FI80683B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-triazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-triazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80683B FI80683B FI840764A FI840764A FI80683B FI 80683 B FI80683 B FI 80683B FI 840764 A FI840764 A FI 840764A FI 840764 A FI840764 A FI 840764A FI 80683 B FI80683 B FI 80683B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- triazole
- product
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
α 80683
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-triatsoli-johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin bis-triatsolijohdan-5 naisiin, joilla on sienten vastainen vaikutus ja jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa sienten aiheuttamia infektioita eläinu Llä, ihmiset mukaan lukien.
Täsmälleen esitettynä keksinnön kohteena on menetelmä u.’sien, terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-tn-10 atsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
OH R1
I I I
N N-CH--C—C-N N
\ / 2 , l\ /
\=:N R F
15 jossa R on fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substi-tuentilla, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl tai Br; R^ on H, CH^ tai F; sekä niiden farmaseuttisesti 20 hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Suomalaisesta patenttihakemuksesta 811 686 ja suomalaisesta patenttijulkaisusta 71 134 tunnetaan yhdisteitä, joilla on samankaltainen rakenne kuin uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, mutta mainitut tunnetut yh-25 disteet eivät ole niin tehokkaita sienten vastaisina aineina kuin uudet kaavan I mukaiset yhdisteet.
Kun R on fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substituentilla, siinä on edullisesti 1-2 substituent-tia, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl tai Br. 30 Edullisia R:n edustamia yksittäisiä ryhmiä ovat 4-fluori-- - fenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-bromifenyyli, 2-kloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 2-kloori-4-fluo-rifenyyli, 2-fluori-4-kloorifenyyli, 2,5-difluorifenyyli, 2,4,6-trifluorifenyyli ja 4-bromi-2,5-difluorifenyyli.
35 Edullisimpia R:n edustamia ryhmiä ovat 2,4-difluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 4-fluorifenyyli ja 4-kloorife- 2 80683 nyyli. Edullisin R:n edustama ryhmä on 2,4-difluorifenyy- li.
R1 on edullisesti H tai F.
Edullisimmassa yhdisteessä R on 2,4-difluorife-5 nyyli ja R on H.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että oksiraani, jolla on kaava II
10 ^ κ°\
N N — C-C-----CH II
\_/ M
'- FR
jossa R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 15 reagoimaan 1,2,4-triatsolin tai sen emäksisen suolan kanssa, ja sen jälkeen haluttaessa kaavan I mukainen tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja/tai milloin tarkoituksenmukaista, erotetaan tuote dia-stereomeerisiksi pareikseen.
20 Kun menetelmässä käytetään reagenssina 1,2,4-tri- atsolia, suoritetaan reaktio edullisesti emäksen, kuten ^CO^rn läsnäollessa. Tyypillisessä tällaisessa reaktiossa kaavan II mukaista epoksidia, 1,2,4-triatsolia ja vedetöntä kaliumkarbonaattia kuumennetaan yhdessä, esimer-25 kiksi 40...120°C:ssa, sopivassa liuottimessa, esim. vedettömässä dimetyyliformamidissa, kunnes reaktio on lopussa. Tuote (I) voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla.
Jos reaktiossa käytetään 1,2,4-triatsolin emäk-30 sistä suolaa, tämä on edullisesti alkalimetallisuola, ja erittäin edullisesti natrium- tai kaliumsuola.
3 80683
Kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa R1 on H tai CH^, saadaan tavanomaisesti, esim. seuraavasti: 5
F
N^^N-CH-C-R i] NaH N^^N-C-C-R
\ 'l 11 Li) C103F \ / li II
V. -N R 0 -l=N R1 O
10 (III) (IV) (R1 - H tai CH3)
Dimetyyliokso- sulfonium- 15 metylidi v F\ /°\ N N-C— C-CH0 LMJ 2
-----N R1 R
(HA) 25
Kaavan IIA mukaista yhdistettä ei ole tarpeen eristää ja puhdistaa, vaan se voidaan muuttaa in situ halutuksi tuotteeksi.
Trimetyylisulfoksoniumjodidia ja natriumhydridiä 30 dimetyylisulfoksidissa käytetään yleensä dimetyyliokso- sulfoniummetylidin muodostamiseksi in situ.
Kaavan III mukaiset ketonit ovat joko tunnettuja yhdisteitä (ks. esim. patenttihakemusjulkaisut EP-0044605 ja GB 2 099 818A) tai niitä voidaan valmistaa analogises-35 ti tunnettujen menetelmien kanssa.
4 80683
Vaihtoehtoinen reitti kaavan IV mukaisten keto- nien (R^ on H) valmistamiseksi on seuraavanlainen:
F
i R-COCH2F + S02C12 R-COCH-C1 1,2,4-triatsoli/K2C03 5 ................> —------------------------^
-> Yhdiste IV
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi kiraalinen keskus, ja keksintö käsittää sekä erotetut et-10 tä erottamattomat muodot. Kun R"'" on H tai CH^, yhdisteet esiintyvät kahtena stereoisomeerisenä parina. Tyypillinen tällaisen kaavan I mukaisen yhdisteen täydellinen erotus kahdeksi diastereoisomeeriseksi pariksi on kuvattu esimerkissä 2, ja osittainen erotus esimerkissä 1 (B).
15 Kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa R1 on F, voidaan valmistaa seuraavasti:
F
I i) NaH
20 N-CH-C-R ii) C10 F N ^ N-CF--C-R
° —^ ; (IV) (V) (R^ on H) _. .. , 25 Dimetyyliokso- sulfoniummetylidi
O
/" ΐ > ψ 0CH3)2S=CH2/ 30 κ°\ N N-CF„C-CH~ \_ i i
'———-N R
(IIB) 5 80683
Kaavan IIB mukaista yhdistettä ei ole välttämätöntä eristää. Toinen tapa valmistaa kaavan II mukaisia oksiraaneja, joissa on H, CH^ tai F, on seuraava: c F F CH0 5 i i i 2
N N-C-COR K„CCU N N-C-C-R
V— N R1 T — N R
CH^F'r’h^Br , refluksointi, 10 dioksaani/H20 m-klooriper- bentsoehappo, radikaali-inhibiittori , refluksointi, 1,2-dikloori-15 etaani
V
F n i /°\ N N-C—C-CH-,
\ / Il I
20 V=N R1 R
(II)
Edullinen vapaa radikaali-inhibiittori on 3,3'-di-tert-butyyli-4,4'-dihydroksi-5,51-dimetyyli-difenyyli-25 sulfidi, jolla on kaava fcBu\ tBu ho —o—s—— oh 30 CHj ^ CH3
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja, jotka on muodostettu vahvoista hapoista, jotka muodostavat myrkyt-35 tömiä happoadditiosuoloja, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, oksaali- ja metaanisulfonihapot.
6 80683
Suoloja saadaan tavanomaisilla menetelmillä, esim. sekoittamalla liuokset, jotka sisältävät suurinpiirtein ekvimolaariset määrät vapaata emästä ja haluttua happoa, ja saatu suola otetaan talteen suodattamalla, jos 5 se on liukenematon, tai haihduttamalla liuotin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sienten vastaisia aineita, hyödyllisiä taisteltaessa sienten aiheuttamia infektioita vastaan eläimillä, ihminen mukaan lukien. Esimer-10 kiksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa paikallisia sieni-infektioita ihmisellä, jotka infektiot on aiheuttanut muiden organismien ohella Candida-, Trichophyton-, Microspo-rum- tai Epidermophyton-lajit; tai hiivasieni-infektioita, jotka on aiheuttanut Candida albicans (esim. sammas ja va-15 ginaalinen kandidiaasi). Niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa systeemisiä sieni-infektioita, jotka on aiheuttanut esimerkiksi Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, His-toplasma tai Blastomyces.
20 Yhdisteiden sienten vastaisen vaikutuksen arvioi minen in vitro voidaan suorittaa määrittämällä sopivassa väliaineessa testiyhdisteiden pienin inhibointikonsentraa-tio (mic), jossa tietyn mikro-organismin kasvua ei enää tapahdu.
25 Käytännössä sarjaan agar-levyjä, joista kuhunkin on lisätty testattavaa yhdistettä tiettynä konsentraatio-na, siirrostetaan esimerkiksi Candida albicans'in standar-diviljelmää, ja kutakin levyä inkuboidaan 48 tuntia 37°C:ssa. Sitten levyistä tutkitaan, onko niissä sienten 30 kasvua vai ei, ja näin todetaan mic-arvo. Muita mikro-organismeja, joita voidaan käyttää tällaisissa testeissä, ovat Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floc-cosum, Coccidioides immitis ja Torulopsis glabrata.
35 Yhdisteiden arvioiminen in vivo voidaan suorit taa sarjalla annoksia, jotka joko injektoidaan intraperi-toneaalisesti tai suonensisäisesti tai annetaan suun kautta hiirille, joihin on siirrostettu Candida albicans- 7 80683 kantaa. Aktiivisuus perustuu käsitellyn hiiriryhmän eloonjäämiseen, kun taas käsittelemätön hiiriryhmä kuolee 48 tunnin havainnointijakson aikana. Annos, jolla yhdiste antaa 50-%:isen suojan infektion kuolettavaa vaikutusta vas-5 taan (PD5q), määritetään.
Aktiivisuustiedot
Esimerkkien yhdisteiden PD^^-arvot (mg/kg), jotka on saatu Candida albicans'ilia infektoiduilla hiirillä käyttäen edellä kuvattua testimenetelmää, ovat seuraavat: 10
Tuote esimerkistä n:o_PD50 2 (diastereomeeripari 1) 0,29 2 (diastereomeeripari 2) 0,05 3 0,2 15 4 <1 5 (diastereomeerien seos) 0,13 5 (erotetut diastereomeerit) 0,49 6 0,32 7 0,06 20 8 0,2
Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden sienten vastaista aktiivisuutta, ts. niiden vaikutusta systeemi-25 seen aspergilloosiin tutkittiin hiirillä. Hiiret infektoi-tiin injektiolla häntälaskimoon (i.v.) Aspergillus flavus-kannalla. Käsittelemättömät, vertailuryhmän muodostavat hiiret kuolivat yleensä 5-10 päivän kuluttua em. infek-toinnista. Kutakin koeyhdistettä annettiin ryhmälle infek-30 toituja hiiriä oraalisesti kulloinkin annoksen ollessa 20 mg/kg. Ensimmäiset annokset annettiin 1 tunti ja 4 tuntia infektoinnin jälkeen. Sen jälkeen koeyhdistettä annettiin vielä kahdesti päivässä neljän seuraavan päivän ajan. Infektoitujen ja koeyhdistettä saaneiden hiirien elinaiko-35 ja verrattiin samalla kannalla infektoitujen, mutta koeyhdistettä saamattomien hiirien elinaikoihin ja näistä määritettiin keskimääräisen elinajan (MST) lisäys.
8 80683
Em. kokeessa saadut tulokset on esitetty seuraavas-sa taulukossa, jolloin kokeessa käytetyistä yhdisteistä A - E yhdisteet A - C ovat uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä, yhdiste D, ts. 1,3-bis(1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-5 (2,4-difluorifenyyli)propan-2-oli tunnetaan hakijan FI- patenttijulkaisusta 71 134 ja yhdiste E, ts. 1,3-bis-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(5-klooripyrid-2-yyli)propan-2-oli tunnetaan hakijan FI-patenttihakemuksesta 83 2101.
10 Taulukko
Keskimääräisen elinajan (MST) lisäys Aspergillus flavus-kannalla infektoiduilla hiirillä, kun niille on annettu kaavan I mukaista yhdistettä 15 0H r1
I II
N N-CH--C—C-N N
\ / 1 I I \ / N R F N—/ 2 0 ___
Yhdiste R R1 R2 MST:n lisäys (päivää) A 2-difluori- H F 14,6 25 fenyyli B " F F > 19 C " CH3 F >15,7 D " H H 4,8 E 5-kloori- H H 3,0 30 pyrid-2-yyli
Edellä esitetyistä vertailukoetuloksista käy ilmi, että uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaam-35 pia Aspergillus flavus-kannan vastaisina aineina kuin tunnetut vertailuyhdisteet. Aspergillus-lajit ovat merkittäviä opportunistisia patogeenejä ja ne aiheuttavat vakavia 9 80683 infektioita ja usein kuoleman potilailla, joiden immuniteetti on heikentynyt, kuten kudossiirto-, syöpä- tai leukemiapotilailla.
Ihmisille käytettäessä voidaan kaavan I mukaisia 5 yhdisteitä antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä anne taan yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu ottaen huomioon aiottu antotapa ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi niitä voidaan antaa oraalisesti tabletteina, jotka sisältävät sellaisia lisä-10 aineita kuin tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai ovaaleina, joko sellaisenaan tai yhdessä apuaineiden kanssa; tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- ja väriaineita. Niitä voidaan injektoida paren-teraalisesti, esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäi-15 sesti tai ihonalaisesti. Parenteraalisesti annettaessa niitä on edullista käyttää steriilinä vesiliuoksena, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suolaa tai glukoosia, jotta liuos saadaan isotoniseksi veren kanssa.
20 Annettaessa oraalisesti tai parenteraalisesti ihmispotilaille kaavan I mukaisten sientenvastaisten yhdisteiden päivittäinen annos vaihtelee välillä 0,1...10 mg/kg (jaettuina annoksina). Täten yhdisteistä valmistetut tabletit tai kapselit sisältäisivät 5...0,5 g aktii-20 vista yhdistettä annettaviksi yksittäin tai kaksittain tai useampia kerrallaan, miten kulloinkin on tarkoituksenmukaista. Lääkäri voi määrittää kussakin tapauksessa annoksen, joka on potilaalle sopivin, ja annos vaihtelee potilaan iän, painon ja vasteen mukaan. Edellä esitetyt 25 annokset ovat esimerkkejä tavallisista tapauksista; korkeammat tai matalammat annokset voivat olla yksittäisissä tapauksissa tarpeen.
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisia sienten vastaisia yhdisteitä voidaan antaa peräpuikkojen tai pessaa-30 rien muodossa, tai niitä voidaan käyttää paikallisesti lotionina, liuoksena, salvana, voiteena tai puuterina. Esimerkiksi niitä voidaan sekoittaa voiteeseen, joka si- ίο 80683 sältää polyetyleeniglykolien vesiemulsioita tai nestemäistä paraffiiniä; tai niitä voidaan sekoittaa konsent-raatioina 1...10 % salvaan, joka sisältää valkoista vahaa tai valkoista pehmeää paraffiinipohjaa, yhdessä tarvitta- 5 vien stabilisaattorien ja säilöntäaineiden kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina. Esimerkki 1 Menetelmä A
10 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluo- rifenyyli)-1-fluoripropan-2-oli (kahden diaste-reomeeriparin seos) F F 0 15 l /P=\ 1 / \ N-N-CHCO—/ f ) )—F -> N N-CH-C-CH, s' r F OH \ 20 j | _
N K-CH-C-CH -N H
1 / i 2 S- ^ • ψ
25 F
Natriumhydridin (21 mg, 60-% dispersiota öljyssä; 0,54 mM natriumhydridiä) ja trimetyylisulfoksiniumjodidin (143 mg; 0,65 mM) seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä 30 ja vedetöntä dimetyylisulfoksidia (4 ml) lisättiin. 40 minuutin kuluttua lisättiin liuokseen vedetöntä tetrahyd-rofuraania (4 ml) ja seos jäähdytettiin -40°C:seen. 2-(lH- 1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',4'-trifluoriasetofenonin (130 mg; 0,54 mM) liuosta tetrahydrofuraanissa (3 ml) li- 35 sättiin ja lämpötilan annettiin hitaasti kohota huoneen lämpötilaan. Sitten lisättiin vettä (10 ml) ja eetteriä (50 ml). Eetterikerros erotettiin, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituottee- 11 80683 na epoksidia (A) kumimaisena aineena. Tähän lisättiin 1,2,4-triatsolia (112 mg; 1,62 mM), vedetöntä kaliumkarbonaattia (223 mg; 1,62 mM) ja vedetöntä dimetyyliformamidia (4 ml), ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70°C:ssa 5 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, vettä lisättiin (50 ml) ja seosta uutettiin metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Haihduttamalla yhdistetyt metyleenikloridiuutteet yhdessä ksylee-nin kanssa saatiin kumia, joka sisälsi epäpuhdasta tuotetta kahden diastereomeeriparin seoksena. Kumi kromatogra-10 foitiin silikakolonnissa eluenttina seos, joka sisälsi 4 % (tilavuus) metanolia metyleenikloridissa. Keräämällä tuotetta sisältävät fraktiot ja haihduttamalla kuiviin saatiin otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (72 mg; 41 %), jonka sp. etyyliasetaatin ja sykloheksaanin 15 seoksesta kiteyttämisen jälkeen oli 142 - 145°C. Yhdiste oli kahden diastereoisomeeriparin seos suhteessa noin 4:1. Analyysi :lie laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 saatu: C 48,3 H 3,5 N 25,6.
20 Menetelmä B
1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluori-fenyyli)-1-fluoripropan-2-olin kahden diastereoisomeeriparin osittainen erotus
Natriumhydridin (406 mg 60-% dispersiota öljyssä, 25 10,17 mM natriumhydridiä) ja trimetyylisulfoksiniumjodidin (2,68 mg, 12,20 mM) seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä ja vedetöntä dimetyylisulfoksidia (40 ml) lisättiin. Liuokseen lisättiin 30 minuutin kuluttua vedetöntä tetrahydro-furaania (40 ml) ja seos jäähdytettiin -30°C:seen. 2-(lH-30 1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',4'-trifluoriasetofenonin (2,45 g; 10,17 mM) liuos tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisättiin ja lämpötilan annettiin hitaasti kohota 0°C:seen. Vettä (50 ml) lisättiin ja seosta uutettiin kolmella erällä (60 ml) eetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivat-35 tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituotteena epoksidia (A) (1,89 g) puolikiinteänä aineena. Tähän lisättiin 1,2,4-triatsolia (3,51 g, 50,85 mM), vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,0 g; 50,85 mM) ja vedetön- i2 80683 tä dimetyyliformamidia (40 ml) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70°C:ssa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin, vettä (100 ml) lisättiin ja seosta uutettiin metyleeniklori-dilla (3 x 60 ml). Haihduttamalla yhdistetyt metyleeniklo-5 ridiuutteet ksyleenin kanssa magnesiumsulfaatilla kuivat tamisen jälkeen, saatiin kumimaista ainetta. Tämä kumi kromatografoitiin silikakolonnissa eluenttina seos, joka sisälsi ensin 3 % (tilavuus) metanolia metyleenikloridis-sa ja sitten 4 % metanolia metyleenikloridissa. Kaksi dia-10 stereoisomeeriparia eluoitui erottumattomassa muodossa.
Keräämällä ja haihduttamalla tuotetta sisältävät fraktiot saatiin otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (1,1 g, 33 %). Korkeapainenestekromatografiällä (HPLC) osoitettiin, että tuote oli kahden diastereomeerisen parin 15 seos suhteessa noin 4:1.
Kiteyttämällä tämä isomeerien seos etyyliasetaatin (20 ml) ja heksaanin (30 ml) seoksesta, saatiin puhdasta diastereoisomeeriparia 1 värittömänä kiinteänä aineena (688 mg), sp. 149 - 150°C.
20 Analyysi ^^H^F^NgO: lie laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 saatu: C 48,0 H 3,4 N 25,9.
Konsentroimalla kiteytysliuokset saatiin toinen erä kiteitä (88 mg), sp. 117 - 123°C. HPLC osoitti, että 25 tämä oli kahden diastereoisomeeriparin seos suhteessa noin 1:5.
Analyysi C^^H^^F^NgO:lie laskettu C 48,2 H 3,4 N 25,9 saatu: C 48,0 H 3,5 N 26,0.
30 Haihduttamalla lopulliset kiteyttämisliuokset saa tiin kumia (170 mg), jonka HPLC osoitti olevan kahden dia-stereomeeriparin seos suhteessa noin 1:1.
i3 80683
Esimerkki 2 1,3-bis (lH-l,2,4-triatsol-l-yyli) -2- (2,4-dif luori-fenyyli)-1-fluoripropan-2-olin kahden diastereo-isomeeriparin täydellinen erotus 5 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-1-(2,4-difluori- fenyyli)-1-fluoripropan-2-olia (170 mg, diastereoisomeeri-parien seos suhteessa noin 1:1 esimerkin 1 menetelmästä B) liuotettiin metyleenikloridiin (1 ml) ja sitten se absorboitiin kolonniin (2 x 30 cm), joka sisälsi Merck'in (talo varamerkki) silikaa (230 - 400 mesh) valmistettuna heksaa-nin, isopropanolin ja etikkahapon seokseen (60:40:2). Eluoimalla 500 ml :11a samaa liuotinta kohtalaisessa paineessa ( 34 kPa), saatiin täydellisesti erotettua diaste-reoisomeeriparit. Haihduttamalla liuottimet saatiin iso-15 meerit värittöminä kiinteinä aineina (etyyliasetaattia käytettiin menestyksellisesti toistettaessa tämä menetelmä) .
Diastereoisomeeripari 1 (eluoitui ensin): 80 mg, kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 20 kiteinen aine, sp. 148 - 150°C.
Analyysi C^2H2lF3N60: laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 saatu: C 48,0 H 3,4 N 25,9.
Diastereoisomeeripari 2: 70 mg, kiteytettiin etyy-25 liasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin kiteistä ainetta, sp. 137 - 139°C.
Analyysi ci3HnF3N60: laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 saatu: C 48,4 H 3,5 N 25,7.
30 Esimerkit 3-6
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetelmällä kuin esimerkin 1 menetelmä A sopivista lähtöaineista käyttämällä kromatografoinnissa metyleenikloridia, joka sisälsi 2 tilavuus-% isopropyylialkoholia ja 0,2 % am-35 moniakkia (om.p. 0,880), ja kiteyttämällä tuotteet etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60 - 80°C) seoksesta.
14 80683
F OH
ν"^:;ΓΧνν-ο—C-CH0-n"^^N
R1 R \=J
Analyysi (%)
Esim. sp. , 2 (teoreettinen su- n:o R R (°C) luissa) C H N ; _ 3 II) H 134-136 48,3 3,7 25,8 (48,4 3,7 26,0)
Cl 4 H 74-76 50,6 4,1 26,7 (50,9 3,9 27,4)
F
ci H 200-202 43,7 3,1 22,9 5 __(43,7 3,1 23,5)
Cl b) 180-184 44,1 3,2 23,4 _ (43,7 3,1 23,5).
6 J^F CH3 138-145 49,2 3,8 24,6 [f (49,6 3,9 24,8)
V
F
is 80683
Esimerkeissä 3, 4 ja 6 ei savutettu diastereomee-rien erottumista. Esimerkissä 5 kromatografointi johti osittaiseen erottumiseen. Yksi puhdas diastereomeeri ("a") eluoitui ensin ja se kiteytettiin etyyliasetaatin ja 5 petrolieetterin (kp. 60 - 80°C) seoksesta, sp. 200-202°C.
Tämän jälkeen eluoitui diastereomeerien seos noin suhteessa 1:1 ("b”), ja se kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60 - 80°C) seoksesta, sp. 180 - 184°C. Esimerkki 7 10 i) 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,2',4'-tetra- fluoriasetofenoni _ i) NaH .
ls N^N-CHF-C0^f3”F ii) C103F^ ί' N-CF2-CO-^_^F
Ui. N ^ ^=N
2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',4'-trifluori-20 asetofenonia (160 mg) käsiteltiin eetterillä pestyllä natriumhydridillä (25 mg) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml), jolloin saatiin oranssi liuos. Tämä liuos laitettiin perkloryylifluoridi-ilmakehään, jolloin tämän kemikaalin nopea imeytyminen aikaansai vaalean keltaisen sus-25 pension muodostumisen. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa, jäännös erotettiin veden (10 ml) ja etyyliasetaatin (10 ml) välillä, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä; 127 mg.
30 NMR (CDC13) 6= 6,95 (m, 2H) , 8,0 (s, 1H) , 8,2 (m, 1H) ja 8,69 (s, 1H) .
ie 80683 (ii) 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluorifenyyli)-1,1-difluoripropan-2-oli
F
5 \ 0
N^'tt-CF -CO-/ \-F (CH ) S=CH
W
^ A Κ2“3’ Γ ^ '- A· a-'-‘i/-·
F F
15 (B)
Menetelmä (a)
Dimetyylioksosulfoniununetylidi valmistettiin tri-metyylisulfoksoniumjodidista (0,44 g) ja natriumhydridis-tä (0,12 g, 50-% suspensiota öljyssä) kuivassa dimetyyli-20 sulfoksidissa (10 ml) 50°C:ssa. Kuivaa tetrahydrofuraania (10 ml) lisättiin ja seos jäähdytettiin -40°C:seen. Epäpuhdasta 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,2',41-tetrafluo-riasetofenonia (0,52 g) lisättiin kuivassa tetrahydro-furaanissa (5 ml). Seosta sekoitettiin -40°C:ssa 10 mi-25 nuuttia, sitten sen annettiin lämmetä -10°C:seen 15 minuutin aikana, jonka jälkeen se kaadettiin jäihin (100 g) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 30 haihdutettiin, jolloin saatiin oksiraania (B) öljynä, 240 mg. Tätä öljyä kuumennettiin dimetyyliformamidissa (5 ml) 50°C:ssa 3 tuntia yhdessä kaliumkarbonaatin (200 mg) ja 1,2,4-triatsolin (200 mg) kanssa. Reaktioseoksen annettiin sitten jäähtyä, jonka jälkeen se kaadettiin veteen 35 (30 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdis tetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2x5 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, 235 mg.
17 80683
Kromatografoimalla tämä öljy silikalla eluentti-na metyleenikloridi/ joka sisälsi isopropanolia (10 %, v/v) ja 0,880 (om.p.) ammoniumhydroksidia (1 %, v/v), saatiin 53 mg ainetta, jonka Rf-arvo oli 0,3 (samassa liuotin-5 systeemissä), joka kiinteytettiin trituroimalla eetterin kanssa. Kiteyttämällä tämä kiinteä aine sykloheksaani/ etyyliasetaatista saatiin värittöminä kiteinä otsikkoyh-distettä, sp. 132 - 133°C.
Analyysi ci3HioF4N60 : He 10 laskettu: C 45,7 H 2,9 N 24,6 saatu: C 45,6 H 3,0 N 24,3.
NMR (CDC13) 5 = 4,77 (d, 1H/ J = 14 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,1 (6s, 1H) 6,75 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J = 14 Hz, 7 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 15 8,32 (s, 1H). m/e 343 (M + 1).
Menetelmä (b)
Vaihtoehtoinen reitille (a); tässä reitissä oksi-raania (B) ei eristetä.
Dimetyylioksosulfoniummetylidi valmistettiin tri-20 metyylisulfoksoniumjodidista (1,2 g) ja natriumhydridistä (0,3 g, 50-% dispersiota öljyssä) dimetyylisulfoksidissa (20 ml). Sitten lisättiin kuivaa tetrahydrofuraania (30 ml) ja seos jäähdytettiin -35°C:seen. 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,2',41-tetrafluoriasetofenonia (1,3 g) lisättiin 25 tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin -30°C:ssa 15 minuuttia, lämpötilan annettiin kohota -10°C:seen 15 minuutin aikana, ja seosta sekoitettiin -10°C:ssa 30 minuuttia. Lämpötilan annettiin kohota 10°C:seen 15 minuutin aikana. Tässä vaiheessa lisättiin 30 1,2,4-triatsolia (1,0 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (1,0 g) ja seosta lämmitettiin 70°C:ssa 3 tuntia ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin 35 magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin öljyksi (1,6 g) ja kromatografoitiin silikalla, eluenttina metyleenikloridi/ isopropanoli/ammoniakki (om.p. 0,880) (90:10:1, tilavuus), ie 80683 jolloin saatiin sopivat fraktiot haihduttamalla kiteinen aine, 447 mg. Uudelleenkiteyttämällä tämä aine syklohek-saani/etyyliasetaatista saatiin värittömiä kiteitä, sp.
132 - 133°C: identtistä menetelmän (a) tuotteen kanssa.
5 Esimerkki 8 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-di-kloorifenyyli)-1,1-difluoripropan-2-oli Sulamispiste 155 - 156°C; valmistettiin esimerkin 7 menetelmän (b) mukaisesti sopivista lähtöaineista.
10 Analyysi C-^HiqCI2^2^0: lie laskettu: C 41,6 H 2,7 N 22,4 saatu: C 41,8 H2,7 N 22,5 Lähtöaineena käytetty ketoni, 2',4'-dikloori-2,2-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenoni, valmis-15 tettiin esimerkin 7 osan (i) mukaisesti. Se oli öljy.
NMR (CDC13) 6 = 7,3 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).
Esimerkki 9 i) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-fluori-3-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)-prop-l-eeni 20 \ / y=J CH^P^Ph^Brfc \-/ 3-
V= m -5 J N F
25 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',41-trifluori-asetofenonia (10 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,3 g) ja metyylitrifenyylifosfoniumbromidia (15,5 g) kuumennet-30 tiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia 1,4-dioksaanissa (250 ml), johon seokseen oli lisätty vettä (1,0 g). Edelleen lisättiin metyylitrifenyylifosfoniumbromidia (0,74 g) ja lämmittämistä jatkettiin vielä 1 tunti, jolloin TLC (silika, eluenttina eetteri) osoitti, ettei lähtöainetta 35 ollut enää jäljellä. Sitten dioksaani poistettiin alennetussa paineessa, ja tummanruskeaa jäännöstä trituroitiin eetterillä (150 ml), jolloin epäorgaanisen aineksen ja trifenyylifosfiinioksidin saostuma muodostui. Eetteri- i9 80683 liuos dekantoitiin saostuman päältä, saostuma pestiin eetterillä (100 ml) ja eetteriliuokset lisättiin dekantoi-tuun eetteriliuokseen. Yhdistetyt eetteriliuokset haihdutettiin tummanruskeaksi öljyksi, 20,0 g. Tämä öljy kroma-5 tografoitiin silikalla (150 g), eluenttina eetteri. Tuo tetta sisältävät fraktiot (todettu TLCrllä) yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä meripihkan värisenä öljynä, 9,6 g.
NMR (CDC13) 6 = 5,78 (dd, 1H, J = 4 Hz, 2Hz), 6,03 (d, 1H, 10 J = 2 Hz), 7,0 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).
ii) 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-di-fluorifenyyli)-l-fluoripropan-2-oli
F CH
is χχ I II f λ fT N-CH-C-X XX | / \ \ / \_/ MCE© A N M-CH-C-CH.
^ W
inhibiittori Π Γ
20 F
1,2,4-triatsoli K2C03, 70°.
25 φ
F OH
ti-CH-C-CH -ν'^^Ν
\ I I 2\_J
30 'C===N Xx^F
x^J· Γ 2o 80683 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-fluori-3-(1H-1,2,4-tri-atsol-l-yyli)prop-1-eeniä (5,0 g), m-klooriperbentsoe-happoa (10,8 g) (MCPBA) ja radikaali-inhibiittoria, 3,3'-di-t-butyyli-4,41-dihydroksi-5,5'-dimetyylidifenyylisulfi-5 dia (0,11 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,2-di-kloorietaanissa (75 ml) 3 tuntia. Näytteeksi otettu NMR-spektri osoitti, että lähtöainetta oli jonkin verran jäljellä, niin että lisää m-klooriperbentsoehappoa (3,5 g) lisättiin, ja reaktioseosta kuumennettiin vielä 1 tunti.
10 Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin m-klooriper- bentsoehapon poistamiseksi, jonka jälkeen se laimennettiin metyleenikloridillä (150 ml), pestiin 10-% natriumsulfaat-tiliuoksella (2 x 100 ml). Sitten orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 50 ml), 15 kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, 7,7 g. öljyn NMR-spektri osoitti, että se sisälsi epok-sidin kahden diastereomeeriparin seoksena suhteessa 3:2, yhdessä muiden orgaanisten jäännösten kanssa. Epoksidin kokonaissaannoksi arvioitiin noin 50 %. Tämän epäpuh-20 taan reaktiotuotteen annettiin reagoida 1,2,4-triatsolin (7,5 g) ja kaliumkarbonaatin (7,5 g) kanssa dimetyyliform-amidissa (100 ml) 70°C:ssa yön yli. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin 300 ml:ksi vedellä, ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaninen uute pes-25 tiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin tummanruskeaksi öljyksi 4,8 g. Tämä öljy kromatografoitiin silikalla (200 g), eluoimalla ensin etyyliasetaatilla, 1,5 litraa, ja sitten etyyliasetaatilla, joka sisälsi isopropanolia, jonka mää-30 rä nousi asteittain 5 %:sta 20 %:iin (tilavuudesta). Myöhempien fraktioiden todettiin tlcillä sisältävän haluttua tuotetta, ja nämä fraktiot haihdutettiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi (1,4 g) , jota trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, 1,15 g, sp. 138 — 35 140°C. Tämän materiaalin varmistettiin spektroskooppisesti olevan identtistä esimerkissä 2 eristetyn jälkimmäisen dia-stereoisomeeriparin kanssa.
2i 80683
Seuraavat valmistukset valaisevat tiettyjen lähtöaineiden valmistusta.
Valmistus 1 i) 2,2 1 , 41-trifluoriasetofenoni 5
F F
i) aici3 coch2f (^) ii) C1C0CH2F > (^j 10 F F ^ 1,3-difluoribentseeniä (2,02 g, 17,7 mM) ja vedetöntä alumiinikloridia (2,60 g; 19,47 mM) sekoitettiin keskenään kuivassa typpi-ilmakehässä huoneen lämpötilassa. 15 Fluoriasetyylikloridin (1,71 g; 17,7 mM) liuosta vedettömässä metyleenikloridissa (2 ml) lisättiin 30 minuutin aikana. Sitten seosta lämmitettiin noin 50°C:ssa 3 tuntia. Jäähdytettäessä lisättiin metyleenikloridia (40 ml) ja seos kaadettiin jäiden päälle. Metyleenikloridikerros ero-20 tettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Tämä aine kro-matografoitiin silikakolonnissa eluenttina heksaanin ja metyleenikloridin seosta (65:35, tilavuus). Tuotetta sisältävät fraktiot otettiin talteen. Otsikkoyhdiste kitey-25 tyi haihdutettaessa näitä fraktioita, ja se kuivattiin va-kuumieksikaattorissa värittömäksi kiteiseksi aineeksi (1,12 g, 36 %), sp. 57 - 58°C.
Analyysi CgHgF^Oille laskettu: C 55,2 H 2,9 30 saatu: C 55,0 H 2,8.
22 80683 ii) 2,21,41-trifluori-2-klooriasetofenoni
F F F
1 ,C0CH2F I COCH
5 + s°2ci2 orVci 2,2',4'-trifluoriasetofenonin (1,60 g, 9,2 mM) 10 liuosta sulfuryylikloridissa (4 ml) kuumennettiin 75°C:ssa 18 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja jää-vettä (40 ml) lisättiin. Tuote uutettiin eetterillä (80 ml), joka pestiin vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
15 Haihdutettaessa saatiin haluttua tuotetta värittömänä, voimakkaasti kyynelehtivänä nesteenä (2,0 g, 100 %).
Tämän nesteen NMR- ja IR-spektrit vahvistivat halutun rakenteen, ja neste käytettiin suoraan seuraavas-sa vaiheessa.
20 NMR (CDC13) δ = 8,05 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 51) .
IR (KBr), -C- 1710 cm_1:ssä.
il O
iii) 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)- 25 2,21,41-trifluoriasetofenoni
F
f / COCH _ O « + ^ 30 ”
F F
N-N-CH-CO — F
23 80683 1,2,4-triatsolin (1,25 g, 18mM) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (2,0 g, 14,5 mM) seosta vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml) sekoitettiin palautusjäähdytys lämpötilassa . 2,2',4'-trifluori-2-klooriasetofenonin 5 (1,5 g, 7,19 mM) liuosta tetrahydrofuraanissa (10 ml) li sättiin 10 minuutin aikana. Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia, ja sitten sen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Vettä (50 ml) lisättiin ja seosta uutettiin metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yhdis-10 tetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumia. Kromatografoi-malla silikakolonnissa eluenttina etyyliasetaatin, heksaa-nin ja dietyyliamiinin seos (tilavuussuhde 70:30:3), saatiin sopivien fraktioiden haihduttamisen jälkeen haluttua 15 tuotetta kumimaisena aineena (130 mg, 7,5 %). NMR vahvisti halutun rakenteen.
Yhdiste karakterisoitiin metaanisulfonihapposuo-lana (sp. 158 - 160°C), joka valmistettiin sekoittamalla vapaata emästä liuoksena eetteri/asetonissa ja happoa 20 eetteri/asetonissa, ja ottamalla saostunut suola talteen. Analyysi C^QHgF^N^O.CH^O^S:lie laskettu: C 39,2 H 3,0 N 12,5 saatu: C 39,1 H3,0 N 12,4.
Valmistus 2 25
N, NCH_C0-/( —F i) NaH
+ ϋ) cio3f
F
30 F
-> N tt-CH-COnfr^V-F
V
F
35 Natriumhydridi (285 mg, 50-% dispersiota öljys sä, 5,94 mM natriumhydridiä) pestiin eetterillä ja kuivattiin typpi-ilmakehässä. Ensin lisättiin vedetöntä tetra-hydrofuraania (15 ml), sitten 2',4'-difluori-2-(1H-1,2,4- 24 80683 triatsol-l-yyli)-asetofenonia (1,115 g, 5 raM) (kts. GB-hakemusjulkaisu 2 099 818 A) osissa 5 minuutin aikana. Saatua ruskeaa liuosta sekoitettiin perkloryylifluoridi-ilmakehässä, kunnes teoreettinen määrä oli adsorboitunut.
5 Vaaleankeltainen suspensio haihdutettiin ja eroteltiin ve den (25 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) välillä. Etyyliase-taattifaasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi (1,21 g). NMR:llä ja TLCrllä todettiin tuot-10 teen olevan samaa kuin valmistuksen 1 kohdan iii) tuote; emäsmuodossa, noin 80 %:n puhtaus.
Valmistukset 3-6
Seuraavat välituotteina käytetyt ketonit valmistettiin samalla tavalla kuin valmistuksen 2 menetelmässä 15 lähtien sopivasta asetofenonista tai propiofenonista, natriumhydridistä ja perkloryylifluoridista.
25 80683
F
/2 \ |
N N-C-CO-R
W 1 'l
'-N R
Analyysi % (tai NMR)
Valmis- _ , , .
Sp. (teoreettinen suluissa)
tus R R
/op, C H N
n: o ' ’ ,1 NMR (CDC13) : & = 3 ^ | H 98-100 1>2 (m, 2H), 7,3 (d, 1H, J = 48 Hz) , 8,1 F (m, 3H), 8,5 (s, 1H)
A
4 H 137 - 50,3 3,0 17,5 138 (50,2 2,9 17,6)
Cl 1 Cl 5 \ \\ H 64 - 66 43,9 2,2 15,4 (43,9 2,2 15,4)
Cl i. p NMR (CDC13) 6 = 6 Y | CH3 öljy 2,25 (d, 3H, J = 19 HZ) AA 6,9 (m, 2H) , 7,8 (m, 1H) I 8,0 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)
F
Lähtöaineina käytetyt asetofenonit ja propio-fenonit valmistettiin analogisesti julkaisussa GB 2 099 818 A kuvatun menetelmän kanssa, jossa valmistettiin 2^41-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-aseto-fenonia.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av nya, terapeu-tiskt användbara bis-triazolderivat med formeln I 5 OH R1 * I j; N N-CH-.-C—C-N N
\ / 2 I I \ / N R F 10 väri R är fenyl, som substituerats med 1-3 substituent-er, vilka oberoende av varandra valts bland F, Cl och Br; R^ är H, CH^ eller F; samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, känne-t e c k n a t därav, att man omsätter ett oxiran med 15 formeln II f1 /°\ N N—C-C-CH- II \=/ I I 20 väri R och R1 betecknar samma som ovan, med 1,2,4-triazol eller ett bassalt därav, och sedan eventuellt omvandlar produkten med formeln I tili ett farmaceutiskt godtagbart sait, och/eller, dä lämpligt, separerar produkten i dess diastereomeriska par. 25 2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne- : t e c k n a t därav, att man framställer föreningen, väri R* är H och R är 2,4-difluorfenyl.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI873694A FI79703C (fi) | 1983-02-25 | 1987-08-26 | Triazolderivat. |
| FI893051A FI82244C (fi) | 1983-02-25 | 1989-06-21 | 1h-1,2,4-triazolyloxiraner. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8305377 | 1983-02-25 | ||
| GB838305377A GB8305377D0 (en) | 1983-02-25 | 1983-02-25 | Antifungal agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840764A0 FI840764A0 (fi) | 1984-02-24 |
| FI840764A FI840764A (fi) | 1984-08-26 |
| FI80683B true FI80683B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80683C FI80683C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=10538659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840764A FI80683C (fi) | 1983-02-25 | 1984-02-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-triazolderivat. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960782A (fi) |
| EP (1) | EP0118245B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59193877A (fi) |
| KR (1) | KR870000356B1 (fi) |
| AU (1) | AU545660B2 (fi) |
| CA (1) | CA1257276A (fi) |
| CS (1) | CS241047B2 (fi) |
| DD (1) | DD216457A5 (fi) |
| DE (1) | DE3463655D1 (fi) |
| DK (2) | DK160823C (fi) |
| ES (1) | ES8506653A1 (fi) |
| FI (1) | FI80683C (fi) |
| GB (1) | GB8305377D0 (fi) |
| GR (1) | GR79816B (fi) |
| HK (1) | HK32389A (fi) |
| HU (1) | HU190545B (fi) |
| IE (1) | IE57056B1 (fi) |
| IL (1) | IL71042A (fi) |
| IN (1) | IN161372B (fi) |
| NO (1) | NO161559C (fi) |
| NZ (1) | NZ207256A (fi) |
| PH (1) | PH20060A (fi) |
| PL (1) | PL142674B1 (fi) |
| PT (1) | PT78128B (fi) |
| SG (1) | SG6589G (fi) |
| SU (1) | SU1405701A3 (fi) |
| YU (1) | YU42634B (fi) |
| ZA (1) | ZA841322B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0117100B1 (en) * | 1983-02-16 | 1986-12-10 | Pfizer Limited | Triazole antifungal agents |
| ATE33982T1 (de) * | 1983-12-20 | 1988-05-15 | Ciba Geigy Ag | Mikrobizide. |
| IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
| EP0228995A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-07-15 | Ciba-Geigy Ag | Mikrobizide |
| DE3825841A1 (de) * | 1988-07-29 | 1990-02-01 | Basf Ag | 1-halogen-1-azolypropene und -methyloxirane und diese enthaltende fungizide |
| FR2661176B1 (fr) * | 1990-04-20 | 1992-06-12 | Adir | Nouveau procede de preparation de la 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine en amination reductive. |
| DE4034352A1 (de) * | 1990-10-29 | 1992-04-30 | Basf Ag | 1-halogen-1-azolylmethanderivate und diese enthaltende fungizide |
| TW210334B (fi) * | 1990-12-12 | 1993-08-01 | Ciba Geigy Ag | |
| US5488035A (en) * | 1991-12-06 | 1996-01-30 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Peptide with inhibitory activity towards plant pathogenic fungi |
| JP3471831B2 (ja) * | 1991-12-09 | 2003-12-02 | 富山化学工業株式会社 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
| US5360612A (en) * | 1992-10-13 | 1994-11-01 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions containing triazole derivatives for rectal administration |
| CN109400594A (zh) * | 2011-06-23 | 2019-03-01 | 威尔金制药(Nc)有限公司 | 金属酶抑制剂化合物 |
| ES2774267T3 (es) * | 2012-01-20 | 2020-07-20 | Mycovia Pharmaceuticals Inc | Compuestos inhibidores de metaloenzimas |
| TWI646088B (zh) * | 2012-03-16 | 2019-01-01 | 維愛美製藥公司 | 金屬酶抑制劑化合物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2918894A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Bayer Ag | Fluorierte 1-triazolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE2938534A1 (de) * | 1979-09-24 | 1981-04-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Acylierte triazolyl-(gamma)-fluorpinakolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3033592A1 (de) * | 1980-09-06 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluorierte 1-azolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| EP0069442B1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-02-20 | Pfizer Limited | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3210570A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate |
| GR79307B (fi) * | 1982-06-09 | 1984-10-22 | Pfizer | |
| US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
| US4518604A (en) * | 1983-07-25 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides |
| ATE33982T1 (de) * | 1983-12-20 | 1988-05-15 | Ciba Geigy Ag | Mikrobizide. |
-
1983
- 1983-02-25 GB GB838305377A patent/GB8305377D0/en active Pending
-
1984
- 1984-02-16 DE DE8484301013T patent/DE3463655D1/de not_active Expired
- 1984-02-16 EP EP84301013A patent/EP0118245B1/en not_active Expired
- 1984-02-20 PT PT78128A patent/PT78128B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-22 DD DD84260254A patent/DD216457A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-22 GR GR73891A patent/GR79816B/el unknown
- 1984-02-23 JP JP59033331A patent/JPS59193877A/ja active Granted
- 1984-02-23 PH PH30281A patent/PH20060A/en unknown
- 1984-02-23 PL PL1984246356A patent/PL142674B1/pl unknown
- 1984-02-23 CS CS841276A patent/CS241047B2/cs unknown
- 1984-02-23 NZ NZ207256A patent/NZ207256A/en unknown
- 1984-02-23 CA CA000448108A patent/CA1257276A/en not_active Expired
- 1984-02-23 IL IL71042A patent/IL71042A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 IN IN161/DEL/84A patent/IN161372B/en unknown
- 1984-02-23 ES ES529992A patent/ES8506653A1/es not_active Expired
- 1984-02-23 YU YU335/84A patent/YU42634B/xx unknown
- 1984-02-23 ZA ZA841322A patent/ZA841322B/xx unknown
- 1984-02-24 HU HU84752A patent/HU190545B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 SU SU843707401A patent/SU1405701A3/ru active
- 1984-02-24 FI FI840764A patent/FI80683C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 IE IE451/84A patent/IE57056B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 DK DK097884A patent/DK160823C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 NO NO840721A patent/NO161559C/no unknown
- 1984-02-24 KR KR1019840000916A patent/KR870000356B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 AU AU25040/84A patent/AU545660B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-02-04 SG SG65/89A patent/SG6589G/en unknown
- 1989-04-20 HK HK323/89A patent/HK32389A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 DK DK369889A patent/DK171233B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-10-23 US US07/425,890 patent/US4960782A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71134C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol | |
| FI80683B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-triazolderivat. | |
| EP0095828B1 (en) | Antifungal triazolyl propanol derivatives | |
| HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| CA1287059C (en) | Bis-triazole derivatives having antifungal activity | |
| FI78693C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. | |
| HU188943B (en) | Process for producing trizaole derivatives and o-esters or o-ethers thereof | |
| FI82038B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. | |
| EP0126581B1 (en) | Antifungal triazole derivatives | |
| US4992454A (en) | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof | |
| FI82244C (fi) | 1h-1,2,4-triazolyloxiraner. | |
| JPS6346075B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |