FI82244C - 1h-1,2,4-triazolyloxiraner. - Google Patents
1h-1,2,4-triazolyloxiraner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82244C FI82244C FI893051A FI893051A FI82244C FI 82244 C FI82244 C FI 82244C FI 893051 A FI893051 A FI 893051A FI 893051 A FI893051 A FI 893051A FI 82244 C FI82244 C FI 82244C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- added
- ether
- ethyl acetate
- oil
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- -1 1H-1,2,4-triazolyloxy Chemical group 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKJSLNVNYINDHR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2,2-difluoro-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C(F)(F)N1N=CN=C1 SKJSLNVNYINDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 3
- FAKMQQWQTVRQFB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1-fluoro-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1C(F)C(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 FAKMQQWQTVRQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWGJSCQEQPSAGK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-fluoro-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=NC=NN1C(F)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F UWGJSCQEQPSAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQKXKTXLTIOQLP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-difluorophenyl)-1-fluoroprop-2-enyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C1=NC=NN1C(F)C(=C)C1=CC=C(F)C=C1F JQKXKTXLTIOQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical class CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIAKVTWTWIOXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2,2-difluoro-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=NC=NN1C(F)(F)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZIAKVTWTWIOXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWBMKSZHGHNET-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-1-fluoro-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound N1(N=CN=C1)C(C(CN1N=CN=C1)O)(F)C1=C(C=C(C=C1)F)F VPWBMKSZHGHNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEDMQAHXIMUXGU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-fluoroethanone Chemical compound FCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F LEDMQAHXIMUXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMEIFNHXOYOTDK-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-yl)-1,2,4-triazole Chemical class N1(N=CN=C1)C1OC1 OMEIFNHXOYOTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXVODUSOTSIUNX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-1,1-difluoro-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(C(F)(F)N1N=CN=C1)(O)CN1C=NC=N1 FXVODUSOTSIUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTXKWGNRVDQDRT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(C(F)(F)N1N=CN=C1)(O)CN1C=NC=N1 RTXKWGNRVDQDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTRZVGPDTFVUBG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-2-fluoroethanone Chemical compound FC(Cl)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F HTRZVGPDTFVUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,4-triazol-3-ylidene)-1,2,4-triazole Chemical class N1=NC=NC1=C1N=NC=N1 YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- 229910006024 SO2Cl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N fluoroacetyl chloride Chemical compound FCC(Cl)=O ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000004 fungal plant pathogen Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
x 82244 1H-1,2,4-triatsolyylioksiraaneja
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 840764 5 Keksintö kohdistuu uusiin 1H-1,2,4-triatsolyyliok-
siraaneihin, joilla on kaava II
r1 o
^ t /°N
N N-C-C-CH9 (II) \ I I I i 10 \=-N \ l jossa R on fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substituen-tilla, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl tai Br 15 ja R1 on H, CH3 tai F, sekä niiden suoloihin.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina kantahakemuksessa kuvattujen bis-triatsolijohdannaisten valmistuksessa, joilla on kaava I
OH R1 20 ^ I I ^ N f-CH2-C-C-N N (I) I I N=y jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä.
25 R on edullisesti fenyyli, joka on substituoitu 1 - 2 substituentilla, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl tai Br. Edullisia R:n edustamia yksittäisiä ryhmiä ovat 4-fluorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-bromifenyyli, 2-kloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 30 2-kloori-4-fluorifenyyli, 2-fluori-4-kloorifenyyli, 2,5- difluorifenyyli, 2,4,6-trifluorifenyyli ja 4-bromi-2,5-difluorifenyyli. Edullisimpia R:n edustamia ryhmiä ovat 2,4-difluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 4-fluorifenyyli ja 4-kloorifenyyli. Edullisin R:n edustama ryhmä on 2,4-35 difluorifenyyli.
R1 on edullisesti H tai F.
2 82244
Edullisimmassa yhdisteessä R on 2,4-difluorifenyyli ja R1 on H.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 5 R1 I 1,2,4-triatsoli, edullisesti emäk- N N-C-C-CH_ sen, kuten K2CO,:n läsnäollessa, tai N F R 1,2,4-triatsolin emäksinen suola 10 " ~
(ID
OH R1
I I
15 N N-CH -C—C-N N
J il (I) 20 Tyypillisessä tällaisessa reaktiossa kaavan II mu kaista epoksidia, 1,2,4-triatsolia ja vedetöntä kaliumkarbonaattia kuumennetaan yhdessä, esimerkiksi 40 - 120 °C:ssa, sopivassa liuottimessa, esim. vedettömässä dimetyy-liformamidissa, kunnes reaktio on lopussa. Tuote (I) voi-25 daan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla.
Jos reaktiossa käytetään 1,2,4-triatsolin emäksistä suolaa, tämä on edullisesti alkalimetallisuola, ja erittäin edullisesti natrium- tai kaliumsuola.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on H tai 30 CH3, saadaan tavanomaisesti, esim. seuraavasti:
II
3 82244
F
i
N N-CH-C-R . . „ „ N N-C — C-R
\_J L II x) NaIi LJ I i Il 5 N R1 o ii) C103F '—N R1 o -► (III) (IV) (R1 = H tai CH3) 10 Dimetyyliokso- sulfonium- metylidi v
15 ^ I
N N-C—C -CH, \_ 1 I I 2 ' 1 \
R R
(HA) 20
Kaavan IIA mukaista yhdistettä ei ole tarpeen eristää ja puhdistaa, vaan se voidaan muuttaa in situ halutuksi tuotteeksi.
Trimetyylisulfoksoniumjodidia ja natriumhydridiä 25 dimetyylisulfoksidissa käytetään yleensä dimetyylioksosul- foniummetylidin muodostamiseksi in situ.
Kaavan III mukaiset ketonit ovat joko tunnettuja yhdisteitä (ks. esim. patenttihakemusjulkaisut EP-0044605 ja GB 2 099 818A) tai niitä voidaan valmistaa 30 analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.
Vaihtoehtoisesti reitti kaavan IV mukaisten keto-nien (R1 on H) valmistamiseksi on seuraavanlainen:
F
35 R-C0CH2F + S02C12 R-C0CH-C1 1,2,4-triatsoli/K2C03 -► —-fr- _fr Yhdiste (IV) 4 82244
Keksinnön mukaisia välituotteita, joissa kaavassa II R1 on F, voidaan valmistaa seuraavasti:
F
5 N N-CH-C-R i) NaH N ’ N-CF--C-R
\ I » \ l II
\—N 0 ii) C103F \-N o -► (IV) (V) 10 (R1 on H)
Dimetyyliokso- sulfonium- metylidi 0 t 15 [(CH3)2S=CH2] ▼ N N-CF ~-C-CH- \ I 2 I 2
i-=-N R
20 (HB)
Kaavan IIB mukaista yhdistettä ei ole välttämätöntä eristää. Toinen tapa valmistaa kaavan II mukaisia oksiraa-25 neja, joissa R1 on H, CH3 tai F, on seuraava:
II
5 82244 _ F CH„ I K2co3 > »
N ^ N-C-COR - fr *? C_R
— N ^1 C^I^PhjBr0, V==N r1 5 refluksointi, dioksaani/H20 (IV) m-klooriper- bentsoehappo, radikaaliin) inhibiittori, refluksointi, 1,2-dikloori- etaani ψ
F
15 I /°\ N N-C—C-CH0
Wi I
R R
(II) 20 Edullinen vapaa radikaali-inhibiittori on 3,3'-di- tert-butyyli-4,4' -dihydroksi-5, 5 ' -dimetyylidifenyylisul-fidi, jolla on kaava fcBu .^Bu 25 HO—r Λ—S—\ y—oh CH3 ^CH3
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi ki-raalinen keskus. Kun R1 on H tai CH3, yhdisteet esiintyvät 30 kahtena stereoisomeerisenä parina. Tyypillinen tällaisen kaavan I mukaisen yhdisteen täydellinen erotus kahdeksi diastereoisomeeriseksi pariksi on kuvattu esimerkissä 8 ja osittainen erotus esimerkissä 7 (B).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hy-35 väksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja, jotka on 6 82244 muodostettu vahvoista hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, oksaali- ja metaanisulfonihapot.
Suoloja saadaan tavanomaisilla menetelmillä, esim.
5 sekoittamalla liuokset, jotka sisältävät suurinpiirtein ekvimolaariset määrät vapaata emästä ja haluttua happoa, ja saatu suola otetaan talteen suodattamalla, jos se on liunematon, tai haihduttamalla liuotin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti-10 sesti hyväksyttävät suolat ovat sienten vastaisia aineita, hyödyllisiä taisteltaessa sienten aiheuttamia infektioita vastaan eläimillä, ihminen mukaan lukien. Esimerkiksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa paikallisia sieni-infektioita ihmisellä, jotka infektiot on aiheuttanut muiden orga-15 nismien ohella Candida-, Trichophyton-, Microsporum- tai
Epidermophyton-lajit; tai hiivasieni-infektioita, jotka on aiheuttanut Candida albicans (esim. sammas ja vaginaalinen kandidiaasi). Niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa systeemisiä sieni-infektioita, jotka on aiheuttanut esimer-20 kiksi Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma tai Blastomyces.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on myös vaikutusta lukuisia kasveille patogeenisiä sieniä 25 vastaan, sisältäen esimerkiksi erilaiset ruoste-, härmä-ja homesienet, ja yhdisteet ovat täten käyttökelpoisia käsiteltäessä kasveja ja siemeniä tällaisten tautien hävittämiseksi tai ehkäisemiseksi.
Lähtöaineina käytetyt asetofenonit ja propiofenonit 30 valmistettiin analogisesti GB-hakemusjulkaisussa 2 099 818A kuvatun menetelmän kanssa, jossa valmistetaan 2',4’-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-asetofenonia.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Il 7 82244
Esimerkki 1 i) 2,2 *,4'-trifluoriasetofenoni
5 F F
i) A1C13 COCH2F
(QL + iU cicoch2f * (O
F F
10 1,3-difluoribentseeniä (2,02 g; 17,7 mM) ja vedetöntä alumiinikloridia (2,60 g; 19,47 mM) sekoitettiin keskenään kuivassa typpi-ilmakehässä huoneen lämpötilassa. Fluoriasetyylikloridin (1,71 g; 17,7 mM) liuosta vedettö-15 mässä metyleenikloridissa (2 ml) lisättiin 30 minuutin aikana. Sitten seosta lämmitettiin noin 50 °C:ssa 3 tuntia. Jäähdytettäessä lisättiin metyleenikloridia (40 ml) ja seos kaadettiin jäiden päälle. Metyleenikloridikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, 20 jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Tämä aine kro-matografoitiin silikakolonnissa eluenttina heksaanin ja metyleenikloridin seosta (65:35, tilavuus). Tuotetta sisältävät fraktiot otettiin talteen. Otsikkoyhdiste kiteytyi haihdutettaessa näitä fraktioita, ja se kuivattiin va-25 kuumieksikaattorissa värittömäksi kiteiseksi aineeksi (1,12 g, 36 %); sp. 57 - 58 °C.
Analyysi CgH5F30:lle laskettu: C 55,2 H 2,9 saatu: C 55,0 H 2,8.
8 82244 ii) 2,21,41-trifluori-2-klooriasetofenoni
F F F
JL COCH2F I COCH
5 jgf o' «
F F
2,2',4'-trifluoriasetofenonin (1,60 g; 9,2 mM) 10 liuosta sulfuryylikloridissa (4 ml) kuumennettiin 75°C:ssal8 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja jää-vettä (40 ml) lisättiin. Tuote uutettiin eetterillä (80 ml), joka pestiin vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
15 Haihdutettaessa saatiin haluttua tuotetta värittömänä, voimakkaasti kyynelehtivänä nesteenä (2,0 g) 100 %) .
Tämän nesteen NMR- ja IR-spektrit vahvistivat halutun rakenteen, ja neste käytettiin suoraan seuraavas-sa vaiheessa.
20 NMR (CDC13) 6= 8,05 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 51) .
IR (KBr), -C- 1710 cm”1:ssä.
: : il
O
111) 2-I1H-1,2,4-trlatsol-1-yyll)-2,2',4'-25 trlfluoriasetofenoni
f /F
COCH ..__..u
Λ-o,--- \ N NH
O " · 30 ^
F F
N-N-CH-CO -7[]\-F
II
9 82244 1,2,4-triatsolin (1,25 g, 18 mM) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (2,0 g? 14,5 mM) seosta vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml) sekoitettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa. 2,2',4'-trifluori-2-klooriasetofenonin 5 (1,5 g; 7,19 mM) liuosta tetrahydrofuraanissa (10 ml) li sättiin 10 minuutin aikana. Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia, ja sitten sen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Vettä (50 ml) lisättiin ja seosta uutettiin metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yhdis-10 tetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumia. Kromatografoi-malla silikakolonnissa eluenttina etyyliasetaatin, heksaa-nin ja dietyyliamiinin seos (tilavuussuhde 70:30:3), saatiin sopivien fraktioiden haihduttamisen jälkeen haluttua 15 tuotetta kumimaisena aineena (130 mg; 7,5 %). NMR vahvis ti halutun rakenteen.
Yhdiste karakterisoitiin metaanisulfonihapposuo-lana (sp. 158 - 160 °C), joka valmistettiin sekoittamalla vapaata emästä liuoksena eetteri/asetonissa ja happoa 20 eetteri/asetonissa, ja ottamalla saostunut suola talteen.
Analyysi cxQHgF^O. CH4q3S : lie laskettu: C 39,2 H 3,0 N 12,5 saatu: C 39,1 H 3,0 N 12,4.
Esimerkki 2 25 "
N-NCH2CO-/qV- F i) NaH
' + ii) C103F
F
30
F
^ n—n-ch-co/oVf ^ )-7
F
10 82244
Natriumhydridi (285 mg; 50-% dispersiota öljyssä, 5,94 mM natriumhydridiä) pestiin eetterillä ja kuivattiin typpi-ilmakehässä. Ensin lisättiin vedetöntä tetrahydrofu-raania (15 ml), ja sitten 2',4'-difluori-2-(1H-1,2,4-5 triatsol-l-yyli)-asetofenonia (1,115 g; 5 mM) (kts. GB-hakemusjulkaisu 2 099 818 Λ) osissa 5 minuutin aikana. Saatua ruskeaa liuosta sekoitettiin perkloryylifluoridi-ilmakehässä, kunnes teoreettinen määrä oli adsorboitunut. Vaaleankeltainen suspensio haihdutettiin ja eroteltiin ve-10 den (25 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) välillä. Etyyliase-taattifaasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi (1,21 g). NMR:llä ja TLC:llä todettiin tuotteen olevan samaa kuin valmistuksen 1 kohdan (iii) tuote; 15 emäsmuodossa; noin 80 %:n puhtaus.
Esimerkit 3-6
Seuraavat ketonit valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 2 menetelmässä lähtien sopivasta asetofe-nonista tai propiofenonista, natriumhydridistä ja perklo-20 ryylifluoridista: li 11 82244
F
'O I N N-C-CO-R
W 1 'I
'-N R1
Analyysi % (tai NMR) 1 Sp. (teoreettinen suluissa) R Rx
Esim. (°C) C H N
NMR (CDC13): & = 3 | H 98-100 1>2 (m, 2H), 7,3 (d, ^ 1H, J = 48 Hz) , 8,1 F (m, 3H) , 8,5 (s, 1H) 4 | H 137 - 50,3 3,0 17,5 138 (50,2 2,9 17,6)
Cl J^Cl 5 l if H 64 - 66 43,9 2,2 15,4 (43,9 2,2 15,4)
Cl NMR (CDC13) β = 6 Y || CH3 öljy 2,25 (d, 3H, J = 19 Hz) N/ 6,9 (m, 2H) , 7,8 (m, 1H) 1 I 8,0 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)
F
12 82244
Esimerkki 7
Menetelmä (a) 1> 3-bis (1H-1, 2,4-triatsol-l-y^jj _2_ (2,4-difluo- rifenyyli) -l-fluoripropanr_2-oii (kahden diaste- reomeeriparin seos) 5 F _ F 0 i /^λ _x__i / \ N-N-CHCO—/( )V-F -> f ~~N-CH-C-CH, S.' Γ K‘' Ar' " /Of
F OH kf X
I I _
H tf-CH-C-CH.-N H
< / I 's. / Ψ ’
F
Natriumhydridin (21 mg; 60-% dispersiota öljyssä; 20 0,54 mM natriumhydridiä) ja trimetyylisulfoksiniumjodidin (143 mg; 0,65 mM) seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä ja vedetöntä dimetyylisulfoksidia (4 ml) lisättiin. 40 minuutin kuluttua lisättiin liuokseen vedetöntä tetrahyd-rofuraania (4 ml) ja seos jäähdytettiin -40°C:seen. 2—(1H— 23 1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',41-trifluoriasetofenonin (130 mg; 0,54 mM) liuosta tetrahydrofuraanissa (3 ml) lisättiin ja lämpötilan annettiin hitaasti kohota huoneen lämpötilaan. Sitten lisättiin vettä (10 ml) ja eetteriä (50 ml). Eetterikerros erotettiin, kuivattiin magnesium-30 sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituotteena epoksidia (A) kumimaisena aineena. Tähän lisättiin 1,2,4-triatsolia (112 mg; 1,62 mM), vedetöntä kaliumkarbonaattia (223 mg; 1,62 mM) ja vedetöntä dimetyyliformamidia
II
i3 82244 (4 ml), ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70 °C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, vettä lisättiin (50 ml) ja seosta uutettiin metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Haihduttamalla yhdistetyt metyleenikloridiuutteet yhdessä ksylee-5 nin kanssa saatiin kumia, joka sisälsi epäpuhdasta tuotetta kahden diastereomeeriparin seoksena. Kumi kromatogra-foitiin silikakolonnissa eluenttina seos, joka sisälsi 4 % (tilavuus) metanolia metyleenikloridissä. Keräämällä tuotetta sisältävät fraktiot ja haihduttamalla kuiviin saa-10 tiin otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (72 mg; 41 %), jonka sp. etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksesta kiteyttämisen jälkeen oli 142 - 145 °C. Yhdiste oli kahden diastereoisomeeriparin seos suhteessa noin 4:1. Analyysi C^jH^^F^NgO:lie 15 laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 saatu: C 48,3 H 3,5 N 25,6.
Menetelmä B
1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluori-fenyyli)-1-fluoripropan-2-olin kahden diastereo-20 isomeeriparin osittainen erotus
Natriumhydridin (406 mg; 60-% dispersiota öljyssä, 10,17 mM natriumhydridiä) ja trimetyylisulfoksiniumjodidin (2,68 mg; 12,20 mM) seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä ja vedetöntä dimetyylisulfoksidia (40 ml) lisättiin. Liuok-25 seen lisättiin 30 minuutin kuluttua vedetöntä tetrahydro-furaania (40 ml) ja seos jäähdytettiin -30 °C:seen. 2-(lH- 1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',4'-trifluoriasetofenonin (2,45 g; 10,17 mM) liuos tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisättiin ja lämpötilan annettiin hitaasti kohota 0 °c:seen. 30 Vettä (50 ml) lisättiin ja seosta uutettiin kolmella erällä (60 ml) eetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituotteena epoksidia (A) (1,89 g) puolikiinteänä aineena. Tähän lisättiin 1,2,4-triatsolia (3,51 g? 50,85 mM), 35 vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,0 g; 50,85 mM) ja vedetön- 14 82244 tä dimetyyliformamidia (40 ml) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70 °C:ssa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin, vettä (100 ml) lisättiin ja seosta uutettiin metyleeniklo-ridilla (3 x 60 ml). Haihduttamalla yhdistetyt metylee-5 nikloriduutteet ksyleenin kanssa magnesiumsulfaatilla kuivattamisen jälkeen, saatiin kumimaista ainetta. Tämä kumi kromatografioitiin silikakolonissa eluoimalla seoksella, joka sisälsi 3 % (tilavuus) metanolia metyleeni-kloridissa, ja sitten seoksella, joka sisälsi 4 % meta-10 nolia metyleenikloridissa. Kaksi diastereoisomeeriparia eluoitui erottumattomassa muodossa. Keräämällä ja haihduttamalla tuotetta sisältävät fraktiot saatiin otsikko-yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (1,1 g; 33 %) . Korkeapainenestekromatografiällä (HPLC) osoitettiin, 15 että tuote oli kahden diasteromeerisen parin seos suhteessa noin 4:1·
Kiteyttämällä tämä isomeerien seos etyyliasetaatin (20 ml) ja heksaanin (30 ml) seoksesta, saatiin puhdasta diastereoisomeeriparia 1 värittömänä kiinteänä aineena 20 (688 mg); sp. 149 - 150 °C.
Analyysi C^H^F^jNgO: lie : : laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 saatu: C 48,0 H 3,4 N 25,9.
Konsentroimalla kiteytysliuokset saatiin toinen 25 erä kiteitä (88 mg); sp. 117 - 123 °c. HPLC osoitti, että tämä oli kahden diastereoisomeeriparin seos suhteessa noin 1:5.
Analyysi ci3HnF3N60: lie laskettu C 48,2 H3,4 N 25,9 30 saatu: C 48,0 H 3,5 N 26,0.
Haihduttamalla loput kiteyttamisliuokset saatiin kumia (170 mg), jonka HPLC osoitti olevan kahden dia-stereomeeriparin seos suhteessa noin 1:1.
Il is 82244
Esimerkki 8 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluori-fenyyli)-l-fluoripropan-2-olin kahden diastereo-isomeeriparin täydellinen erotus 5 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-1-(2,4-difluori- fenyyli)-1-fluoripropan-2-olia (170 mg, diastereoisomeeri-parien seos suhteessa noin 1:1 esimerkin 1 menetelmästä B) liuotettiin metyleenikloridiin (1 ml) ja sitten se absorboitiin kolonniin (2 x 30 cm), joka sisälsi Merck'in (ta-10 varamerkki) silikaa (230 - 400 mesh) valmistettuna heksaa-nin, isopropanolin ja etikkahapon seokseen (60:40:2). Eluoimalla 500 ml :11a samaa liuotinta kohtalaisessa paineessa (34 kPa), saatiin täydellisesti erotettua diaste-reoisomeeriparit. Haihduttamalla liuottimet saatiin iso-15 meerit värittöminä kiinteinä aineina (etyyliasetaattia käytettiin menestyksellisesti toistettaessa tämä menetelmä) .
Diastereoisomeeripari 1 (eluoitui ensin): 80 mg, kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 20 kiteinen aine, sp. 148- 150 °C.
Analyysi :lie ' ' laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 ·: : saatu: C 48,0 H3,4 N 25,9.
Diastereoisomeeripari 2: 70 mg, kiteytettiin etyy-25 liasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin kiteistä ainetta; : sp. 137 - 139 °C.
; : Analyysi : He laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 saatu: C 48,4 H 3,5 N 25,7.
30 Esimerkit 9-12
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetelmällä kuin esimerkin 7 menetelmä A sopivista lähtöaineista käyttämällä kromatografoinnissa metyleenikloridia, joka sisälsi 2 tilavuus-% isopropyylialkoholia ja 0,2 % am-35 moniakkia (om.p. 0,880), ja kiteyttämällä tuotteet etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60 - 80°C) seoksesta.
ie 82244
F OH
N '^^N - C — C - C H „ - N
\ / 'i 1 2 \ I
V=^N R R N
! Analyysi (k)
Esim. sp.
1 r (teoreettinen su- n:° R R (°C) luissa)
C H N
— 9 II) H 134-136 48,3 3,7 25,8 (48,4 3,7 26,0)
Cl 10 H 74-76 50,6 4,1 26,7 (50,9 3,9 27,4)
F
λ ^ 11 Cl H 200-202 43,7 3,1 22,9 _ (43,7 3,1 23,5)
Cl b) 180-184 44,1 3,2 23,4 _ (43,7 3,1 23,5) · 12 I^F CH3 138"145 49,2 3,8 24,6 (f^J (49,6 3,9 24,8)
F
----- 17 82244
Esimerkeissä 9, 10 ja 12 ei saavutettu diastereomee-rien erottumista. Esimerkissä 11 kromatografiointi johti osittaiseen erottumiseen. Yksi puhdas diastereomeeri ("a") eluoitui ensin ja se kiteytettiin etyyliasetaatin ja 5 petrolieetterin (kp. 60- 80°C) seoksesta; sp. 200- 202 °C.
Tämän jälkeen eluoitui diastereomeerien seos noin suhteessa 1:1 ("b"), ja se kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60 - 80 °C) seoksesta; sp. 180 - 184 °C. Esimerkki 13 10 i) 2-(1H-1,2, 4-triatsol-l-yyli)-2,2,2', 4'-tetra- flucriasetofenoni FV i) NaH Syl-\
15 fl-CHF-CO-^^-F ii) C1Q3F N N~CF2~C0 \.J/~F
U=.N ^=Ν 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',4'-trifluori-20 asetofenonia (160 mg) käsiteltiin eetterillä pestyllä natriumhydridillä (25 mg) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml), jolloin saatiin oranssi liuos. Tämä liuos laitettiin perkloryylifluoridi-ilmakehään, jolloin tämän kemikaalin nopea imeytyminen aikaansai vaalean keltaisen sus-25 pension muodostumisen. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa, jäännös erotettiin veden (10 ml) ja etyyliasetaatin (10 ml) välillä, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä; 127 mg.
30 NMR (CDC13) S= 6,95 (m, 2H) , 8,0 (s, 1H) , 8,2 (m, 1H) ja 8,69 (s, 1H) .
,8 82244 (ii) 1,3-bis (1H-1,2,4-triatsol-l-yyl1)-2-(2,4-dif luorifenyyl j.) -1,1-dif luoripropan-2-oli
F
5 N^^N-CF -CO-/ y—F (CH ) S=CH
w ^
0 K2C03, OH
N^' n-CFj-C-CH2 -=► N^^N-CF -c-cn -N^H
io ^==n c^yF \^?/Nn
r F
(B) 15 Menetelmä (a)
Dimetyylioksosulfoniummetylidi valmistettiin tri-metyylisulfoksoniumjodidista (0,44 g) ja natriumhydridis-tä (0,12 g; 50-% suspensiota öljyssä) kuivassa dimetyyli-sulfoksidissa (10 ml) 50°C:ssa. Kuivaa tetrahydrofuraania 20 <10 ml) lisättiin ja seos jäähdytettiin -40°C: seen . Epä puhdasta 2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,2',4'-tetrafluo-riasetofenonia (0,52 g) lisättiin kuivassa tetrahydro-furaanissa (5 ml). Seosta sekoitettiin -40°C:ssa 10 minuuttia, sitten sen annettiin lämmetä-10°C: seen 15 mi-25 nuutin aikana, jonka jälkeen se kaadettiin jäihin (100 g) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin oksiraania (B) öljynä; 30 240 mg. Tätä öljyä kuumennettiin dimetyyliformamidissa (5 ml) 50°C:ssa 3 tuntia yhdessä kaliumkarbonaatin (200 mg) ja 1,2,4-triatsolin (200 mg) kanssa. Reaktioseoksen annettiin sitten jäähtyä, jonka jälkeen se kaadettiin veteen (30 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdis-35 tetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuok sella (2x5 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi; 235 mg.
19 82244
Flash-kromatografioimalla tämä öljy silikalla elu-enttina metyleehikloridi, joka sisälsi isopropanolia (10 tilavuus-%) ja 0,880 (om.p.) ammoniumhydroksidia (1 tila-vuus-%), saatiin 53 mg ainetta, jonka Rf-arvo oli 0,3 (sa-5 massa liuotinsysteemissä), joka kiinteytettiin trituroi-malla eetterin kanssa. Kiteyttämällä tämä kiinteä aine sykloheksaani/etyyliasetaatista saatiin värittöminä kiteinä otsikkoyhdistettä, sp. 132-133 °C.
Analyysi Cj^H^F^N^O: lie 1° laskettu: C 45,7 H 2,9 N 24,6 saatu: C 45,6 H 3,0 N 24,3.
NMR (CDC13) & = 4,77 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,1 (6s, 1H) 6,75 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J = 14 Hz, 7 Hz), 7,73 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 15 8,32 (s, 1H). m/e 343 (M + 1).
Menetelmä (b)
Vaihtoehtoinen reitille (a); tässä reitissä oksi-raania (B) ei eristetä.
Dimetyylioksosulfoniummetylidi valmistettiin tri-20 metyylisulfoksoniumjodidista (1,2 g) ja natriumhydridistä (0,3 g; 50-% dispersiota öljyssä) dimetyylisulfoksidissa (20 ml). Sitten lisättiin kuivaa tetrahydrofuraania (30 ml) ja seos jäähdytettiin-35 °C:seen. 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,2',4'-tetrafluoriasetofenonia (1,3 g) lisättiin 25 tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin -30 °C:ssa 15 minuuttia, lämpötilan annettiin kohota -10 °C: seen 15 minuutin aikana, ja seosta sekoitettiin -10°C:ssa30 minuuttia. Lämpötilan annettiin kohota 10°C:seenl5 minuutin aikana. Tässä vaiheessa lisättiin 30 1,2,4-triatsolia (1,0 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (1,0 g) ja seosta lämmitettiin 70 °C:ssa 3 tuntia ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin 35 magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin öljyksi (1,6 g) ja kromatografoitiin silikalla, eluenttina metyleenikloridi/ isopropanoli/ammoniakki (om.p. 0,880) (90:10:1, tilavuus), 20 82244 jolloin saatiin sopivat fraktiot haihduttamalla kiteinen aine; 447 mg. Uudelleenkiteyttämällä tämä aine syklohek-saani/etyyliasetaatista saatiin värittömiä kiteitä; sp.
132 - 133 °C; identtistä menetelmän (a) tuotteen kanssa.
5 Esimerkki 14 l,3-bis(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-di-kloorifenyyli)-1,1-difluoripropan-2-oli Sulamispiste 155 - 156 °C; valmistettiin esimerkin 13 menetelmän (b) mukaisesti sopivista lähtöaineista.
10 Analyysi ;jhioC'*'2F2N60 : laskettu: C 41,6 H 2,7 N 22,4 saatu: C 41,8 H 2,7 N 22,5 Lähtöaineena käytetty ketoni, 2',4'-dikloori-2,2-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenoni, valmis-15 tettiin esimerkin 13 osan (i) mukaisesti. Se oli öljy.
NMR (CDC13) δ = 7,3 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H). Esimerkki 15 i) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-fluori-3-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)-prop-l-eeni 20 A-L/Vr·^
\^l CH3P®Ph3Br© V=/ fW
V 25 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',4'-trifluori-asetofenonia (10 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,3 g) ja metyylitrifenyylifosfoniumbromidia (15,5 g) kuumennet-30 tiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia 1,4-dioksaanissa (250 ml), johon seokseen oli lisätty vettä (1,0 g). Edelleen lisättiin metyylitrifenyylifosfoniumbromidia (0,74 g) ja lämmittämistä jatkettiin vielä 1 tunti, jolloin TLC (silika, eluenttina eetteri) osoitti, ettei lähtöainetta 35 ollut enää jäljellä. Sitten dioksaani poistettiin alennetussa paineessa, ja tummanruskeaa jäännöstä trituroitiin eetterillä (150 ml), jolloin epäorgaanisen aineksen ja trifenyylifosfiinioksidin saostuma muodostui. Eetteri- 21 82244 liuos dekantoitiin saostuman päältä, saostuma pestiin eetterillä (100 ml) ja eetteriliuokset lisättiin dekantoi-tuun eetteriliuokseen. Yhdistetyt eetteriliuokset haihdutettiin tummanruskeaksi öljyksi; 20,0 g. Tämä öljy kroma-5 tografoitiin silikalla (150 g), eluenttina eetteri. Tuo tetta sisältävät fraktiot (todettu TLCrllä) yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä meripihkan värisenä öljynä; 9,6 g.
NMR (CDC13) 6 = 5,78 (dd, 1H, J = 4 Hz, 2Hz), 6,03 (d, 1H, 10 J = 2 Hz), 7,0 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).
ii) 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2- (2,4-di-fluorifenyyli)-1-fluoripropan-2-oli F CH,
15 1 II f/~\ f A
M N-CH-C—(f \f / \ \ / \ / MCPBA M-CH-C->CH, V=N A —Γ \ / I 2 radikaali- JL p inhibiittori II j
V
20 F
1,2,4-triatsoli K2C03, 70°C
25 Ψ
F OH
\ / i 2\_7
30 V=N V
F
22 82244 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-fluori-3-(lH-l,2,4-tri-atsol-l-yyli)prop-l-eeniä (5,0 g), m-klooriperbentsoe-happoa (10,8 g) (MCPBA) ja radikaali-inhibiittoria, 3,3'-di-t-butyyli-4,4'-dihydroksi-5,5'-dimetyylidifenyylisulfi-5 dia (0,11 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,2-di-kloorietaanissa (75 ml) 3 tuntia. Näytteeksi otettu NMR-spektri osoitti, että lähtöainetta oli jonkin verran jäljellä, niin että lisää m-klooriperbentsoehappoa (3,5 g) lisättiin, ja reaktioseosta kuumennettiin vielä 1 tunti.
10 Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin m-klooriper- bentsoehapon poistamiseksi, jonka jälkeen se laimennettiin metyleenikloridi11a (150 ml), pestiin 10-% natriumsulfaat-tiliuoksella (2 x 100 ml). Sitten orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 50 ml), 15 kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, 7,7 g. öljyn NMR-spektri osoitti, että se sisälsi epok-sidia kahden diastereomeeriparin seoksena suhteessa 3:2, yhdessä muiden orgaanisten jäännösten kanssa. Epoksidin kokonaissaannoksi arvioitiin noin 50 %. Tämän epäpuh-20 taan reaktiotuotteen annettiin reagoida 1,2,4-triatsolin (7,5 g) ja kaliumkarbonaatin (7,5 g) kanssa dimetyyliform-amidissa (100 ml) 70°C:ssa yön yli. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin 300 ml:ksi vedellä, ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaninen uute pes-25 tiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin tummanruskeaksi öljyksi 4,8 g. Tämä öljy kromatografoitiin silikalla (200 g), eluoimalla ensin etyyliasetaatilla, 1,5 litraa, ja sitten etyyliasetaatilla, joka sisälsi isopropanolia, jonka mää-30 rä nousi asteittain 5 %:sta 20 %:iin (tilavuudesta). Myöhempien fraktioiden todettiin TLC:llä sisältävän haluttua tuotetta, ja nämä fraktiot haihdutettiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi (1,4 g), jota trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, 1,15 g; sp. 138 — 35 140 °C. Tämän materiaalin varmistettiin spektroskooppisesti olevan identtistä esimerkissä 8 eristetyn jälkimmäisen dia-stereoisomeeriparin kanssa.
Claims (3)
- 23 82244 Patenttivaatimus Oksiraani, jolla on kaava II
- 5 Rl n I ^°\ N N-C-C- CH_ Uh' I I 2 (II) FR 10 jossa R on fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substituen- tilla, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl tai Br; R1 on H, CH3 tai F; sekä sen suolat. 15 20 Oxiran med formeln II N N-C-C-CH?
- 25 Un' 11 (II) " F R väri R är fenyl, som substituerats med 1-3 substituent-er, vilka oberoende av varandra är F, Cl eller Br; Rx är H, 30 CH3 eller F; samt salter därav.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838305377A GB8305377D0 (en) | 1983-02-25 | 1983-02-25 | Antifungal agents |
| GB8305377 | 1983-02-25 | ||
| FI840764A FI80683C (fi) | 1983-02-25 | 1984-02-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-triazolderivat. |
| FI840764 | 1984-02-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893051A0 FI893051A0 (fi) | 1989-06-21 |
| FI893051L FI893051L (fi) | 1989-06-21 |
| FI82244B FI82244B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82244C true FI82244C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=26157568
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873694A FI79703C (fi) | 1983-02-25 | 1987-08-26 | Triazolderivat. |
| FI893051A FI82244C (fi) | 1983-02-25 | 1989-06-21 | 1h-1,2,4-triazolyloxiraner. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873694A FI79703C (fi) | 1983-02-25 | 1987-08-26 | Triazolderivat. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI79703C (fi) |
-
1987
- 1987-08-26 FI FI873694A patent/FI79703C/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-21 FI FI893051A patent/FI82244C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI79703C (fi) | 1990-02-12 |
| FI893051A0 (fi) | 1989-06-21 |
| FI79703B (fi) | 1989-10-31 |
| FI82244B (fi) | 1990-10-31 |
| FI873694A0 (fi) | 1987-08-26 |
| FI873694L (fi) | 1987-08-26 |
| FI893051L (fi) | 1989-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU189143B (en) | Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives | |
| FI80683C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-triazolderivat. | |
| HU225416B1 (en) | Azolylamine derivatives and pharmaceutical compositions of antifungal effect | |
| EP0095828B1 (en) | Antifungal triazolyl propanol derivatives | |
| HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| KR870001829B1 (ko) | 비스-트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| HU188943B (en) | Process for producing trizaole derivatives and o-esters or o-ethers thereof | |
| FI78693C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. | |
| FI82244C (fi) | 1h-1,2,4-triazolyloxiraner. | |
| PL141441B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of triazoles | |
| US4992454A (en) | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof | |
| HU186997B (en) | Process for producing alkyl-cycloalkyl-triazolyl-methyl-ketone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |