FI82244C - 1h-1,2,4-triazolyloxiraner. - Google Patents

Description

x 82244 1H-1,2,4-triatsolyylioksiraaneja

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 840764 5 Keksintö kohdistuu uusiin 1H-1,2,4-triatsolyyliok-

siraaneihin, joilla on kaava II

r1 o

^ t /°N

N N-C-C-CH9 (II) \ I I I i 10 \=-N \ l jossa R on fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substituen-tilla, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl tai Br 15 ja R1 on H, CH3 tai F, sekä niiden suoloihin.

Näitä yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina kantahakemuksessa kuvattujen bis-triatsolijohdannaisten valmistuksessa, joilla on kaava I

OH R1 20 ^ I I ^ N f-CH2-C-C-N N (I) I I N=y jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä.

25 R on edullisesti fenyyli, joka on substituoitu 1 - 2 substituentilla, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl tai Br. Edullisia R:n edustamia yksittäisiä ryhmiä ovat 4-fluorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-bromifenyyli, 2-kloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 30 2-kloori-4-fluorifenyyli, 2-fluori-4-kloorifenyyli, 2,5- difluorifenyyli, 2,4,6-trifluorifenyyli ja 4-bromi-2,5-difluorifenyyli. Edullisimpia R:n edustamia ryhmiä ovat 2,4-difluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 4-fluorifenyyli ja 4-kloorifenyyli. Edullisin R:n edustama ryhmä on 2,4-35 difluorifenyyli.

R1 on edullisesti H tai F.

2 82244

Edullisimmassa yhdisteessä R on 2,4-difluorifenyyli ja R1 on H.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 5 R1 I 1,2,4-triatsoli, edullisesti emäk- N N-C-C-CH_ sen, kuten K2CO,:n läsnäollessa, tai N F R 1,2,4-triatsolin emäksinen suola 10 " ~

(ID

OH R1

I I

15 N N-CH -C—C-N N

J il (I) 20 Tyypillisessä tällaisessa reaktiossa kaavan II mu kaista epoksidia, 1,2,4-triatsolia ja vedetöntä kaliumkarbonaattia kuumennetaan yhdessä, esimerkiksi 40 - 120 °C:ssa, sopivassa liuottimessa, esim. vedettömässä dimetyy-liformamidissa, kunnes reaktio on lopussa. Tuote (I) voi-25 daan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla.

Jos reaktiossa käytetään 1,2,4-triatsolin emäksistä suolaa, tämä on edullisesti alkalimetallisuola, ja erittäin edullisesti natrium- tai kaliumsuola.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on H tai 30 CH3, saadaan tavanomaisesti, esim. seuraavasti:

II

3 82244

F

i

N N-CH-C-R . . „ „ N N-C — C-R

\_J L II x) NaIi LJ I i Il 5 N R1 o ii) C103F '—N R1 o -► (III) (IV) (R1 = H tai CH3) 10 Dimetyyliokso- sulfonium- metylidi v

15 ^ I

N N-C—C -CH, \_ 1 I I 2 ' 1 \

R R

(HA) 20

Kaavan IIA mukaista yhdistettä ei ole tarpeen eristää ja puhdistaa, vaan se voidaan muuttaa in situ halutuksi tuotteeksi.

Trimetyylisulfoksoniumjodidia ja natriumhydridiä 25 dimetyylisulfoksidissa käytetään yleensä dimetyylioksosul- foniummetylidin muodostamiseksi in situ.

Kaavan III mukaiset ketonit ovat joko tunnettuja yhdisteitä (ks. esim. patenttihakemusjulkaisut EP-0044605 ja GB 2 099 818A) tai niitä voidaan valmistaa 30 analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.

Vaihtoehtoisesti reitti kaavan IV mukaisten keto-nien (R1 on H) valmistamiseksi on seuraavanlainen:

F

35 R-C0CH2F + S02C12 R-C0CH-C1 1,2,4-triatsoli/K2C03 -► —-fr- _fr Yhdiste (IV) 4 82244

Keksinnön mukaisia välituotteita, joissa kaavassa II R1 on F, voidaan valmistaa seuraavasti:

F

5 N N-CH-C-R i) NaH N ’ N-CF--C-R

\ I » \ l II

\—N 0 ii) C103F \-N o -► (IV) (V) 10 (R1 on H)

Dimetyyliokso- sulfonium- metylidi 0 t 15 [(CH3)2S=CH2] ▼ N N-CF ~-C-CH- \ I 2 I 2

i-=-N R

20 (HB)

Kaavan IIB mukaista yhdistettä ei ole välttämätöntä eristää. Toinen tapa valmistaa kaavan II mukaisia oksiraa-25 neja, joissa R1 on H, CH3 tai F, on seuraava:

II

5 82244 _ F CH„ I K2co3 > »

N ^ N-C-COR - fr *? C_R

— N ^1 C^I^PhjBr0, V==N r1 5 refluksointi, dioksaani/H20 (IV) m-klooriper- bentsoehappo, radikaaliin) inhibiittori, refluksointi, 1,2-dikloori- etaani ψ

F

15 I /°\ N N-C—C-CH0

Wi I

R R

(II) 20 Edullinen vapaa radikaali-inhibiittori on 3,3'-di- tert-butyyli-4,4' -dihydroksi-5, 5 ' -dimetyylidifenyylisul-fidi, jolla on kaava fcBu .^Bu 25 HO—r Λ—S—\ y—oh CH3 ^CH3

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi ki-raalinen keskus. Kun R1 on H tai CH3, yhdisteet esiintyvät 30 kahtena stereoisomeerisenä parina. Tyypillinen tällaisen kaavan I mukaisen yhdisteen täydellinen erotus kahdeksi diastereoisomeeriseksi pariksi on kuvattu esimerkissä 8 ja osittainen erotus esimerkissä 7 (B).

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hy-35 väksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja, jotka on 6 82244 muodostettu vahvoista hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, oksaali- ja metaanisulfonihapot.

Suoloja saadaan tavanomaisilla menetelmillä, esim.

5 sekoittamalla liuokset, jotka sisältävät suurinpiirtein ekvimolaariset määrät vapaata emästä ja haluttua happoa, ja saatu suola otetaan talteen suodattamalla, jos se on liunematon, tai haihduttamalla liuotin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti-10 sesti hyväksyttävät suolat ovat sienten vastaisia aineita, hyödyllisiä taisteltaessa sienten aiheuttamia infektioita vastaan eläimillä, ihminen mukaan lukien. Esimerkiksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa paikallisia sieni-infektioita ihmisellä, jotka infektiot on aiheuttanut muiden orga-15 nismien ohella Candida-, Trichophyton-, Microsporum- tai

Epidermophyton-lajit; tai hiivasieni-infektioita, jotka on aiheuttanut Candida albicans (esim. sammas ja vaginaalinen kandidiaasi). Niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa systeemisiä sieni-infektioita, jotka on aiheuttanut esimer-20 kiksi Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma tai Blastomyces.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on myös vaikutusta lukuisia kasveille patogeenisiä sieniä 25 vastaan, sisältäen esimerkiksi erilaiset ruoste-, härmä-ja homesienet, ja yhdisteet ovat täten käyttökelpoisia käsiteltäessä kasveja ja siemeniä tällaisten tautien hävittämiseksi tai ehkäisemiseksi.

Lähtöaineina käytetyt asetofenonit ja propiofenonit 30 valmistettiin analogisesti GB-hakemusjulkaisussa 2 099 818A kuvatun menetelmän kanssa, jossa valmistetaan 2',4’-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-asetofenonia.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Il 7 82244

Esimerkki 1 i) 2,2 *,4'-trifluoriasetofenoni

5 F F

i) A1C13 COCH2F

(QL + iU cicoch2f * (O

F F

10 1,3-difluoribentseeniä (2,02 g; 17,7 mM) ja vedetöntä alumiinikloridia (2,60 g; 19,47 mM) sekoitettiin keskenään kuivassa typpi-ilmakehässä huoneen lämpötilassa. Fluoriasetyylikloridin (1,71 g; 17,7 mM) liuosta vedettö-15 mässä metyleenikloridissa (2 ml) lisättiin 30 minuutin aikana. Sitten seosta lämmitettiin noin 50 °C:ssa 3 tuntia. Jäähdytettäessä lisättiin metyleenikloridia (40 ml) ja seos kaadettiin jäiden päälle. Metyleenikloridikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, 20 jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Tämä aine kro-matografoitiin silikakolonnissa eluenttina heksaanin ja metyleenikloridin seosta (65:35, tilavuus). Tuotetta sisältävät fraktiot otettiin talteen. Otsikkoyhdiste kiteytyi haihdutettaessa näitä fraktioita, ja se kuivattiin va-25 kuumieksikaattorissa värittömäksi kiteiseksi aineeksi (1,12 g, 36 %); sp. 57 - 58 °C.

Analyysi CgH5F30:lle laskettu: C 55,2 H 2,9 saatu: C 55,0 H 2,8.

8 82244 ii) 2,21,41-trifluori-2-klooriasetofenoni

F F F

JL COCH2F I COCH

5 jgf o' «

F F

2,2',4'-trifluoriasetofenonin (1,60 g; 9,2 mM) 10 liuosta sulfuryylikloridissa (4 ml) kuumennettiin 75°C:ssal8 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja jää-vettä (40 ml) lisättiin. Tuote uutettiin eetterillä (80 ml), joka pestiin vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin magnesiumsulfaatilla.

15 Haihdutettaessa saatiin haluttua tuotetta värittömänä, voimakkaasti kyynelehtivänä nesteenä (2,0 g) 100 %) .

Tämän nesteen NMR- ja IR-spektrit vahvistivat halutun rakenteen, ja neste käytettiin suoraan seuraavas-sa vaiheessa.

20 NMR (CDC13) 6= 8,05 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 51) .

IR (KBr), -C- 1710 cm”1:ssä.

: : il

O

111) 2-I1H-1,2,4-trlatsol-1-yyll)-2,2',4'-25 trlfluoriasetofenoni

f /F

COCH ..__..u

Λ-o,--- \ N NH

O " · 30 ^

F F

N-N-CH-CO -7[]\-F

II

9 82244 1,2,4-triatsolin (1,25 g, 18 mM) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (2,0 g? 14,5 mM) seosta vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml) sekoitettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa. 2,2',4'-trifluori-2-klooriasetofenonin 5 (1,5 g; 7,19 mM) liuosta tetrahydrofuraanissa (10 ml) li sättiin 10 minuutin aikana. Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia, ja sitten sen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Vettä (50 ml) lisättiin ja seosta uutettiin metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yhdis-10 tetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumia. Kromatografoi-malla silikakolonnissa eluenttina etyyliasetaatin, heksaa-nin ja dietyyliamiinin seos (tilavuussuhde 70:30:3), saatiin sopivien fraktioiden haihduttamisen jälkeen haluttua 15 tuotetta kumimaisena aineena (130 mg; 7,5 %). NMR vahvis ti halutun rakenteen.

Yhdiste karakterisoitiin metaanisulfonihapposuo-lana (sp. 158 - 160 °C), joka valmistettiin sekoittamalla vapaata emästä liuoksena eetteri/asetonissa ja happoa 20 eetteri/asetonissa, ja ottamalla saostunut suola talteen.

Analyysi cxQHgF^O. CH4q3S : lie laskettu: C 39,2 H 3,0 N 12,5 saatu: C 39,1 H 3,0 N 12,4.

Esimerkki 2 25 "

N-NCH2CO-/qV- F i) NaH

' + ii) C103F

F

30

F

^ n—n-ch-co/oVf ^ )-7

F

10 82244

Natriumhydridi (285 mg; 50-% dispersiota öljyssä, 5,94 mM natriumhydridiä) pestiin eetterillä ja kuivattiin typpi-ilmakehässä. Ensin lisättiin vedetöntä tetrahydrofu-raania (15 ml), ja sitten 2',4'-difluori-2-(1H-1,2,4-5 triatsol-l-yyli)-asetofenonia (1,115 g; 5 mM) (kts. GB-hakemusjulkaisu 2 099 818 Λ) osissa 5 minuutin aikana. Saatua ruskeaa liuosta sekoitettiin perkloryylifluoridi-ilmakehässä, kunnes teoreettinen määrä oli adsorboitunut. Vaaleankeltainen suspensio haihdutettiin ja eroteltiin ve-10 den (25 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) välillä. Etyyliase-taattifaasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi (1,21 g). NMR:llä ja TLC:llä todettiin tuotteen olevan samaa kuin valmistuksen 1 kohdan (iii) tuote; 15 emäsmuodossa; noin 80 %:n puhtaus.

Esimerkit 3-6

Seuraavat ketonit valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 2 menetelmässä lähtien sopivasta asetofe-nonista tai propiofenonista, natriumhydridistä ja perklo-20 ryylifluoridista: li 11 82244

F

'O I N N-C-CO-R

W 1 'I

'-N R1

Analyysi % (tai NMR) 1 Sp. (teoreettinen suluissa) R Rx

Esim. (°C) C H N

NMR (CDC13): & = 3 | H 98-100 1>2 (m, 2H), 7,3 (d, ^ 1H, J = 48 Hz) , 8,1 F (m, 3H) , 8,5 (s, 1H) 4 | H 137 - 50,3 3,0 17,5 138 (50,2 2,9 17,6)

Cl J^Cl 5 l if H 64 - 66 43,9 2,2 15,4 (43,9 2,2 15,4)

Cl NMR (CDC13) β = 6 Y || CH3 öljy 2,25 (d, 3H, J = 19 Hz) N/ 6,9 (m, 2H) , 7,8 (m, 1H) 1 I 8,0 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)

F

12 82244

Esimerkki 7

Menetelmä (a) 1> 3-bis (1H-1, 2,4-triatsol-l-y^jj _2_ (2,4-difluo- rifenyyli) -l-fluoripropanr_2-oii (kahden diaste- reomeeriparin seos) 5 F _ F 0 i /^λ _x__i / \ N-N-CHCO—/( )V-F -> f ~~N-CH-C-CH, S.' Γ K‘' Ar' " /Of

F OH kf X

I I _

H tf-CH-C-CH.-N H

< / I 's. / Ψ ’

F

Natriumhydridin (21 mg; 60-% dispersiota öljyssä; 20 0,54 mM natriumhydridiä) ja trimetyylisulfoksiniumjodidin (143 mg; 0,65 mM) seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä ja vedetöntä dimetyylisulfoksidia (4 ml) lisättiin. 40 minuutin kuluttua lisättiin liuokseen vedetöntä tetrahyd-rofuraania (4 ml) ja seos jäähdytettiin -40°C:seen. 2—(1H— 23 1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',41-trifluoriasetofenonin (130 mg; 0,54 mM) liuosta tetrahydrofuraanissa (3 ml) lisättiin ja lämpötilan annettiin hitaasti kohota huoneen lämpötilaan. Sitten lisättiin vettä (10 ml) ja eetteriä (50 ml). Eetterikerros erotettiin, kuivattiin magnesium-30 sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituotteena epoksidia (A) kumimaisena aineena. Tähän lisättiin 1,2,4-triatsolia (112 mg; 1,62 mM), vedetöntä kaliumkarbonaattia (223 mg; 1,62 mM) ja vedetöntä dimetyyliformamidia

II

i3 82244 (4 ml), ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70 °C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, vettä lisättiin (50 ml) ja seosta uutettiin metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Haihduttamalla yhdistetyt metyleenikloridiuutteet yhdessä ksylee-5 nin kanssa saatiin kumia, joka sisälsi epäpuhdasta tuotetta kahden diastereomeeriparin seoksena. Kumi kromatogra-foitiin silikakolonnissa eluenttina seos, joka sisälsi 4 % (tilavuus) metanolia metyleenikloridissä. Keräämällä tuotetta sisältävät fraktiot ja haihduttamalla kuiviin saa-10 tiin otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (72 mg; 41 %), jonka sp. etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksesta kiteyttämisen jälkeen oli 142 - 145 °C. Yhdiste oli kahden diastereoisomeeriparin seos suhteessa noin 4:1. Analyysi C^jH^^F^NgO:lie 15 laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 saatu: C 48,3 H 3,5 N 25,6.

Menetelmä B

1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluori-fenyyli)-1-fluoripropan-2-olin kahden diastereo-20 isomeeriparin osittainen erotus

Natriumhydridin (406 mg; 60-% dispersiota öljyssä, 10,17 mM natriumhydridiä) ja trimetyylisulfoksiniumjodidin (2,68 mg; 12,20 mM) seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä ja vedetöntä dimetyylisulfoksidia (40 ml) lisättiin. Liuok-25 seen lisättiin 30 minuutin kuluttua vedetöntä tetrahydro-furaania (40 ml) ja seos jäähdytettiin -30 °C:seen. 2-(lH- 1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',4'-trifluoriasetofenonin (2,45 g; 10,17 mM) liuos tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisättiin ja lämpötilan annettiin hitaasti kohota 0 °c:seen. 30 Vettä (50 ml) lisättiin ja seosta uutettiin kolmella erällä (60 ml) eetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituotteena epoksidia (A) (1,89 g) puolikiinteänä aineena. Tähän lisättiin 1,2,4-triatsolia (3,51 g? 50,85 mM), 35 vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,0 g; 50,85 mM) ja vedetön- 14 82244 tä dimetyyliformamidia (40 ml) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70 °C:ssa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin, vettä (100 ml) lisättiin ja seosta uutettiin metyleeniklo-ridilla (3 x 60 ml). Haihduttamalla yhdistetyt metylee-5 nikloriduutteet ksyleenin kanssa magnesiumsulfaatilla kuivattamisen jälkeen, saatiin kumimaista ainetta. Tämä kumi kromatografioitiin silikakolonissa eluoimalla seoksella, joka sisälsi 3 % (tilavuus) metanolia metyleeni-kloridissa, ja sitten seoksella, joka sisälsi 4 % meta-10 nolia metyleenikloridissa. Kaksi diastereoisomeeriparia eluoitui erottumattomassa muodossa. Keräämällä ja haihduttamalla tuotetta sisältävät fraktiot saatiin otsikko-yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (1,1 g; 33 %) . Korkeapainenestekromatografiällä (HPLC) osoitettiin, 15 että tuote oli kahden diasteromeerisen parin seos suhteessa noin 4:1·

Kiteyttämällä tämä isomeerien seos etyyliasetaatin (20 ml) ja heksaanin (30 ml) seoksesta, saatiin puhdasta diastereoisomeeriparia 1 värittömänä kiinteänä aineena 20 (688 mg); sp. 149 - 150 °C.

Analyysi C^H^F^jNgO: lie : : laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 saatu: C 48,0 H 3,4 N 25,9.

Konsentroimalla kiteytysliuokset saatiin toinen 25 erä kiteitä (88 mg); sp. 117 - 123 °c. HPLC osoitti, että tämä oli kahden diastereoisomeeriparin seos suhteessa noin 1:5.

Analyysi ci3HnF3N60: lie laskettu C 48,2 H3,4 N 25,9 30 saatu: C 48,0 H 3,5 N 26,0.

Haihduttamalla loput kiteyttamisliuokset saatiin kumia (170 mg), jonka HPLC osoitti olevan kahden dia-stereomeeriparin seos suhteessa noin 1:1.

Il is 82244

Esimerkki 8 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluori-fenyyli)-l-fluoripropan-2-olin kahden diastereo-isomeeriparin täydellinen erotus 5 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-1-(2,4-difluori- fenyyli)-1-fluoripropan-2-olia (170 mg, diastereoisomeeri-parien seos suhteessa noin 1:1 esimerkin 1 menetelmästä B) liuotettiin metyleenikloridiin (1 ml) ja sitten se absorboitiin kolonniin (2 x 30 cm), joka sisälsi Merck'in (ta-10 varamerkki) silikaa (230 - 400 mesh) valmistettuna heksaa-nin, isopropanolin ja etikkahapon seokseen (60:40:2). Eluoimalla 500 ml :11a samaa liuotinta kohtalaisessa paineessa (34 kPa), saatiin täydellisesti erotettua diaste-reoisomeeriparit. Haihduttamalla liuottimet saatiin iso-15 meerit värittöminä kiinteinä aineina (etyyliasetaattia käytettiin menestyksellisesti toistettaessa tämä menetelmä) .

Diastereoisomeeripari 1 (eluoitui ensin): 80 mg, kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 20 kiteinen aine, sp. 148- 150 °C.

Analyysi :lie ' ' laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 ·: : saatu: C 48,0 H3,4 N 25,9.

Diastereoisomeeripari 2: 70 mg, kiteytettiin etyy-25 liasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin kiteistä ainetta; : sp. 137 - 139 °C.

; : Analyysi : He laskettu: C 48,2 H 3,4 N 25,9 saatu: C 48,4 H 3,5 N 25,7.

30 Esimerkit 9-12

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetelmällä kuin esimerkin 7 menetelmä A sopivista lähtöaineista käyttämällä kromatografoinnissa metyleenikloridia, joka sisälsi 2 tilavuus-% isopropyylialkoholia ja 0,2 % am-35 moniakkia (om.p. 0,880), ja kiteyttämällä tuotteet etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60 - 80°C) seoksesta.

ie 82244

F OH

N '^^N - C — C - C H „ - N

\ / 'i 1 2 \ I

V=^N R R N

! Analyysi (k)

Esim. sp.

1 r (teoreettinen su- n:° R R (°C) luissa)

C H N

— 9 II) H 134-136 48,3 3,7 25,8 (48,4 3,7 26,0)

Cl 10 H 74-76 50,6 4,1 26,7 (50,9 3,9 27,4)

F

λ ^ 11 Cl H 200-202 43,7 3,1 22,9 _ (43,7 3,1 23,5)

Cl b) 180-184 44,1 3,2 23,4 _ (43,7 3,1 23,5) · 12 I^F CH3 138"145 49,2 3,8 24,6 (f^J (49,6 3,9 24,8)

F

----- 17 82244

Esimerkeissä 9, 10 ja 12 ei saavutettu diastereomee-rien erottumista. Esimerkissä 11 kromatografiointi johti osittaiseen erottumiseen. Yksi puhdas diastereomeeri ("a") eluoitui ensin ja se kiteytettiin etyyliasetaatin ja 5 petrolieetterin (kp. 60- 80°C) seoksesta; sp. 200- 202 °C.

Tämän jälkeen eluoitui diastereomeerien seos noin suhteessa 1:1 ("b"), ja se kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60 - 80 °C) seoksesta; sp. 180 - 184 °C. Esimerkki 13 10 i) 2-(1H-1,2, 4-triatsol-l-yyli)-2,2,2', 4'-tetra- flucriasetofenoni FV i) NaH Syl-\

15 fl-CHF-CO-^^-F ii) C1Q3F N N~CF2~C0 \.J/~F

U=.N ^=Ν 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',4'-trifluori-20 asetofenonia (160 mg) käsiteltiin eetterillä pestyllä natriumhydridillä (25 mg) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml), jolloin saatiin oranssi liuos. Tämä liuos laitettiin perkloryylifluoridi-ilmakehään, jolloin tämän kemikaalin nopea imeytyminen aikaansai vaalean keltaisen sus-25 pension muodostumisen. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa, jäännös erotettiin veden (10 ml) ja etyyliasetaatin (10 ml) välillä, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä; 127 mg.

30 NMR (CDC13) S= 6,95 (m, 2H) , 8,0 (s, 1H) , 8,2 (m, 1H) ja 8,69 (s, 1H) .

,8 82244 (ii) 1,3-bis (1H-1,2,4-triatsol-l-yyl1)-2-(2,4-dif luorifenyyl j.) -1,1-dif luoripropan-2-oli

F

5 N^^N-CF -CO-/ y—F (CH ) S=CH

w ^

0 K2C03, OH

N^' n-CFj-C-CH2 -=► N^^N-CF -c-cn -N^H

io ^==n c^yF \^?/Nn

r F

(B) 15 Menetelmä (a)

Dimetyylioksosulfoniummetylidi valmistettiin tri-metyylisulfoksoniumjodidista (0,44 g) ja natriumhydridis-tä (0,12 g; 50-% suspensiota öljyssä) kuivassa dimetyyli-sulfoksidissa (10 ml) 50°C:ssa. Kuivaa tetrahydrofuraania 20 <10 ml) lisättiin ja seos jäähdytettiin -40°C: seen . Epä puhdasta 2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,2',4'-tetrafluo-riasetofenonia (0,52 g) lisättiin kuivassa tetrahydro-furaanissa (5 ml). Seosta sekoitettiin -40°C:ssa 10 minuuttia, sitten sen annettiin lämmetä-10°C: seen 15 mi-25 nuutin aikana, jonka jälkeen se kaadettiin jäihin (100 g) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin oksiraania (B) öljynä; 30 240 mg. Tätä öljyä kuumennettiin dimetyyliformamidissa (5 ml) 50°C:ssa 3 tuntia yhdessä kaliumkarbonaatin (200 mg) ja 1,2,4-triatsolin (200 mg) kanssa. Reaktioseoksen annettiin sitten jäähtyä, jonka jälkeen se kaadettiin veteen (30 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdis-35 tetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuok sella (2x5 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi; 235 mg.

19 82244

Flash-kromatografioimalla tämä öljy silikalla elu-enttina metyleehikloridi, joka sisälsi isopropanolia (10 tilavuus-%) ja 0,880 (om.p.) ammoniumhydroksidia (1 tila-vuus-%), saatiin 53 mg ainetta, jonka Rf-arvo oli 0,3 (sa-5 massa liuotinsysteemissä), joka kiinteytettiin trituroi-malla eetterin kanssa. Kiteyttämällä tämä kiinteä aine sykloheksaani/etyyliasetaatista saatiin värittöminä kiteinä otsikkoyhdistettä, sp. 132-133 °C.

Analyysi Cj^H^F^N^O: lie 1° laskettu: C 45,7 H 2,9 N 24,6 saatu: C 45,6 H 3,0 N 24,3.

NMR (CDC13) & = 4,77 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,1 (6s, 1H) 6,75 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J = 14 Hz, 7 Hz), 7,73 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 15 8,32 (s, 1H). m/e 343 (M + 1).

Menetelmä (b)

Vaihtoehtoinen reitille (a); tässä reitissä oksi-raania (B) ei eristetä.

Dimetyylioksosulfoniummetylidi valmistettiin tri-20 metyylisulfoksoniumjodidista (1,2 g) ja natriumhydridistä (0,3 g; 50-% dispersiota öljyssä) dimetyylisulfoksidissa (20 ml). Sitten lisättiin kuivaa tetrahydrofuraania (30 ml) ja seos jäähdytettiin-35 °C:seen. 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,2',4'-tetrafluoriasetofenonia (1,3 g) lisättiin 25 tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin -30 °C:ssa 15 minuuttia, lämpötilan annettiin kohota -10 °C: seen 15 minuutin aikana, ja seosta sekoitettiin -10°C:ssa30 minuuttia. Lämpötilan annettiin kohota 10°C:seenl5 minuutin aikana. Tässä vaiheessa lisättiin 30 1,2,4-triatsolia (1,0 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (1,0 g) ja seosta lämmitettiin 70 °C:ssa 3 tuntia ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin 35 magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin öljyksi (1,6 g) ja kromatografoitiin silikalla, eluenttina metyleenikloridi/ isopropanoli/ammoniakki (om.p. 0,880) (90:10:1, tilavuus), 20 82244 jolloin saatiin sopivat fraktiot haihduttamalla kiteinen aine; 447 mg. Uudelleenkiteyttämällä tämä aine syklohek-saani/etyyliasetaatista saatiin värittömiä kiteitä; sp.

132 - 133 °C; identtistä menetelmän (a) tuotteen kanssa.

5 Esimerkki 14 l,3-bis(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-di-kloorifenyyli)-1,1-difluoripropan-2-oli Sulamispiste 155 - 156 °C; valmistettiin esimerkin 13 menetelmän (b) mukaisesti sopivista lähtöaineista.

10 Analyysi ;jhioC'*'2F2N60 : laskettu: C 41,6 H 2,7 N 22,4 saatu: C 41,8 H 2,7 N 22,5 Lähtöaineena käytetty ketoni, 2',4'-dikloori-2,2-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenoni, valmis-15 tettiin esimerkin 13 osan (i) mukaisesti. Se oli öljy.

NMR (CDC13) δ = 7,3 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H). Esimerkki 15 i) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-fluori-3-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)-prop-l-eeni 20 A-L/Vr·^

\^l CH3P®Ph3Br© V=/ fW

V 25 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2',4'-trifluori-asetofenonia (10 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,3 g) ja metyylitrifenyylifosfoniumbromidia (15,5 g) kuumennet-30 tiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia 1,4-dioksaanissa (250 ml), johon seokseen oli lisätty vettä (1,0 g). Edelleen lisättiin metyylitrifenyylifosfoniumbromidia (0,74 g) ja lämmittämistä jatkettiin vielä 1 tunti, jolloin TLC (silika, eluenttina eetteri) osoitti, ettei lähtöainetta 35 ollut enää jäljellä. Sitten dioksaani poistettiin alennetussa paineessa, ja tummanruskeaa jäännöstä trituroitiin eetterillä (150 ml), jolloin epäorgaanisen aineksen ja trifenyylifosfiinioksidin saostuma muodostui. Eetteri- 21 82244 liuos dekantoitiin saostuman päältä, saostuma pestiin eetterillä (100 ml) ja eetteriliuokset lisättiin dekantoi-tuun eetteriliuokseen. Yhdistetyt eetteriliuokset haihdutettiin tummanruskeaksi öljyksi; 20,0 g. Tämä öljy kroma-5 tografoitiin silikalla (150 g), eluenttina eetteri. Tuo tetta sisältävät fraktiot (todettu TLCrllä) yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä meripihkan värisenä öljynä; 9,6 g.

NMR (CDC13) 6 = 5,78 (dd, 1H, J = 4 Hz, 2Hz), 6,03 (d, 1H, 10 J = 2 Hz), 7,0 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).

ii) 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2- (2,4-di-fluorifenyyli)-1-fluoripropan-2-oli F CH,

15 1 II f/~\ f A

M N-CH-C—(f \f / \ \ / \ / MCPBA M-CH-C->CH, V=N A —Γ \ / I 2 radikaali- JL p inhibiittori II j

V

20 F

1,2,4-triatsoli K2C03, 70°C

25 Ψ

F OH

\ / i 2\_7

30 V=N V

F

22 82244 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-fluori-3-(lH-l,2,4-tri-atsol-l-yyli)prop-l-eeniä (5,0 g), m-klooriperbentsoe-happoa (10,8 g) (MCPBA) ja radikaali-inhibiittoria, 3,3'-di-t-butyyli-4,4'-dihydroksi-5,5'-dimetyylidifenyylisulfi-5 dia (0,11 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,2-di-kloorietaanissa (75 ml) 3 tuntia. Näytteeksi otettu NMR-spektri osoitti, että lähtöainetta oli jonkin verran jäljellä, niin että lisää m-klooriperbentsoehappoa (3,5 g) lisättiin, ja reaktioseosta kuumennettiin vielä 1 tunti.

10 Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin m-klooriper- bentsoehapon poistamiseksi, jonka jälkeen se laimennettiin metyleenikloridi11a (150 ml), pestiin 10-% natriumsulfaat-tiliuoksella (2 x 100 ml). Sitten orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 50 ml), 15 kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, 7,7 g. öljyn NMR-spektri osoitti, että se sisälsi epok-sidia kahden diastereomeeriparin seoksena suhteessa 3:2, yhdessä muiden orgaanisten jäännösten kanssa. Epoksidin kokonaissaannoksi arvioitiin noin 50 %. Tämän epäpuh-20 taan reaktiotuotteen annettiin reagoida 1,2,4-triatsolin (7,5 g) ja kaliumkarbonaatin (7,5 g) kanssa dimetyyliform-amidissa (100 ml) 70°C:ssa yön yli. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin 300 ml:ksi vedellä, ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaninen uute pes-25 tiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin tummanruskeaksi öljyksi 4,8 g. Tämä öljy kromatografoitiin silikalla (200 g), eluoimalla ensin etyyliasetaatilla, 1,5 litraa, ja sitten etyyliasetaatilla, joka sisälsi isopropanolia, jonka mää-30 rä nousi asteittain 5 %:sta 20 %:iin (tilavuudesta). Myöhempien fraktioiden todettiin TLC:llä sisältävän haluttua tuotetta, ja nämä fraktiot haihdutettiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi (1,4 g), jota trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, 1,15 g; sp. 138 — 35 140 °C. Tämän materiaalin varmistettiin spektroskooppisesti olevan identtistä esimerkissä 8 eristetyn jälkimmäisen dia-stereoisomeeriparin kanssa.

Claims (3)

1. 23 82244 Patenttivaatimus Oksiraani, jolla on kaava II
2. 5 Rl n I ^°\ N N-C-C- CH_ Uh' I I 2 (II) FR 10 jossa R on fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substituen- tilla, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl tai Br; R1 on H, CH3 tai F; sekä sen suolat. 15 20 Oxiran med formeln II N N-C-C-CH?
3. 25 Un' 11 (II) " F R väri R är fenyl, som substituerats med 1-3 substituent-er, vilka oberoende av varandra är F, Cl eller Br; Rx är H, 30 CH3 eller F; samt salter därav.