általános képletű kiindulási anyag vagy ismert vegyület vagy a korábbról már ismert eljárások szerint (például 1 512 918., 1 533 705., 1 533 706. számú brit szabadalmi leírások és a 44 605., 61 051. és 69 442. számú európai szabadalmak szerint) előállítható.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagot a 84 301 6670.0 számú európai szabadalmunkban irtuk le. Ismert eljárás szerint állítható elő, rendszerint a 3. ábra reakciófolyamata szerint.
A találmány az új (II), (IV), (VI) és (VII) általános kcpletű köztitermékek előállítását is magába foglalja.
Az (I) általános kcpletű vegyületeket, ahol X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom liatogénezéssel állíthatjuk elö a megfelelő vegyületekből, ahol X jelentése hidroxilcsoport..
A halogénezést a szokásos módon, például SOCI2, SOBr2 vagy dietilamino-kén-trifluorid (Et2NSF3) fel-, használásával, végezzük (lásd a 96 569. számú curó-Γ pai szabadalmat).
A tionil-kloridot vagy -bromidot alkalmazó eljárásnál az (A) általános képletű, hidroxílcsoportot tartalmazó bisz-triazolt alkalmas szerves oldószerben, például száraz acetonitrilben reagáltatjuk a tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal, 0 ’C és refluxálódá'si hőmérséklet közti tartományban, adott esetben bázis, például imidazol, jelenlétében. A halogénezett terméket ismert módon nyerjük ki és tisztítjuk.
A dietilamino-kén-trifuoridot alkalmazó reakciót általában 0 ’C és szobahőmérséklet közt végezzük, előnyösen metilén-kloridban. A terméket ugyancsak ismert módon nyerjük ki és tisztítjuk.
Az. (1) általános képletű vegyületek gombacllenes hatóanyagok, melyek emberek és állatok gombás fertőzéseinek kezelésére alkalmasak. Használhatjuk például emberek helyileg körülhatárolt gombás fertőzéseinek — mint amilyeneket többek közt a Candida, Trichophyton, Microsporum vagy Epidcrmophyton fajtái okoznak - vagy a Candida albicans okozta nyálkahártya-fertőzések (például szájpenész vagy a hüvely Candida fertőzése) kezelésére. Ugyancsak alkalmazhatjuk például a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma vagy Blastomyces által okozott, az egész szervezetre kiterjedő fertőzések kezelésére is.
Az egyes vegyületek gombaellenes aktivitásának in vitro megállapítására a minimális gátlást koncentrációt (m.i.c.) használhatjuk, vagyis meghatározzuk a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, melynél alkalmas táptalajon a mikroorganizmus már nem növekszik. A gyakorlatban ez úgy történik, hogy a vizsgálandó vegyületet különböző koncentrációban tartalmazó agar lemezeket például a Candida albicans minősített tenyészetével beoltjuk, és 48 órán keresztül 37 ’C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután megvizsgáljuk a lemezeket, hogy a gomba kinőtt-e rajtuk vagy sem, és megállapítjuk a minimális gátlási konccntrá-23
195 647 ciót. Ilyen vizsgálatoknál használhatunk Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Frichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton floccosum, Caccidiodies immitis és Torulopis glabrata mikroorganizmusokat is.
A vegyületek in vivő vizsgálatánál például Candida albicans vagy Aspergillus flavus törzsekkel fertőzött egerekbe intraperitoneálisan, intravénásán vagy orálisan különböző mennyiségű dózist juttatunk be. A nem-kezeit egerek csoportjának elpusztulása után megállapítjuk a kezelt állatoknál a túlélés arányát. Meghatározzuk azt a dózisszintet, melynél az illető vegyület 50 %-os védelmet biztosított a különben letális hatású fertőzéssel szemben (PDS0).
Humán alkalmazásnál az (I) általános képletű végyületeket önmagukban is bevihetjük, de a bevitel általánosabb módja, hogy gyógyászati szempontból alkalmazható kiscrőanyagokkal keverjük össze a hatóanyagokat, mely kisérőanyagokat a bevitel módja és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szempontjai szerint választjuk meg. így például a bevitel történhet szájon keresztül, tabletta alakjában, ami keményítőt vagy laktózt is tartalmaz; kapszulában vagy ovutában, amiknek tölteléke vagy maga a hatóanyag vagy kisérőanyagokkal készült keveréke; vagy ízesítő és színezőanyagokat tartalmazó elixír vagy szuszpenzió alakjában. Befecskendezhető parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális bevitelhez a legalkalmasabb steril vizes oldatot használni, ami más anyagokat is tartalmazhat, például az izotóniát biztosító sókat vagy glükózt.
Humán kezelésnél, akár orális, akár parenterális bevitelnél az (I) általános képletű vegyületnek napi dózisa 0,1 - 10 mg/kg (osztott adagban). A tabletták vagy kapszulák tehát 5 mg - 0,5 g hatóanyagot tartalmaznak, a kívánalmaknak megfelelően egy alkalommal egy, kettő vagy több bevételéhez. Az orvos minden esetben meghatározza a tényleges egyedi dózist, a beteg korának, súlyának és a gyógyszerrel való reagálásának.megfelelően; lehet természetesen, hogy egyedi esetekben magasabb vagy alacsonyabb dózisokat ir elő, ez a találmány oltalmi körét nem korlátozza.
Ezen túlmenően az (I) általános képletű gombacllcnes vegyületeket bejuttathatjuk végbélkúp vagy peszszárium alakjában, vagy alkalmazhatjuk felületileg is borogató víz, oldat, krém, kenőcs vagy hintőpor formájában. így például tartalmazhatja polietilén-glikol vagy folyékony paraffin vizes emulziójából álló krém;
vagy I -10 % hatóanyagot tartalmazó, fehér viaszból vagy fehér, lágy paraffinbój készült kenőcs, amihez emellett még stabilizáló- és tartósítóanyagokat is adhatunk.
Az elmondottakat az alábbi példákon illusztráljuk. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1Q I. példa
Az 1 - (2,4 - diklór - fenil) - I - |l - (1H - 1,2,4 triazot - I - il) - ciklopropil] - 2 - (1H - 1,2,4 - triazol -1 - il) - etanol előállításánál 0,5 g (1,7 mmól) 2 - (2,4 15 - diklór - fenil) - 2 - (1 - (1H - 1,2,4 - triazol - I - il)
- ciklopropil] - oxirán 5 ml dimetil-formamidban készült oldatához 0,23 g (3,4 mmól) 1,2,4-triazolt cs 0.23 g (1,7 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adunk (4. ábra). Két órán keresztül kevertetjük 85 ’C hőmérsék20 létén. Az oldószert elpárolva 10 ml vízzel helyettesítjük. 3x10 ml metilén-kloriddal extrahálunk, az egyesített szerves extraktumot 3 x 10 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bcpárolva 0,46 g mézgás maradékot kapunk.
2g A tisztítást gyors-oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük 1.38 x I04 Pa enyhe nyomáson. Adszorbcnsként Merck „Kieseigel 60” 230 - 400 mesh számú szilikagélt használunk, metanollal és metilén-kloriddal eluálva.
3Q A megfelelő frakciókat egyesítve cs bcpárolva szilárd termekhez jutunk, amit ciklohcxán/ctil-acctát elegyéből átkristályosítva 0,12 g tiszta, kívánt vegyületet nyerünk (19,2 % kinyerés).
Op.; 146-147’C.
Analízis a C,jH,4CI2NeO képlet alapján: számított: C: 49,3, H: 3.9, N:23,0%, mért: C: 49,0, H; 3,8 N:22,7%.
¢0 Az NM R és tömegspektrum-adatok a felírt szerkezettel összhangban vannak.
—4. példa ,
Az I. táblázatban felsorolt (1A) általános kepletu vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, a megfelelő oxiránból, 1,2,4-triazolból és káliumkarbonátból kiindulva.
/. táblázat
Példa száma' R Op· (’C) kinyerés, % Elemanalizis, %
2 2,4-difluor-fenilcsoport 57 % 154-156’ számított: képlet; C,5Ht4F2NeO: C; 54,2, H: 4,2, N: 25,3 %; mért: C: 53,9, H:4,3, N:25.1%.
195 647
1. táblázat
Példa R Op. (’C) Elemanalizis, %
száma · kinyerés, %
3 4-klór-fcnilcsoport 209-211’ képlet: C|SH,jCINeO: 11:4,6, N :25,4 %;
25,3 % számit olt: C: 54,5,
mert: C: 54,5, H: 4,5, N: 25,1 %.
4 4-fiuor-fenilcsoport 169-172’ képlet: CjjHuFNeO: . számítolt: C: 57,4, H:4,8, N:26,7%:
mért: C: 57,7, H: 4.8, N :26,8%.
5. példa 20
Λζ I - klór - I - (4 - fluor - fenil) - I - ] I - (IΗ - I.2,4
- triazol - 1 - il) - ciklopropil] - 2 - (1Η - 1,2,4 - Iriazol
- I - il) - etán - hidrát (1/4) előállításához 0,27 g imidazolt oldunk 5 ml száraz acetonitrilben és 0,17 ml 25 tionil-kloridot, majd 0,26 g 1 - (4 - fluor - fenil) - I (I - )1H - 1,2,4 - Iriazol - I - il) - ciklopropil] - 2 - (IH
- 1,2,4 - triazol - 1 - il) - etanolt (4. példa terméke) adunk hozzá. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 órán keresztül (S. ábra), és az oldó- 30 szert csökkentett nyomáson elpároljuk. A kapott olajos maradékot 50 ml etil-acetát és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk és a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, MgS04 felett szárítjuk. Az oldó- 35 szert csökkentett nyomáson bepárolva olajos maradékot kapunk, amit gyors-kromatográfiás módszerrel 50 g szilikagélen (230-400 mesh) tisztitünk, eluensként etil-acetát/dietil-amin, 95 :5 elegyét használva.
A terméket hexánban eldörzsölve 64 mg kívánt ve- 40 gyületet kapunk. (24 % kinyerés).
Op.:81-84’C.
Analízis a C15HI4C1FN6.1/4H2O képlet alapján: számított C: 53,27, H: 4,32, N: 24,99%; 45 mért: C: 53,36, H: 4,30, N: 24,90%.
Az NMR, IR cs tömegspektrum a felírt szerkezettel összhangban van.
6. példa
Az 1 -klór-1 - (4 - klór - fenil) - I - (I - (IH -1,2,4
- triazol -1 - il) - ciklopropil] - 2 - (1H -1,2,4 - triazol 55
- 1 - il) - etán - hemihidrátot az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő tionil-kloridból, imidazolból és a megfelelő etanol-származékból kiindulva. A kromatografálás után az eluátumot bepárolva, mézgás maradékot nyerünk, ami dietiléterben való állás közben θθ lassan kristályosodik.
Etil-acctát/izopropilalkohol clcgycböl átkristályosítva, fehér kristályos terméket kapunk (25 %-os kinyerés).
Op.: 100-101 ’C. 65
Analízis a C,SH14C16.I/2H2O képlet alapján: számított: C: 50,24, H.4.19, N: 23,45%:
mért: C: 50,25, H :4,46, N:23,62%.
Az NMR, IR és tömegspektrumok adatai a Felírt képlettel összhangban vannak.
Az alábbiakban a kiindulási anyagok előállítására adunk meg példákat:
6. példa
A) a 2',4' - diklór -2-(1- 1,2,4 - triazol - 1 - il) propiofenon-hidroklorid előállításához 8,64 g 2',4' diklór - 2 - (IH - 1,2,4 - triazol - 1 - il) - acetofenont 5,27 g metil -jodiddal alkilczünk 150 ml tetrahidrofuránban, nátrium-hidrid jelenlétében 0 ’C hőmérsékleten 2 órán keresztül (6. ábra). A nátrium-hidridet 50 %-os olajos diszperzió formájában használjuk,
1,78 g diszperziót adva a reakciókeverékhez. 3,17 g kívánt vegyüietet nyerünk hidrokloridsóként (34,8 %os kinyerés).
Op.: 125-129’C.
Analízis a C,,H9CI2N3O.HC1 képlet alapján: számított: C: 43,1, H:3,3, N:I3,7%;
mért: C: 43,1, H: 3,3, N:13,9%.
Az NMR cs tömegspektrum-adatok összhangban vannak a felírt képlettel.
B) A 2',4' - diklór - 2 - (fenil - szeleiül) - 2 - (!H 1,2,4 - triazol - 1 - il) - propiofenon előállításához 3 g (11 mól) 2',4' - diklór - 2 - (IH - 1,2,4 - triazol -I il) - propiofenon 60 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 5 ’C hőmérsékletre hütjük, és 0,68 g 50 súlyszázalékos, olajos nátrium-hidriddiszperziót (14 mmól NaH-t tartalmaz) adunk hozzá. Harminc perc elteltével 2,95 g (15,4 mmól) fenü-szdenil-kloridot adunk a reakciókeverékhez négy egyenlő adagban elosztva, öt perc alatt (7. ábra). 15 perced később 1,5 ml jégecetet adunk a reakciókeverékhez és 100 ml vízhez öntjük. Az oldatot feleslegben adott szilárd nátrium-hidrogcn-karbonáttíil meglúgosítjuk, majd 3 x 50 ml etil-acetáttal exlraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 * 50 ml telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az ol-47
195 647 j ·,<<
í:
• datot bcpároiva, 5,4 g olajat kapunk.' Á tisztítást gyors-oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük 1,38 · 10* Pa enyhe nyomáson, adszorbensként Merck ^Kiesel 60” (230 — 400 mesh) szilikagélt; eluensként éter/40-60* petroléter, 1:1 elegyét használva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és a kapott szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosftjuk 2,57 g tiszta, kívánt vegyületet nyerve. (47 %-os kinyerés).
Op.: 84 - 86’C.
Analízis a Ci7H13CljN3OSe képlet alapján: számított: C: 48,09, H:3,l, N: 9,9%;
mért: C: 48,0, H:3,2, N:l0,2%.
Az NMR, IR és tömegspektrum-adatai a felirt szerkezettel összhangban vannak.
C) Az 1 - (2',4' - diklór - fenil) - 2 - (IH - 1,2,4, triazol - 1 - il) - prop - 2 - én - 1 - on előállításához 0,42 g (1,0 mmól), a B) reakcióban előállított 2',4' diklór - 2 - (fenil - szclenil) - 2 - (IH - 1,2,4 - triazol -1 - il) - propiorcnont 5 ml metiten-k lórid bán oldunk és -72 ’C hőmérsékleten 20 perc alatt 0,32 g (1,5 mmól) metaklór-perbenzoesavat adunk három egyenlő adagban hozzá (8. ábra). - 70 ’C hőmérsékleten tartjuk két órán keresztül az oldatot, majd erélyes keverés mellett telített nátrium-hidrogen-karbonát és nátrium-szulfit oldatának 20 ml-éhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 3 x 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 3 x 5 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva 0,20 g kívánt terméket nyerünk olajos anyag formájában (74 %-os kinyerés), amit közvetlenül használunk fel a következő reakciólépésnél.
D) Az[l - (IH - 1,2,4 - triazol - 1 - il) - ciklopropil] - (2,4 - diklór - fenil) - keton előállításánál 0,27 g (1,0 mmól) 1 - (2',4' - diklór - fenil) - 2 - (1Η -1,2,4 - triazol -1 - il) - prop - 2 - én -1 - on 2 ml 1,1,1 -triklór-etánban készült oldatát cseppenként adjuk 0.33 g (1,5 mmól) trimctit-szulfoxónium-jodid, 0,03 g cctrimid. 5 ml Ι,Ι,Ι-triklórmetán és 3 ml 2n vizes nátrium-hidroxidoldat erélyesen kevert, refluxálódó keverékéhez 2 perc alatt (9. ábra). 15 perces további refluxálás, majd lehűtés után a szerves fázist elválasztjuk. Az oldószert párolva 0,11 g mézgás anyagot kapunk.
A tisztítást gyors-oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük, Merck „Kiesel 60”, 230 - 400 mesh-es szilikagélen, éterrel eluálva.
A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 0,051 g, tiszta, kívánt vegyületet kapunk, mézgás anyag alakjában (18 %-os kinyerés).
A termék NMR és tömegspektrum-adatai a felírt szerkezettel összhangban vannak.
NMR (CDCIj): δ 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,8 (s, IH), 8,15 (s, IH).
Analízis a C,2H,C12N3O képlet alapján:
számított: C: 51,1, H: 3,2, N: 14,9 %;
mért: . C: 50,8, H:3,0, N:l5,0%.
E) A 2 - (2,4 - diklór - feni!) - 2 - (I - (IH - 1,2,4 triazol - I - il) - ciklopropil] - oxirán előállításánál 0,5 g (1,8 mmól)[l - (IH -1,2,4 - triazol -1 - il) - ciklopropil] - 2,4, - diklór - fenil) - ketont adunk 0,57 g (2,6 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodid, 0,02 g cetrimid.
lOml 1,1,1-lriklór-ctánés 5ml 20 %-os vizes nátriumhidroxid-oldat keverékéhez és a rcakciókeveréket 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk (10. ábra).
θ Az elválasztott vizes fázist 3 x 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk.
A szerves extraktumokat az előző szerves fázissal egycsiljük és 3x10 ml telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az
IQ oldatot bepárolva 0,28 g kívánt vegyületet nyerünk, olajos anyag formájában (52,5 %-os kinyerés).
Az NMR és tömegspektrum adatai a felírt szerkezetnek megfelelnek.
Tömcgspcktruin: 294 (M-l), 265 (M-29), 230 15 (M-30-35), C,3H,,CI2No3 képletre vonatkoztatva
259 (M-35).
7. példa 20 |A 6. példa (A)-(D) rcakciólépései termékének másik előállítási módja.]
Az (I - (IH - 1,2,4 - triazol - 1 - il) - ciklopropil] (2,4 - diklór - fenil) - keton előállításánál 4,88 g (88 mmól) kálium-hidroxidot adunk 10,24 g (40 mmól) 2 -(IH -1,2,4-triazol -1 -il)-2',4'-diklór-ncetorcnon (lásd a 20 789 919 A számú brit szabadalmi bejelentést) 100 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához. Harminc perc elteltével 8,28 g (44 mmól) 1,2-dibróm30 etánt adunk egy adagban a kevertetett reakciókeverékhez (11. ábra).
A keverést még 20 percen keresztül folytatjuk. A reakciókeveréket 175 ml vízhez öntjük és 3 x 50 ml metilén-kloriddal extrahálunk. A szerves extraktumo35 kát egyesítjük, és 3 x 50 ml vízzel mossuk.
Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk 11,92 g mézgás maradékot nyerve. A tisztítást gyors-oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük, 1,38 · I04 Pa enyhe nyomáson. Merck „Kie40 selgel 60” 230 - 400 mcsh-cs szili kagélen, éterrel cluálva.
A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után, a kapott mézgás terméket hagyjuk állni, mialatt az megszilárdul, és 2,51 g tiszta kívánt vegyülethez ju45 tünk (22,2 %-os kinyerés).
Op.: 55-56 ’C.
A termék NMR és tömegspektrumának adatai a felírt szerkezettel összhangban vannak. A vegyület spektroszkópos vizsgálatai bizonyítják, hogy a 6. pél5Q da D) reakciólépésének termékével azonos.
8. példa
Az {I - (1,2,4 - triazol -1 - il) - ciklopropil] - (4 - fluor - fenil) - keton előállításához 10,24 g (50 mmól) 2 (IH - 1,2,4 - triazol - 1 - il) - 4' - fluor - acetofenont oldunk 70 ml metilén-kloridban, és 1 g 1,4,7,10,13,16hexaoxa-ciklooktadekánt (l8-crown-6-éler) és 6,1 g (109 mmól) kálium-hidroxidot adunk keverés mellett az oldathoz. Tíz pere elmúltával 10.3 g (55 mmól) 1,2-dibróm-ctánt adunk egy adagban.hozzá (12. ábra). A kevertetést 18 órán keresztül folytatjuk. A reakciókeveréket 100 ml telített sóoldathoz öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 3 x 30 ml vízzel mossuk és
195 647 vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva 13,7 g olajos anyagot nyerünk, amit gyors-oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítunk, 1,38 · 10* Pa enyhe nyomáson éterrel eiuálva. Mérek „Kicsclgcl 60 230 - 400 mcsh-cs szilikagclt használva adszorbensként.
A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva, 2,9 kívánt vegyületet kapunk szilárd alakban (25 %-os kinyerés).
Op.: 73-75 ’C.
Analízis a C|2H,„FN3O képlet alapján: számított: C: 62,3, H:4.5, N: 18,3 %:
mért: C: 62,3, H: 4,4, N:18,2%.
Példa száma R Op- CC) kinyerés. % Elemnnalizis, %
4 2,4-difluor-fenil-csoport 80-90’ 23,3 % képlet: C12H,F2N3O: számított: C: 57,8, H: 3,6, N: 16,9 %; mért: C: 57,9, H: 3,6, N: 16,6 %.
5 4-klór-fenil-csoport 88-90’ 25,4% képlet: C,2H,0ClN3O: számított: C: 58,2, H: 4,0, N: 17,0 %; mért: C: 58,3, H: 4,0, N: 17,0 %.
A 2 - (1H - 1,2,4 - triazol - 1 - il) - 2',4' - difluor acetofenon kiindulási anyag előállítása a 69 442 számú európai szabadalomban szerepel. A 2 - (1H -1,2,4 - triazol -1 - il) - 4' - klór - acetofenont ehhez hasonlóan állítjuk elő.
II. példa
A (II) általános képletű epoxidokat a 6. példa (E) reakciólépésénél leírt eljárás szerint állítjuk elő, a megfelelő ketonból, trimetil-szulfoxónium-jodidból, cetrímidből és nátrium-hidroxidból kiindulva.
R jelentése 4-fluor-fcnil-, 2,4-diíluor-fcnil- és 4klór-fcnil-csoport lehet.
Az epoxidokat az NMR és IR spektrumok alapján azonosítjuk.
A III. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek hatékonysági adatait foglaljuk össze. Az orálisan adagolt vegyületek PD50 értékeit (mg/kg) 48 óra elteltével állapítottuk meg egereknél, az előzőekben ismertetett vizsgálati eljárás szerint.
III. táblázat
Vegyület PDjo (mg/kg)
1. példa terméke < 1,0
2. példa terméke <1,0
3. példa terméke <1,0
4. példa terméke <1,0
5. példa terméke 3,1
6. példa terméke 1,6
A termék NMR, ÍR és tőmegspektrumának adatai a felírt szerkezettel összhangban vannak.
Ι Α 2 - (IH - 1,2,4 - triazol - I - il) - 4' - fluor 5 acctofcnont a 2 078 719 A számú brit szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
9. és 10. példa
A (IV) általános kcpletű, II. táblázatban felsorolt ketonokat a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagból. ( í
//. táblázat

Claims (8)

  1. 3g 1. Eljárás (I) általános képletű - ahol
    R jelentése 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, melyen belül a szubsztituensek egymástól függetlenül fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok lehetnek, 4θ X jelentése hidroxiesoport, fluor-, klór- vagy brómatom vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű - ahol R jelentése a fenti meghatározásokkal azonos - oxiránl 1,2,4-triazollal vagy annak bázikus sójával rcagáftatjuk, 45 és egy így nyert olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben halogénezünk olyan (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 50 hogy a (II) általános képletű oxiránt 1,2,4-triazollal reagáltatjuk bázis jelenlétében.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként kálium-karbonátot alkalmazunk.
    gg
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1,2,4-triazol bázissal képzett sójaként egy alkálifemsót alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a halogénezcst dietilamino-kén_n trifluoriddal, tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal végezzük.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogénezést tionil-kloriddal végezzük imidazol jelenlétében.
    65 .
    •I ··<
    -611
    195 647
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 4-klór-fcnil- vagy 4-fluor-fcnil-csoport.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy égy, az 1 - 7. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R és X az 1. igénypontban megadott, gyógyászati szempontból alkalmazható hígító- vagy vivőa 5 nyagokkal szokásos dózisformává alakítunk.
HU852247A 1984-06-07 1985-06-06 Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents HU195647B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848414519A GB8414519D0 (en) 1984-06-07 1984-06-07 Triazole antifungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38326A HUT38326A (en) 1986-05-28
HU195647B true HU195647B (en) 1988-06-28

Family

ID=10562061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852247A HU195647B (en) 1984-06-07 1985-06-06 Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4618616A (hu)
EP (1) EP0164246B1 (hu)
JP (1) JPS611672A (hu)
KR (1) KR870001829B1 (hu)
CN (1) CN85104471B (hu)
AT (1) ATE36328T1 (hu)
AU (1) AU554476B2 (hu)
CA (1) CA1287059C (hu)
DD (1) DD235641A5 (hu)
DE (1) DE3564266D1 (hu)
DK (1) DK170301B1 (hu)
ES (1) ES8604170A1 (hu)
FI (1) FI86176C (hu)
GB (1) GB8414519D0 (hu)
GR (1) GR851382B (hu)
HU (1) HU195647B (hu)
IE (1) IE57804B1 (hu)
IL (1) IL75410A (hu)
NO (1) NO852287L (hu)
NZ (1) NZ212317A (hu)
PH (1) PH22870A (hu)
PL (1) PL144920B1 (hu)
PT (1) PT80598B (hu)
YU (1) YU94985A (hu)
ZA (1) ZA854250B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
DE3440114A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel
EP0180850A3 (de) * 1984-11-02 1987-05-27 Bayer Ag Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3608792A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-24 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3608727A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-17 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimykotika oder als zwischenprodukte
DE3837463A1 (de) * 1988-11-04 1990-05-10 Bayer Ag Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3921162A1 (de) * 1989-06-28 1991-01-10 Bayer Ag Verwendung von substituierten bis-azolyl-derivaten zur bekaempfung von pilzen im pflanzenschutz
US5247094A (en) * 1990-01-24 1993-09-21 Bayer Aktiengesellschaft 1-(3- or 5-halo-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl phenyl ketone intermediates
US5039676A (en) * 1990-05-11 1991-08-13 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
US5488035A (en) * 1991-12-06 1996-01-30 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Peptide with inhibitory activity towards plant pathogenic fungi
JPH06340636A (ja) * 1993-05-31 1994-12-13 Ss Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤
BR112015018547A2 (pt) * 2013-02-04 2017-07-18 Syngenta Participations Ag microbiocidas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051565A1 (de) * 1980-11-03 1982-05-12 Ciba-Geigy Ag 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-3(5)-cyclopropyl-1,2,4-triazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung
DE3337937A1 (de) * 1982-10-28 1984-05-03 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue azolderivate
GB8302500D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3305834A1 (de) * 1983-02-19 1984-08-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizides mittel zum schutz technischer mineralien
EP0180850A3 (de) * 1984-11-02 1987-05-27 Bayer Ag Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate
DE3440114A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
PT80598A (en) 1985-07-01
AU554476B2 (en) 1986-08-21
ZA854250B (en) 1987-01-28
CA1287059C (en) 1991-07-30
FI86176C (fi) 1992-07-27
PH22870A (en) 1989-01-19
PL144920B1 (en) 1988-07-30
CN85104471A (zh) 1986-12-10
JPH0521108B2 (hu) 1993-03-23
GR851382B (hu) 1985-11-25
FI852223L (fi) 1985-12-08
PT80598B (en) 1987-04-23
DE3564266D1 (en) 1988-09-15
ES543998A0 (es) 1986-01-16
EP0164246A2 (en) 1985-12-11
US4618616A (en) 1986-10-21
CN85104471B (zh) 1987-10-21
JPS611672A (ja) 1986-01-07
NO852287L (no) 1985-12-09
IE851416L (en) 1985-12-07
EP0164246B1 (en) 1988-08-10
IL75410A (en) 1989-02-28
GB8414519D0 (en) 1984-07-11
EP0164246A3 (en) 1987-01-28
HUT38326A (en) 1986-05-28
YU94985A (en) 1987-10-31
ES8604170A1 (es) 1986-01-16
ATE36328T1 (de) 1988-08-15
DK170301B1 (da) 1995-07-31
NZ212317A (en) 1988-04-29
DK253685D0 (da) 1985-06-06
FI852223A0 (fi) 1985-06-03
IE57804B1 (en) 1993-04-07
AU4334885A (en) 1985-12-12
FI86176B (fi) 1992-04-15
KR860000288A (ko) 1986-01-27
DK253685A (da) 1985-12-08
PL253666A1 (en) 1986-06-17
KR870001829B1 (ko) 1987-10-15
DD235641A5 (de) 1986-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189143B (en) Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives
DK176599B1 (da) Antifungalt middel, forbindelse til dette, fremgangsmåde til fremstilling af denne og metode til dets anvendelse
HU179415B (en) Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4616026A (en) Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
FI82933B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler.
HU195647B (en) Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents
US4661507A (en) Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones
HU191528B (en) Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
FI80683B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-triazolderivat.
HU194838B (en) Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0115400A1 (en) Triazole antifungal agents
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
JPH0533702B2 (hu)
HU193278B (en) Process for production of derivatives of triasole with antifungicide effect and medical preparatives containing thereof
JPH02172978A (ja) 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
JPS59104381A (ja) 抗糸状菌剤
FI83777C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
CZ289586B6 (cs) Azolové sloučeniny a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
HU192296B (en) Process for producing triazol derivatives
JPH05202005A (ja) トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
HU197729B (en) Process for producing triazol- and imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU184845B (en) Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives